非霍奇金淋巴瘤

1、非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤疾病與治療疾病與治療第一部分第一部分疾病知識疾病知識什么是淋巴瘤？什么是淋巴瘤？非霍杰金淋巴瘤的臨床表現(xiàn)非霍杰金淋巴瘤的臨床表現(xiàn)非霍杰金淋巴瘤的疾病分期非霍杰金淋巴瘤的疾病分期B B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后指數(shù)細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后指數(shù)B B細(xì)胞淋巴瘤的療效判斷指標(biāo)細(xì)胞淋巴瘤的療效判斷指標(biāo)帶著問題聽培訓(xùn)帶著問題聽培訓(xùn)淋巴系統(tǒng)淋巴系統(tǒng)淋巴系統(tǒng)包括骨髓淋巴系統(tǒng)包括骨髓, ,胸腺胸腺, ,淋巴結(jié)和網(wǎng)狀淋巴管淋巴結(jié)和網(wǎng)狀淋巴管, ,脾臟脾臟將淋巴液從組織引流至中央靜脈將淋巴液從組織引流至中央靜脈: :保持體液平衡保持體液平衡產(chǎn)生淋巴細(xì)胞產(chǎn)生淋巴細(xì)胞: :參與機(jī)體防御參與機(jī)體防御 淋巴細(xì)胞

2、淋巴細(xì)胞 起源于骨髓干細(xì)胞起源于骨髓干細(xì)胞, ,成熟于胸腺成熟于胸腺, ,儲存于脾臟和淋巴結(jié)儲存于脾臟和淋巴結(jié)B B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞-體液免疫體液免疫T T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞-細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫非非T T非非B B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 各種分期的淋巴細(xì)胞通過細(xì)胞表面抗原各種分期的淋巴細(xì)胞通過細(xì)胞表面抗原:CD:CD (cluster of differentiation: (cluster of differentiation: 識別蔟識別蔟) )來區(qū)分來區(qū)分淋巴瘤淋巴瘤(Lymphoma)(Lymphoma)起源于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤起源于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤按腫瘤細(xì)胞特征，起病方式，結(jié)外受累，病程按腫

3、瘤細(xì)胞特征，起病方式，結(jié)外受累，病程進(jìn)展，進(jìn)展， 分分HDHD和和NHLNHL兩大類兩大類霍奇金病霍奇金病(Hodgkins Disease)(Hodgkins Disease)惡性細(xì)胞即惡性細(xì)胞即R-SR-S細(xì)胞增殖的結(jié)果細(xì)胞增殖的結(jié)果主要發(fā)生于淋巴結(jié)主要發(fā)生于淋巴結(jié)有規(guī)律沿著淋巴管道擴(kuò)散有規(guī)律沿著淋巴管道擴(kuò)散很少累及骨髓和其他結(jié)外器官很少累及骨髓和其他結(jié)外器官85-90%85-90%應(yīng)用化放療可治愈應(yīng)用化放療可治愈非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkins Lymphoma)(Non Hodgkins Lymphoma)淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病分為分為B B

4、和和T T細(xì)胞細(xì)胞,B,B細(xì)胞占細(xì)胞占70-80%70-80%可起源于身體任何有淋巴細(xì)胞存在的部位可起源于身體任何有淋巴細(xì)胞存在的部位 淋巴結(jié)淋巴結(jié) 骨髓骨髓 脾脾 肝肝 胃腸道胃腸道NHLNHL在常見腫瘤中分別占第在常見腫瘤中分別占第9 9( (男性男性),),第第1010( (女性女性) )發(fā)達(dá)國家：發(fā)達(dá)國家：12-15/1012-15/10萬萬中國：中國：2.5/102.5/10萬萬男性高于女性男性高于女性每年發(fā)病率平均增加每年發(fā)病率平均增加4 4, ,增長最迅速的惡性腫瘤增長最迅速的惡性腫瘤流行病學(xué)流行病學(xué)病因病因環(huán)境環(huán)境- - 工業(yè)化工業(yè)化心理壓力心理壓力感染感染EBEB病毒病毒:

