靶向腫瘤代謝和策略

1、2022-4-19精選ppt2目目 錄錄CONTENTS腫瘤細胞的代謝特征腫瘤細胞的代謝特征腫瘤細胞代謝的變化與腫瘤腫瘤細胞代謝的變化與腫瘤主主要特征要特征之間的聯(lián)系之間的聯(lián)系針對腫瘤細胞代謝的治療措施針對腫瘤細胞代謝的治療措施2022-4-19精選ppt3前言2022-4-19精選ppt42022-4-19精選ppt5腫瘤細胞的代謝特征能夠自己產(chǎn)生促進細胞生長的信號具有對抗生長抑制信號的能力細胞處于無限增殖狀態(tài)能夠逃避細胞凋亡自主獲取新生血管及營養(yǎng)具有侵襲和轉(zhuǎn)移的能力以葡萄糖酵解為主要惟一的能量獲取方式2022-4-19精選ppt6（腫瘤細胞） 糖酵解乳酸等有機酸可改變腫瘤細胞微環(huán)境，有助于

2、腫瘤侵襲和免疫逃逸乳酸鹽間質(zhì)細胞吸收并降解為癌細胞供能，又能用作OXPHOS輔酶，NADPHNADPH使得腫瘤細胞具有抗氧化防御功能，以抵抗對其有害的細胞微環(huán)境和化學(xué)治療藥物糖酵解途徑的中間產(chǎn)物癌細胞利用糖酵解途徑的中間產(chǎn)物進行合成代謝反應(yīng)缺氧誘導(dǎo)因子腫瘤細胞促進HIF表達促進其增殖、啟動腫瘤血管新生、躲避細胞凋亡程序等促進腫瘤細胞糖酵解腫瘤細胞在有氧條件下大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸，該現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”2022-4-19精選ppt72022-4-19精選ppt82022-4-19精選ppt9組織侵襲和轉(zhuǎn)移組織侵襲和轉(zhuǎn)移免疫逃避免疫逃避持續(xù)性血管發(fā)生持續(xù)性血管發(fā)生生長信號的自給自足

3、生長信號的自給自足凋亡逃避凋亡逃避無限復(fù)制的潛能無限復(fù)制的潛能 2022-4-19精選ppt10生長信號的自給自足正常細胞需外源性刺激信號啟動對營養(yǎng)物質(zhì)的攝取，糖酵解可直接啟動腫瘤細胞對營養(yǎng)物質(zhì)的攝取并為腫瘤細胞提供自主、直接的營養(yǎng)物質(zhì)攝取信號。凋亡逃避癌細胞具有抵抗線粒體膜透化作用（MMP），而MMP是凋亡中的決定性步驟。2022-4-19精選ppt11無限復(fù)制的潛能 為了確保復(fù)制的潛能，腫瘤細胞常突變或丟失衰老誘導(dǎo)蛋白如p53，因為低氧介導(dǎo)的p53活化能夠觸發(fā)細胞死亡，所以低氧環(huán)境中p53的缺失是腫瘤細胞生存的自然選擇，而p53失活能通過多種機制直接導(dǎo)致“Warburg現(xiàn)象” 。（腫瘤細胞

4、在有氧條件下大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸）持續(xù)性血管發(fā)生腫瘤細胞血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達受到HIF-1和c-Myc的共同誘導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)1F0ATP酶提供了異常代謝和癌介導(dǎo)的血管發(fā)生之間的聯(lián)系。一種內(nèi)源性的血管生發(fā)抑制劑血管他?。芙Y(jié)合并抑制表面F1F0ATP酶），引發(fā)細胞內(nèi)酸化。一種以F1F0ATP酶亞基為靶點的抗體具有類似血管他丁的抗生血管作用。2022-4-19精選ppt12組織侵襲和轉(zhuǎn)移HIF-1活化導(dǎo)致上皮細胞鈣黏蛋白丟失，這種鈣黏蛋白在上皮內(nèi)對于維持細胞間聯(lián)系十分重要，并在上皮-間質(zhì)躍遷過程（EMT）中丟失。免疫逃避 腫瘤細胞的代謝微環(huán)境可以抑制像細胞毒性T淋巴細胞（CTL

5、s）和自然殺傷細胞（NK）的抗腫瘤免疫效應(yīng)，同時吸引炎癥細胞參與腫瘤的進展。2022-4-19精選ppt13針對腫瘤細胞代謝的治療措施針對腫瘤細胞代謝的治療措施2022-4-19精選ppt14針對腫瘤細胞代謝的治療措施針對腫瘤細胞代謝的治療措施控制葡萄糖供給糖酵解途徑抑制劑 葡萄糖擬似物和葡萄糖細胞毒復(fù)合物抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運低氧誘導(dǎo)因子2022-4-19精選ppt15控制葡萄糖供給通過給予胰島素短暫地減少血流和間質(zhì)中葡萄糖濃度，對于異體移植腫瘤具有抑制效果糖酵解途徑抑制劑由于癌細胞依賴糖酵解供能，所以糖酵解途徑抑制劑是一個可能阻斷癌細胞高葡萄糖消耗的有效方法。糖酵解抑制劑可以導(dǎo)致癌細胞特別是由于A

6、TP缺失而處于低氧環(huán)境的癌細胞死亡。2022-4-19精選ppt16葡萄糖擬似物高劑量的葡萄糖擬似物可競爭性抑制葡萄糖的攝取從而抑制糖酵解，減少胞內(nèi)ATP產(chǎn)生從而導(dǎo)致細胞死亡。由于腫瘤細胞以葡萄糖為唯一供能物質(zhì)，而正常細胞除葡萄糖外還可以以脂肪、蛋白質(zhì)為底物產(chǎn)能，故針對腫瘤糖酵解的抗腫瘤治療具有腫瘤細胞特異性而不損傷正常細胞。抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運由于葡萄糖主要通過膜轉(zhuǎn)運體家族以易化擴散方式進入胞漿，而腫瘤細胞中最常見的葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（GLUT1）呈現(xiàn)過表達，故干擾膜轉(zhuǎn)運體是抑制葡萄糖代謝的另一個策略。2022-4-19精選ppt17低氧誘導(dǎo)因子（HIF）由于HIF表達的改變在癌細胞糖酵解、致癌基因以及惡性腫瘤的生長和侵襲方面的至關(guān)重要作用，成功干擾HIF途徑將在未來