《凝血藥物知識(shí)》ppt課件

1、凝血藥物知識(shí)凝血藥理目的目的: 凝血酶活性凝血酶活性抗凝劑抗凝劑目的目的: 凝血酶生成凝血酶生成抗凝劑抗凝劑促凝劑促凝劑藥物藥物血制品血制品目的目的: 血小板血小板 抗血小板劑抗血小板劑促血小板劑促血小板劑藥物藥物血制品血制品目的目的: 纖溶纖溶 促纖溶劑促纖溶劑抗纖溶劑抗纖溶劑抗凝血?jiǎng)? R促凝血?jiǎng)? R抗血小板劑:“無效 需求血小板圖檢測促血小板劑: MA抗纖溶劑:減少LY30促纖溶藥物:添加 LY30TEG上的表現(xiàn)抗栓藥物抗栓治療主要包括抗血小板抗凝治療 抗凝藥物間接的凝血酶抑制劑(DTI)普通肝素低分子肝素直接的凝血酶抑制劑Bivalirudin(比伐盧定 )Argatroban (阿

2、加曲班)水蛭素維生素K拮抗劑華法林間接凝血酶抑制劑普通肝素 (UFH) 不同分子量肝素混合 包括不同分子鏈 (10-50 糖類), MW (分子量) 范圍: 3 30 kd 分子鏈長度影響抗凝劑藥效和吸收 輔助因子: 抗凝血酶 (AT 或 ATIII) 肝素加強(qiáng)抗凝血酶活性至少達(dá)1000倍間接凝血酶抑制劑普通肝素 (UFH)作用機(jī)理: 經(jīng)過與抗凝血酶AT-結(jié)合，抑制凝血酶原激酶的構(gòu)成能對抗已構(gòu)成的的凝血酶原激酶的作用能阻抑血小板的粘附和聚集，阻止血小板崩解而釋放血小板第3因子及5-羥色胺。 普通肝素 作用機(jī)理: ATIII 肝素本身無抗凝活性! 肝素抵抗 抑制因子IIa, IXa, Xa, X

3、Ia, XIIa, XIIIa 最有效的抑制: FIIa (凝血酶) 和 FXa- 普通肝素 特性 代謝 肝 可逆性 有 (魚精蛋白) 副作用: 肝素抵抗 肝素導(dǎo)致血小板減少癥 (HIT)普通肝素 監(jiān)測一APTT:內(nèi)源性凝血旁路 參考值為3045秒。 有效范圍:比參照長1-1.5倍 敏感范圍為0.1-1.0U/ml 缺陷： 受多種要素影響，如不同的試劑、同一廠家不同批號(hào)，不同的測定儀器等。對于高肝素程度的監(jiān)測不夠準(zhǔn)確測定值過高 普通肝素 監(jiān)測二ACT (激活凝血時(shí)間)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 參考值60-120秒。特點(diǎn)：運(yùn)用全血，方法比APTT簡化 有床旁儀器，方便、快速缺陷：在1-5U/ml范圍內(nèi)與肝

4、素濃度有較好的相關(guān)性 ACT在低抗凝程度與APTT或肝素濃度相關(guān)性較差 普通肝素 監(jiān)測三TEG R參數(shù)參考值：是原來R值的1-2倍過量：R20min優(yōu)點(diǎn)：能否有肝素抵抗能全面了解能否有出血有功能TEG肝素酶測試能檢測出極低濃度(0.005 U/ml)的UFH,LMWH,DPDTEG檢測肝素的存在綠色 = kaolin 和肝素酶 (KH)黑色 = 只需kaolin (K)R 值 KH = K 提示沒有肝素存在R 值 KH FIIa 抑制 可逆的 魚精蛋白 監(jiān)測 要求臨床檢測 (抗-Xa活性) TEG -低分子量肝素 (LMWH)特點(diǎn) 是UFH的酵解或降解產(chǎn)物,作用與UFH一樣 對血小板結(jié)合的X有

5、抵抗作用,抗栓作用明顯 分子量 6000D能使APTT略延伸,普通不用監(jiān)測 本品不作為溶栓藥，但對溶栓藥有間接協(xié)同作用。 產(chǎn)生抗栓作用時(shí)，出血能夠性小。-低分子量肝素 (LMWH)缺陷 各種商品的平均分子量、抗a 抗a比值不同，因此使每一商品制劑臨床效果，順應(yīng)癥及平安性有差別，運(yùn)用時(shí)應(yīng)留意各種參數(shù)的闡明。 -低分子量肝素 (LMWH)監(jiān)測一抗-Xa活性 參考范圍0.51.1IU 中國人0.4-0.7IU特點(diǎn):快速，可靠，反復(fù)性好，被引薦作為監(jiān)測LMWH的首選目的 缺陷:暫無POCT-低分子量肝素 (LMWH)監(jiān)測二 TEG-R參數(shù)特點(diǎn):與抗-Xa活性相關(guān)性好對于低濃度(0.005-0.05 U