5、Burkitts : Burkitts 淋巴瘤淋巴瘤人人T T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤/ /白血病病毒白血病病毒HP: MALTHP: MALT淋巴瘤淋巴瘤免疫抑制免疫抑制:AIDS,RA,:AIDS,RA,器官移植器官移植輸血輸血: :與感染因子和輸血免疫抑制有關(guān)與感染因子和輸血免疫抑制有關(guān)化療化療: : 二次腫瘤二次腫瘤 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多種多樣多種多樣, ,決定于病變范圍和程度決定于病變范圍和程度無痛性淋巴結(jié)腫大無痛性淋巴結(jié)腫大B(B(全身全身) )癥狀癥狀: :發(fā)熱發(fā)熱, ,盜汗盜汗, ,體重減輕體重減輕, ,搔癢搔癢結(jié)外病變結(jié)外病變診斷診斷 NHL NHL可能可能 進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大進(jìn)行性

6、淋巴結(jié)腫大 尤其在部位、硬度、活動度方面符合前述尤其在部位、硬度、活動度方面符合前述NHLNHL特點(diǎn)特點(diǎn) 淋巴結(jié)結(jié)核淋巴結(jié)結(jié)核, ,慢性淋巴結(jié)炎慢性淋巴結(jié)炎正常治療無效正常治療無效 淋巴結(jié)腫大伴進(jìn)展淋巴結(jié)腫大伴進(jìn)展 不明原因的長期或周期性發(fā)熱不明原因的長期或周期性發(fā)熱 檢查檢查 主要主要: :淋巴結(jié)活檢淋巴結(jié)活檢 其他：其他：CT,MRI,BCT,MRI,B超超, ,同位素同位素, ,PETPETNHLNHL的的Ann ArborAnn Arbor分期分期I I期期 累及單一淋巴結(jié)區(qū)域累及單一淋巴結(jié)區(qū)域IIII期期累及位于橫膈一側(cè)的累及位于橫膈一側(cè)的2 2個以上的淋巴結(jié)區(qū)域個以上的淋巴結(jié)區(qū)域I

7、IIIII期期 累及橫膈兩側(cè)的淋巴結(jié)區(qū)域累及橫膈兩側(cè)的淋巴結(jié)區(qū)域IVIV期期1 1個或個或1 1個以上的結(jié)外器官受累或侵犯孤立性結(jié)外器官伴個以上的結(jié)外器官受累或侵犯孤立性結(jié)外器官伴 遠(yuǎn)處淋巴結(jié)受累遠(yuǎn)處淋巴結(jié)受累NHLNHL分類簡史分類簡史 19661966年年RappaportRappaport形態(tài)學(xué)形態(tài)學(xué)分類首次引入分類首次引入NHLNHL 結(jié)節(jié)型或彌漫型淋巴細(xì)胞型或組織細(xì)胞型結(jié)節(jié)型或彌漫型淋巴細(xì)胞型或組織細(xì)胞型 7070年代免疫學(xué)發(fā)展年代免疫學(xué)發(fā)展- -出現(xiàn)不同分類出現(xiàn)不同分類KielKiel分類分類 (1974(1974年年) )國際工作分類國際工作分類(IWF)(1981(IWF)(1

8、981年年) )歐美淋巴瘤修正分類歐美淋巴瘤修正分類(REAL)(1994)(REAL)(1994)WHOWHO分類分類(2000(2000年年) )慢淋慢淋/ /小淋巴細(xì)胞淋巴瘤小淋巴細(xì)胞淋巴瘤CLL/SLLCLL/SLL邊緣區(qū)淋巴瘤邊緣區(qū)淋巴瘤MZLMZL 結(jié)外結(jié)外(MALT)(MALT)淋巴瘤淋巴瘤結(jié)內(nèi)結(jié)內(nèi)脾邊緣區(qū)淋巴瘤脾邊緣區(qū)淋巴瘤淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/WM/WM毛細(xì)胞白血病毛細(xì)胞白血病HCLHCL濾泡中心淋巴瘤濾泡中心淋巴瘤 FLFL I I 度度 - - 小細(xì)胞小細(xì)胞II II 度度 - - 大小細(xì)胞混合性大小細(xì)胞混合性REALREAL分類：分類：B B細(xì)胞細(xì)胞濾泡中心

9、淋巴瘤濾泡中心淋巴瘤 FL: FL: IIIIII度度 - - 大細(xì)胞大細(xì)胞彌漫大彌漫大B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤 DLBCLDLBCL漿細(xì)胞瘤漿細(xì)胞瘤/ /多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤套細(xì)胞淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤 MCLMCL幼淋巴細(xì)胞白血病幼淋巴細(xì)胞白血病PLLPLL縱隔大縱隔大B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤BurkittsBurkitts樣淋巴瘤樣淋巴瘤前驅(qū)前驅(qū)B B淋巴母細(xì)胞細(xì)胞白血淋巴母細(xì)胞細(xì)胞白血病病/ / 淋巴瘤淋巴瘤Burkitts Burkitts 淋巴瘤淋巴瘤/ /白血病白血病漿細(xì)胞白血病漿細(xì)胞白血病惰性惰性侵襲性侵襲性高度侵襲性高度侵襲性WHOWHO分類：分類：B B細(xì)胞細(xì)胞NHLN

