中國藥典2015版-微生物限度檢查

1、中國藥典2015年版-微生物限度檢查解析質(zhì)量部房有榮2014.06.21目錄 藥品微生物檢驗的現(xiàn)狀與發(fā)展 中國藥典2015年版-微生物限度標(biāo)準(zhǔn)修訂解析 中國藥典2015年版-非無菌產(chǎn)品微生物檢查 菌種的傳代、保藏與管理 藥品微生物污染源的調(diào)查與分析 微生物實驗室相關(guān)要求與質(zhì)量管理藥品微生物檢驗的現(xiàn)狀與發(fā)展 歷史沿革 新中國第一部藥典（1953年版）收載了無菌檢查法 我國開展藥品微生物限度檢查始于1972年。 1978年頒發(fā)了第一個“藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)”。 1995年版中國藥典首次收載了微生物限度檢查法，2000年版收載了微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。 從第八屆藥典委員會（2005版中國藥典）開始設(shè)立微生物專業(yè)委員

2、會。藥品微生物檢驗的現(xiàn)狀與發(fā)展 2005版將按劑型制定限度修訂為按給藥途徑制定限度強調(diào)微生物檢驗的“方法驗證”無菌檢查培養(yǎng)時間與國外接軌 2010版 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系基本與國外接軌 強調(diào)對微生物檢驗過程的驗證及過程控制 部分品種特別是抗生素品種的無菌檢查法由附錄走入各論。2015版版修訂后的中國藥典微生物檢驗修訂后的中國藥典微生物檢驗系統(tǒng)成為一個較完備的標(biāo)準(zhǔn)體系，系統(tǒng)成為一個較完備的標(biāo)準(zhǔn)體系，將收載將收載15個左右的微生物檢查法個左右的微生物檢查法或知道原則或知道原則修訂后的中國藥典微生物檢測修訂后的中國藥典微生物檢測系統(tǒng)與國外完全一致系統(tǒng)與國外完全一致對實驗環(huán)境進(jìn)行了重大修改對實驗環(huán)境進(jìn)行了重大

3、修改中國藥典的標(biāo)準(zhǔn)修訂：中國藥典的標(biāo)準(zhǔn)修訂：1.醫(yī)藥產(chǎn)品的發(fā)展2.基本“矛盾”“有菌的環(huán)境”生產(chǎn)“無菌的產(chǎn)品”3.特殊的醫(yī)藥環(huán)境輸液品濫用！中西藥并存！4.不斷有人死亡“欣弗事件”5.藥品微生物污染的反思藥品微生物檢驗的現(xiàn)狀與發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)：面臨的挑戰(zhàn)：1.方法驗證與方法適用性建立實驗室自身的方法依據(jù)體系2.維護(hù)、計量、校準(zhǔn)、性能確認(rèn)和使用監(jiān)控（溫度測量裝置、培養(yǎng)箱、水浴箱、烘箱、壓力滅菌器、天平、量器等等）3.供應(yīng)商評估與現(xiàn)場審計使用正確的、有嚴(yán)格質(zhì)量保障的產(chǎn)品藥品微生物檢驗的現(xiàn)狀與發(fā)展質(zhì)量管理：質(zhì)量管理：中國藥典2015年版-微生物限度標(biāo)準(zhǔn)修訂解析標(biāo)準(zhǔn)修訂內(nèi)容修訂思路1 中國藥典2010年

4、版一、二、三部限度標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)內(nèi)容合并。修訂思路2參考EP7.0，USP35，JP X V標(biāo)準(zhǔn)，修訂中國藥典的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)修訂內(nèi)容參考?xì)W美日藥典標(biāo)準(zhǔn)修訂菌數(shù)標(biāo)準(zhǔn)表達(dá)方式：指數(shù)形式10ncfu，最大可接受限度值遵守2倍規(guī)則：101cfu： 可接受的最大菌數(shù)為 20； 102cfu： 可接受的最大菌數(shù)為 200； 103cfu： 可接受的最大菌數(shù)為 2000：依此類推。檢查指標(biāo)：需氧菌總數(shù)：TAMC（替代細(xì)菌數(shù)）-胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基耐膽鹽的格蘭陰性菌（替代大腸菌群）檢查制劑分類：齒齦、皮膚制劑原輔料、中藥提取物、中藥飲片的控制呼吸道制劑耐膽鹽格蘭陰性菌的控制修訂后限度標(biāo)準(zhǔn)更清楚明了（共8項