6、/ml)的UFH ,TEG肝素酶測試的敏感性比抗FXa活性測試高能在床邊監(jiān)測-用TEG分析儀監(jiān)測XaKlein SM et al. Anesth Analg. 2000; 91:1091. 常用低分子量肝素 依諾肝素:可賽 達(dá)肝素鈉:法安明 法拉西肝素:速避凝 戊糖 (FXa 抑制劑)直接凝血酶抑制劑作用機(jī)理與凝血酶的活性部位及陰離子結(jié)合部位相互作用.無輔助因子抑制游離的或已粘附在血塊上的凝血酶作用時(shí)間 短(30-60 分鐘)與腎和肝的功能有關(guān)無常規(guī)對抗劑血制品rFVIIa監(jiān)測aPTTTEG常規(guī)直接凝血酶抑制劑及代謝途徑 水蛭素 rHirudin: Lepirudin (Refludan) 腎

7、 比伐盧定 Hirulog (Bivaluridin, Angiomax) 肝 阿加曲班 Argatroban 肝直接凝血酶抑制劑 口服 Ximelagatran希美加群 口服直接凝血酶抑制劑 能夠替代 華法林 產(chǎn)生可預(yù)測的抗凝反響 目前處于第三階段臨床實(shí)驗(yàn) SPORTIFF 實(shí)驗(yàn) III, V (卒中預(yù)防) 預(yù)防手術(shù)后血栓栓塞 副作用: 肝臟毒性 因子Xa直接凝血酶抑制劑 常規(guī)直接凝血酶抑制劑-監(jiān)測APTT 延伸至正常對照的1.52.5為佳 缺陷:高濃度效果差其他方法: 蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間法ECT) 凝血酶原誘導(dǎo)的凝結(jié)時(shí)間法( PiCT)-還可監(jiān)測肝素.TEG 監(jiān)測比伐盧定抑制凝血酶生成抑制凝

8、血酶生成-維生素維生素K拮抗劑拮抗劑 香豆素 華法林 雙香豆素維持47天，華法林維持25天 維生素K拮抗劑 Coumadin (warfarin) 抑制與凝血因子有關(guān)的維生素合成促凝因子減少: FVII, FIX, FX, 凝血酶原(FII) 抗凝因子添加: 因子C, 因子S作用時(shí)間 長(7 天)起效慢副作用: 矛盾出血 抗凝血?jiǎng)┬Ч?(因子C) 促凝血效果監(jiān)測INRTEG維生素維生素K拮抗劑拮抗劑監(jiān)測監(jiān)測血漿凝血酶原時(shí)間PT正常對照的12倍為宜 INR(國際規(guī)范化比率)PT規(guī)范化 香豆素治療范圍范圍: 10-14 min并非一切凝血因子并非一切凝血因子凝血酶生成的衰減血小板抑制 GPII

9、b/IIIa 抑制劑 僅用肝素: 減少凝血酶生成，但不抑制纖維蛋白構(gòu)成 肝素+ GPIIb/IIIa 抑制劑:減少凝血酶生成，抑制纖維蛋白構(gòu)成. 其它血小板抑制劑 ?促凝血酶生成促凝血?jiǎng)┐倌獎(jiǎng)? R促凝血酶生成藥物 重組FVIIa 諾其 MOA:類似FVII促使凝血 主要用于血友病，外科止血 監(jiān)測:TEG基線基線rFVIIa 治療后治療后Hendriks HGD et al. Blood Coagul Fibrinol 2002; 13:309促凝血酶生成凝血酶原復(fù)合物(PCC) 主要組成成分：凝血因子主要組成成分：凝血因子、 在頻繁運(yùn)用或長時(shí)間運(yùn)用的情況下能夠引在頻繁運(yùn)用或長時(shí)間運(yùn)用的情況

10、下能夠引起起DIC或血栓癥或血栓癥促凝血酶生成血制品 新穎冰凍血漿FFP 用于凝血因子缺乏的病人 冷沉淀 主要用于因子、纖維蛋白原缺乏的出血病人 Anti-platelet agents:“no effect need PlateletMappingPro-platelet agents: MA抗血小板治療 目的: 抑制血小板聚集 阻止血小板粘附、活化/分泌和聚集，防止血栓構(gòu)成 RRRRRRSecond MessengerPathways:cAMPPIP2Ca2+Ca2+PhospholipidArachadonic acidTXA2GPIIb/IIIaGPIIb/IIIaGPIbTXA2Ex