10、HL 前驅(qū)前驅(qū)B B細(xì)胞腫瘤細(xì)胞腫瘤 成熟成熟B B細(xì)胞腫瘤細(xì)胞腫瘤 慢性淋巴細(xì)胞白血病慢性淋巴細(xì)胞白血病/ /小淋巴細(xì)胞淋巴瘤小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 幼淋巴細(xì)胞白血病幼淋巴細(xì)胞白血病 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤 漿細(xì)胞瘤漿細(xì)胞瘤/ /漿細(xì)胞骨髓瘤漿細(xì)胞骨髓瘤 毛細(xì)胞白血病毛細(xì)胞白血病 結(jié)外邊緣區(qū)結(jié)外邊緣區(qū)/ /MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤 淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤 脾邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤脾邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤彌漫大細(xì)胞性淋巴瘤彌漫大細(xì)胞性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤 BurkittsBurkitts淋巴瘤淋巴瘤/ /白血病白血病 惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤

11、濾泡性淋巴瘤慢性淋巴細(xì)胞白血病慢性淋巴細(xì)胞白血病/ /小淋巴細(xì)胞小淋巴細(xì)胞淋巴瘤淋巴瘤粘膜相關(guān)淋巴瘤粘膜相關(guān)淋巴瘤(MALT(MALT淋巴瘤淋巴瘤) )濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤-Follicular Lymphoma(FL)-Follicular Lymphoma(FL)常為老年患者常為老年患者就診時往往為就診時往往為IIIIIIIVIV，血和骨髓常累及，血和骨髓常累及增生緩慢，治療雖可控制病情，但經(jīng)常復(fù)發(fā)增生緩慢，治療雖可控制病情，但經(jīng)常復(fù)發(fā)化療無法治愈化療無法治愈惰性惰性( (濾泡性濾泡性) )淋巴瘤的生存曲線淋巴瘤的生存曲線: : 斯坦福大學(xué)斯坦福大學(xué):19601996:19601996

12、Adapted from Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):7588患者患者 (%)(%)198719961987199619761986197619861960197519601975 5 5年年85%85%1010年年 60%60%1515年年45%45%年年100806040200051015202530中位生存時間中位生存時間: :1111年年濾泡性淋巴瘤的傳統(tǒng)治療選擇濾泡性淋巴瘤的傳統(tǒng)治療選擇觀察和等待觀察和等待單藥化療單藥化療: :氮芥氮芥聯(lián)合化療：聯(lián)合化療：CVPCVP；MCPMCP等等濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（濾泡性淋巴瘤國際預(yù)

13、后指數(shù)（FLIPIFLIPI）L LDH(DH(血清乳酸脫氫酶血清乳酸脫氫酶) )水平水平: : 正常正常A Age(ge(年齡年齡): ):60y60yN No of nodal sites(o of nodal sites(淋巴結(jié)數(shù)量淋巴結(jié)數(shù)量): ):5 5S Stage(tage(臨床分期臨床分期) : III-IV) : III-IVH Haemoglobinaemoglobin( (血紅蛋白血紅蛋白): ): 12g/dl12g/dl FLIPIFLIPI評分：評分：0 -1 0 -1 低危組低危組 2 2 中危組中危組 3 3 高危組高危組 侵襲性淋巴瘤侵襲性淋巴瘤彌漫性大彌漫性

14、大B B細(xì)胞細(xì)胞淋巴瘤淋巴瘤套細(xì)胞套細(xì)胞淋巴瘤淋巴瘤彌漫大彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤 -Diffuse Larger B Cell Lymphoma (DLBCL)任何年齡任何年齡, ,常為成人常為成人腫瘤快速生長腫瘤快速生長若不治療，自然病程若不治療，自然病程1-21-2年年應(yīng)用化療應(yīng)用化療 放療有治愈的可能放療有治愈的可能彌漫大彌漫大B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤: :一線化療方案一線化療方案 患者患者 死亡死亡 3 3年生存預(yù)測年生存預(yù)測CHOP 226 88 54%CHOP 226 88 54%m-BACOD 223 93 52m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaB

15、OM 233 97 50%ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50% MACOP-B 218 93 50%年年1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 00 01 12 23 34 45 56 6CHOPCHOPm-BACODm-BACODProMACE-CytaBOMProMACE-CytaBOMMACOP-BMACOP-BFisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.CHOPCHOP方案于方案于1970s1970s創(chuàng)立創(chuàng)立: CTX, ADM, VCR, PDN: CTX, ADM,

16、 VCR, PDNCR: 45-55% CR: 45-55% 國際預(yù)后指數(shù)（國際預(yù)后指數(shù)（IPIIPI）- DLBCL- DLBCLP Performance state(erformance state(一般狀況一般狀況):2-4):2-4L LDH(DH(血清乳酸脫氫酶血清乳酸脫氫酶) )水平水平: : 正常正常E Extranodal Involvement(xtranodal Involvement(結(jié)外侵犯結(jié)外侵犯): ):1 1A Age(ge(年齡年齡): ):60y60yS Stage(tage(臨床分期臨床分期) : III-IV) : III-IV IPIIPI評分：評分：

17、0-1 0-1 低危組低危組 2 2 中低危組中低危組 3 3 中高危組中高危組 4-5 4-5 高危組高危組所有年齡患者所有年齡患者年齡調(diào)整國際預(yù)后指數(shù)（年齡調(diào)整國際預(yù)后指數(shù)（aaIPIaaIPI）- DLBCL- DLBCLP Performance state(erformance state(一般狀況一般狀況):2-4):2-4L LDH(DH(血清乳酸脫氫酶血清乳酸脫氫酶) )水平水平: : 正常正常S Stage(tage(臨床分期臨床分期) : III-IV) : III-IV IPIIPI評分：評分：0 0 低危組低危組 1 1 中低危組中低危組 2 2 中高危組中高危組 3

18、3 高危組高危組 6060歲歲患者患者病灶直徑減少至少病灶直徑減少至少5050，并且無疾病進(jìn)展至少維持并且無疾病進(jìn)展至少維持2828天天病灶直徑增大或減少不超過病灶直徑增大或減少不超過2525，無新病灶出現(xiàn)無新病灶出現(xiàn)病灶直徑增大超過病灶直徑增大超過5050，出現(xiàn)新病灶出現(xiàn)新病灶 部分緩解部分緩解 PRPR 無殘余病灶的證據(jù)至少維持無殘余病灶的證據(jù)至少維持2828天，天，或殘余病灶直徑小于或殘余病灶直徑小于 1 x 1 cm1 x 1 cm 完全緩解完全緩解 CRCR 疾病穩(wěn)定疾病穩(wěn)定 SDSD 疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展 PDPD療效判斷療效判斷( (治療中治療中/ /結(jié)束結(jié)束) )病灶直徑減少至少病

19、灶直徑減少至少7575 不確定的完全緩解不確定的完全緩解 CRuCRu療效判斷療效判斷( (長期觀察長期觀察) ) 總生存總生存(Overall Survival)(Overall Survival)（率）：指治療開始日期到某個特定時間的生存比例（率）：指治療開始日期到某個特定時間的生存比例 無事件生存無事件生存(Event-Free Survival) (Event-Free Survival) EFS(EFS(率率) ) 從治療開始到某個特定時間未出現(xiàn)第一個相關(guān)事件從治療開始到某個特定時間未出現(xiàn)第一個相關(guān)事件: :疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展, ,開始新治療開始新治療, ,任何原任何原因致死的生存比例

20、因致死的生存比例 無疾病生存無疾病生存(Disease-Free Survival) (Disease-Free Survival) DFS(DFS(率率) ) 從治療開始到某個特定時間未出現(xiàn)第一次復(fù)發(fā)或死亡的比例從治療開始到某個特定時間未出現(xiàn)第一次復(fù)發(fā)或死亡的比例 無進(jìn)展生存無進(jìn)展生存(Progression-Free Survival) (Progression-Free Survival) PFS (PFS (率率) )：類似類似EFSEFS 疾病進(jìn)展時間疾病進(jìn)展時間(Time To Progress) (Time To Progress) TTP TTP ：從治療出現(xiàn)緩解到病灶再次生長