5、、4個表）1.制劑通則、品種項下要求無菌的制劑及標(biāo)示無菌的制劑和原輔料 應(yīng)符合無菌檢查法規(guī)定。 2.用于手術(shù)、燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑 應(yīng)符合無菌檢查法規(guī)定。 3. 非無菌化學(xué)藥品制劑、生物制品制劑、不含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（見表 1） 4. 非無菌含藥材原粉的中藥制劑微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（見表 2）5. 非無菌的藥用原料及輔料微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（見表 3） 6. 中藥提取物及中藥飲片的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（見表 4） 7.有兼用途徑的制劑 應(yīng)符合各給藥途徑的標(biāo)準(zhǔn)。 8.霉變、長螨者 以不合格論。 表表 1非無菌化學(xué)藥品制劑、生物制品制劑、不含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)非無菌化學(xué)藥品

6、制劑、生物制品制劑、不含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn) 表表 2 非無菌含藥材原粉的中藥制劑微生物限度標(biāo)準(zhǔn)非無菌含藥材原粉的中藥制劑微生物限度標(biāo)準(zhǔn)表表 3 非無菌的藥用原料及輔料微生物限度標(biāo)準(zhǔn)非無菌的藥用原料及輔料微生物限度標(biāo)準(zhǔn)表表 4 中藥提取物及中藥飲片的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)中藥提取物及中藥飲片的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)注注*：限度未做統(tǒng)一規(guī)定。：限度未做統(tǒng)一規(guī)定。 執(zhí)行及制定標(biāo)準(zhǔn)的注意事項執(zhí)行范圍： 生產(chǎn)、貯存、銷售過程中的藥品 藥用原料、輔料 中藥提取物、中藥飲片 新藥標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)口藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核 藥品質(zhì)量考察及仲裁標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的注意事項：l 藥典標(biāo)準(zhǔn)出處：中國藥典通則項下【微生物限度】要求。l 沙門菌檢查

7、： 檢查對象：口服制劑 含藥材原粉（不再界定是否為動物藥材） 含臟器提取物（不區(qū)分是否為中藥制劑）l 原輔料、中藥提取物和中藥飲片，參考制劑的要求及生產(chǎn)工藝特點設(shè)置控制軍檢查要求中國藥典2015年版-非無菌產(chǎn)品微生物檢查法 格式變化 通用要求 檢測環(huán)境 供試品前處理-抑菌性去除 微生物計數(shù)法使用范圍-可采用替代檢查方法 微生物計數(shù)定義變化-需氧菌總數(shù)（胰酪大豆胨瓊脂），霉菌和酵母菌總數(shù)（沙氏葡萄糖瓊脂） 菌種 傳代 保藏 菌液制備-室溫2小時，28C，24小時內(nèi)使用 培養(yǎng)基 培養(yǎng)條件-需氧菌總數(shù) 3035C 35天；霉菌和酵母菌數(shù) 2025C 57天。增加新概念 1.MPN法使用范圍：含菌量較

8、低的供試品細(xì)菌總數(shù)測定 2.“分散均勻”：并非一定要溶解 3.偏差調(diào)查概念引入 當(dāng)檢驗結(jié)果出現(xiàn)超?；虺瑯?biāo)時需要進(jìn)行偏差調(diào)查 調(diào)查范圍：人、機、料、法、環(huán)控制菌檢查法修訂解析 本檢查法可采用替代的微生物檢查法，包括自動檢測方法，但必須證明替代方法等效于藥典規(guī)定的檢查方法-新增內(nèi)容在各控制菌項下：生化試驗和“應(yīng)進(jìn)行分離、純化及適宜的鑒定試驗”改為較少的生化試驗或“采用其他適宜方法進(jìn)一步鑒定”-較大改變檢查項目菌種的傳代、保藏與管理控制程序控制程序菌種來源菌種來源菌種的保菌種的保管管菌種的復(fù)菌種的復(fù)活活菌種確認(rèn)菌種確認(rèn)菌種的儲菌種的儲存和領(lǐng)用存和領(lǐng)用菌種的銷菌種的銷毀及領(lǐng)用毀及領(lǐng)用記錄記錄菌種傳代、