11、pressionvWFMembraneProcoagulantactivityPlateletCOX-1粘附聚集分泌活化血栓Inhibitsplatelet functionRRRRRRSecond MessengerPathways:cAMPPIP2Ca2+Ca2+PhospholipidArachadonic acidTXA2GPIIb/IIIaGPIIb/IIIaGPIbTXA2ExpressionvWFMembraneProcoagulantactivityPlateletThrombinCOX-1血小板激活I(lǐng)nhibitsplatelet function抗血小板藥物GPIIb/II

12、Ia 抑制藥：如ReoPro阿昔單抗, Aggrastat替羅非班, Integrilin依非替巴)TAX2受體抑制藥：如Aspirin阿斯匹林ADP受體抑制藥：如Clopidogrel (Plavix)波立維，Dipyridamol (Persantine)潘生丁常規(guī)抗血小板治療的監(jiān)測 血小板聚集實(shí)驗(yàn)(platelet aggregation test,PAgT), 出血時(shí)間(bleeding time,BT) 血小板計(jì)數(shù) 缺陷： 1.手工聚集實(shí)驗(yàn)和BT測定很難作到一致規(guī)范化 2.時(shí)間長 3.臨床相關(guān)性差 抗血小板藥物ADP和TAX2受體抑制藥抗血小板藥物ADP受體抑制藥 MOA 不可逆地抑

13、制ADP 受體 起效 慢(1 hrs) 藥物抵抗 抵抗劑: 輸血小板？ 監(jiān)測 TEG 血小板圖 (ADP) 副作用 出血TEG血小板圖監(jiān)測波立維Net G = 3.5Plavix 病人有無出血風(fēng)險(xiǎn)?有無血栓風(fēng)險(xiǎn)?(MA = 49.9/G =5.0)病人支架后病人支架后Net G = 9.6抗血小板藥物TAX2受體抑制藥 MOA COX-1 受體抑制劑 不可逆地抑制 TXA2受體分泌經(jīng)過AA途徑 藥物抵抗發(fā)生率0.4 30% 抵抗劑: 輸血小板？ 監(jiān)測 TEG 血小板圖 (AA) 副作用 出血阿司匹林325 mg 病人病人埋怨有出血阿司匹林85 mgAAADP抗血小板藥物血小板活化抑制劑如潘生丁

14、MOA 提高cAMP程度 抑制血小板聚集監(jiān)測 TEG 血小板圖 (ADP)副作用 出血病人潘生丁治療ADPRRRRRRSecond MessengerPathways:cAMPPIP2Ca2+Ca2+PhospholipidArachadonic acidTXA2GPIIb/IIIaGPIIb/IIIaGPIbTXA2ExpressionvWFMembraneProcoagulantactivityPlateletThrombinCOX-1血小板聚集Inhibitsplatelet function抗血小板藥物GPIIb/IIIa糖蛋白膜抑制劑 MOA 抑制GPIIb/IIIa受體抑制血小板聚

15、集 監(jiān)測 TEG 血小板圖 (ADP) 副作用 出血運(yùn)用替羅非班病人ADP血小板促凝藥 MA促凝血酶生成藥物 重組FVIIa 諾其 MOA:類似FVII促使凝血 主要用于血友病，外科止血 監(jiān)測:TEG血小板粘附 血小板粘附劑-去氨加壓素DDAVP (Desmopressin) MOA 刺激分泌/釋放 vWF, FVIII, PGI2, tPA 促凝 促使血小板聚集和分泌 留意: 低血壓, 纖溶 監(jiān)測： TEG 不能 纖維蛋白溶解纖溶常規(guī)監(jiān)測 血漿纖維蛋白原(fibrogen,Fg) 含量降低，1.0g/L為危險(xiǎn)目的 凝血酶時(shí)間(TT) 延伸 纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDPs) 升高 D-二聚體

16、(D-dimer,D-D) 升高 血小板計(jì)數(shù)和APTT 纖溶其他監(jiān)測 纖溶酶原(plasminogen,PLG) 2-抗纖溶酶(2-antiplasmin, 2-AP) 纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物(plasmin-antiplasmin complexes,PAP) 溶栓后再栓塞的察看 如運(yùn)用SK,UK,rt-PA,alteplase等后纖維蛋白肽A(fibrin peptide A，F(xiàn)PA)凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT) 抗纖溶:LY30降低促纖溶: LY30增大促纖溶治療tPA (組織纖溶酶原激活劑如替奈普酶如替奈普酶MOA: 促使纖溶酶原轉(zhuǎn)為纖溶酶促使纖溶酶原轉(zhuǎn)為纖溶酶促使生成纖維蛋白促使生成纖維蛋白 SOA: plasminogen 其效其效: 快快繼續(xù)時(shí)間繼續(xù)時(shí)間: 短短 ( 60 min)