21、的時間從治療出現(xiàn)緩解到病灶再次生長的時間 FLFL和和DLBCL:DLBCL:一線治療一線治療 傳統(tǒng)化療方案無法顯著改善治療結(jié)果傳統(tǒng)化療方案無法顯著改善治療結(jié)果FLFL無法治愈無法治愈DLBCL:DLBCL:僅約一半患者可獲僅約一半患者可獲3 3年生存年生存 需要創(chuàng)新的治療手段需要創(chuàng)新的治療手段 Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.第二部分第二部分產(chǎn)品知識產(chǎn)品知識帶著問題聽培訓(xùn)帶著問題聽培訓(xùn)為什么為什么CD20CD20是是B B細(xì)胞的理想目標(biāo)抗原？細(xì)胞的理想目標(biāo)抗原？美羅華的作用機(jī)制是什么？美羅華的作用機(jī)制是什么？美羅華的安全性如何？美羅華的安全

22、性如何？一旦發(fā)生美羅華輸注反應(yīng)該如何處理？一旦發(fā)生美羅華輸注反應(yīng)該如何處理？美羅華用法、用量？保存、包裝？美羅華用法、用量？保存、包裝？美羅華美羅華 全球第一和唯一的全球第一和唯一的B B細(xì)胞靶向的單克隆抗體細(xì)胞靶向的單克隆抗體單克隆抗體單克隆抗體(MoAbs)(MoAbs)的生產(chǎn)過程的生產(chǎn)過程融合細(xì)胞并在含選擇性融合細(xì)胞并在含選擇性介質(zhì)的平皿中培養(yǎng)介質(zhì)的平皿中培養(yǎng)篩選雜交株以合成篩選雜交株以合成理想的單抗理想的單抗單克隆抗體單克隆抗體選擇性選擇性雜交瘤雜交瘤 大量培養(yǎng)大量培養(yǎng) 生長生長HGPRT+lg+HGPRT+lg+B B 細(xì)胞細(xì)胞HGPRT-Ig-HGPRT-Ig-多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞多發(fā)

23、性骨髓瘤細(xì)胞多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞培養(yǎng)細(xì)胞培養(yǎng)免疫免疫Adapted from Khler et al. Nature. 1975;256:495.單克隆抗體的作用機(jī)制單克隆抗體的作用機(jī)制效應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞/ /補(bǔ)體補(bǔ)體凋亡凋亡放射放射/ /放射性核素放射性核素毒素毒素/ /藥物藥物B B細(xì)胞系中的抗原表達(dá)細(xì)胞系中的抗原表達(dá) 漿細(xì)胞樣漿細(xì)胞樣B B細(xì)胞細(xì)胞 CD5 CD5 CD19CD19CD20CD20CD22CD22CD52CD52 漿細(xì)胞漿細(xì)胞前前- -前前B B細(xì)胞細(xì)胞前前B B細(xì)胞細(xì)胞成熟成熟B B細(xì)胞細(xì)胞中期中期B B細(xì)胞細(xì)胞干細(xì)胞干細(xì)胞Burkitts, FL, DLCL,

24、HCL急淋急淋, ,慢淋慢淋, ,幼淋幼淋WMMMBurkittsBurkitts淋巴瘤淋巴瘤 FL:FL:濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤 DLCL:DLCL:彌漫大細(xì)胞性淋巴瘤彌漫大細(xì)胞性淋巴瘤 HCL:HCL:毛細(xì)胞性白血病毛細(xì)胞性白血病WM:WM:華氏巨球蛋白血癥華氏巨球蛋白血癥 MM:MM:多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤CD20-CD20-理想的靶抗原理想的靶抗原 僅在會導(dǎo)致發(fā)生僅在會導(dǎo)致發(fā)生B B細(xì)胞淋巴瘤的各個發(fā)育時期的細(xì)胞淋巴瘤的各個發(fā)育時期的B B淋巴細(xì)胞的表面表達(dá)，而干細(xì)胞和漿細(xì)胞不表達(dá)淋巴細(xì)胞的表面表達(dá)，而干細(xì)胞和漿細(xì)胞不表達(dá) 95%95%的的B B細(xì)胞性淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞性淋巴瘤細(xì)胞