9、保存、使用及銷售記錄菌種名稱：菌種名稱： 菌種編號：菌種編號： 保管人：保管人： 日期：日期： 藥品微生物污染源的調(diào)查與分析微生物實驗室相關(guān)要求與質(zhì)量管理2015年版藥典框架 人員、培養(yǎng)基、試劑、菌種、環(huán)境、環(huán)境、樣品、檢驗方法、污染廢棄物處理、檢測結(jié)果質(zhì)量保證和檢測過程質(zhì)量控制、實驗記錄、結(jié)果判斷檢測報告、文件人員 相關(guān)的教育背景 應(yīng)經(jīng)過生物安全方面培訓(xùn)，保證安全 不斷地繼續(xù)培訓(xùn)，保證知識與技能不斷地更新 熟悉、規(guī)范理解和執(zhí)行 能力評估-通過質(zhì)量控制、能力驗證等 培訓(xùn)、考核等檔案培養(yǎng)基 培養(yǎng)基的配制處方、配制方法、滅菌方法的驗證、PH值及一般要求強調(diào)容器材質(zhì)對培養(yǎng)基質(zhì)量的影響（一般為玻璃容器

10、） 培養(yǎng)基的貯存自配培養(yǎng)基標(biāo)記（信息）、貯藏、注意事項及作廢培養(yǎng)基的處理自配培養(yǎng)基標(biāo)記，增加“配置人”信息 培養(yǎng)基的質(zhì)量控制質(zhì)控程序、常規(guī)檢測項目、過程控制及適用性實驗、環(huán)境檢測培養(yǎng)基的要求試劑 應(yīng)有對試劑進(jìn)行接收、檢查和貯存的程序； 關(guān)鍵試劑在開啟和儲存過程中，對每批試劑的適用性進(jìn)行驗證，進(jìn)行管理控制，保存和記錄相關(guān)信息； 標(biāo)明名稱、制備依據(jù)、適用性、濃度、效果、儲存條件、制備日期、有效期限及制備人菌種 來源：標(biāo)準(zhǔn)菌株，標(biāo)準(zhǔn)儲備菌株，工作菌株，可以使用“可以溯源的商業(yè)派生菌株” 保藏：標(biāo)準(zhǔn)儲備菌株的純度和特性確認(rèn) 傳代和使用：5代之內(nèi)，“標(biāo)準(zhǔn)菌株如果經(jīng)過確認(rèn)試驗證明已經(jīng)老化、退化、變異、污染

11、等或菌株已無使用需要時應(yīng)及時滅菌銷毀”； 管理：應(yīng)有程序文件，包括申購、操作、轉(zhuǎn)種傳代、純度特性確認(rèn)記錄，注明名稱、標(biāo)準(zhǔn)號、接種日期、代數(shù)、培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件、保藏的位置和條件等。環(huán)境 實驗室的布局和運行 環(huán)境監(jiān)測 清潔、消毒和衛(wèi)生設(shè)備建立儀器設(shè)備管理制度 清潔保養(yǎng)制度 操作規(guī)程 使用、監(jiān)控的記錄清單化管理清單化管理標(biāo)識化管理標(biāo)識化管理分類管理分類管理樣品檢驗方法 方法選擇：應(yīng)根據(jù)檢驗?zāi)康倪x擇適宜方法 方法確認(rèn)：藥典方法、標(biāo)準(zhǔn)方法應(yīng)進(jìn)行方法適用性確認(rèn) 新方法使用前進(jìn)行替代方法的驗證 注意對商業(yè)系統(tǒng)的試劑盒等檢測方法和數(shù)據(jù)的確認(rèn)。污染廢棄物的處理 應(yīng)有妥善處理廢棄樣品、過期（或失效）培養(yǎng)基和有害廢棄物的設(shè)施和制度 減少環(huán)境和材