25、表達(dá)CD20CD20抗原抗原 抗原無突變或變異抗原無突變或變異 CD20CD20與抗體結(jié)合后抗原不會脫落與抗體結(jié)合后抗原不會脫落, ,隱匿或修飾隱匿或修飾 外周血中沒有游離的外周血中沒有游離的CD20CD20抗原，不會發(fā)生抗原，不會發(fā)生” ”游離抗游離抗原原” ”與抗體競爭結(jié)合的情況與抗體競爭結(jié)合的情況Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.B B細(xì)胞惡性疾病中細(xì)胞惡性疾病中CD20CD20的表達(dá)的表達(dá) 0 0100100200200 300 300 400 500 400 500Burkitts Burkitts 淋巴瘤淋巴瘤慢淋慢淋前驅(qū)淋

26、巴細(xì)胞白血病前驅(qū)淋巴細(xì)胞白血病濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤毛細(xì)胞白血病毛細(xì)胞白血病大細(xì)胞淋巴瘤大細(xì)胞淋巴瘤 LP/WaldenstromsLP/Waldenstroms套細(xì)胞淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤邊緣區(qū)淋巴瘤邊緣區(qū)淋巴瘤小裂細(xì)胞小裂細(xì)胞Adapted with permission from Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.平均平均 熒光道數(shù)熒光道數(shù)美羅華美羅華人人/ /鼠嵌合單克隆抗體鼠嵌合單克隆抗體鼠可變區(qū)鼠可變區(qū)FabFab，與，與B B細(xì)胞上的細(xì)胞上的CD20CD20特異性結(jié)合特異性結(jié)合人恒定區(qū)人恒定區(qū)kappakappa人人IgGI

27、gG1 1FcFc段與人段與人效應(yīng)機(jī)制協(xié)同作用效應(yīng)機(jī)制協(xié)同作用嵌合性嵌合性IgG1Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.美羅華與宿主免疫效應(yīng)美羅華與宿主免疫效應(yīng)細(xì)胞細(xì)胞的相互作用的相互作用Adapted from Male et al. Advanced Immunology. 1996;1:1.惡性惡性B細(xì)胞細(xì)胞CD20CD20美羅華美羅華美羅華美羅華CD20CD20補(bǔ)體補(bǔ)體殺傷性殺傷性白細(xì)胞白細(xì)胞美羅華美羅華的細(xì)胞毒機(jī)制的細(xì)胞毒機(jī)制ADCC (ADCC (抗體依賴的細(xì)胞毒作用抗體依賴的細(xì)胞毒作用) )C

28、DC (CDC (補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用) )Apoptosis (Apoptosis (誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡) )Sensitize (Sensitize (使腫瘤細(xì)胞使腫瘤細(xì)胞對化療藥物增敏對化療藥物增敏) )Fc Fc 區(qū)區(qū)抗原抗原B B 細(xì)胞細(xì)胞抗體抗體NK NK 細(xì)胞細(xì)胞Fc Fc 受體受體(Fc.RIII)(Fc.RIII)顆粒顆粒小孔小孔( (穿透素穿透素) ) 釋放穿透素釋放穿透素; ;顆粒酶顆粒酶, ,細(xì)胞因子細(xì)胞因子顆粒酶顆粒酶, ,細(xì)胞因子細(xì)胞因子, ,水水, ,離子離子細(xì)胞溶解細(xì)胞溶解ADCCADCCFc Fc 區(qū)區(qū)抗原抗原B B 細(xì)胞細(xì)胞

29、抗體抗體C1C1C1qC1qC1sC1sC1rC1r小孔小孔釋放蛋白水解素釋放蛋白水解素細(xì)胞溶解細(xì)胞溶解CDCCDC水水, ,離子離子ApoptosisApoptosis抗原抗原B B 細(xì)胞細(xì)胞抗體抗體0.00010.00010.0040.0040.00150.00150.00270.00270.04560.04560.02630.026336365 57 728284 40.60.6505040404343535327278.58.5泰素帝泰素帝蓖麻蛋白蓖麻蛋白腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子-阿霉素阿霉素順鉑順鉑依托泊甙依托泊甙P P值值美羅華美羅華美羅華美羅華細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性

30、% Demidem et al. Cancer Biother Radiopharm. 1997;12:177.SensitizeSensitize血藥濃度曲線血藥濃度曲線500450400350300250200150100500Median serum concentrations (g/ml)123 456 7 8910 11 12 13 14 15 16輸注輸注(周周)輸注后輸注后1周周 輸注后輸注后1月月輸注后輸注后3月月(14)n=166 Berinstein et al. Ann Oncol. 1998;9:995.100100 012345678910111213 基線基線 3

31、 月后月后 6 月后月后 9 月后月后 12 月后月后n=166 McLaughlin et al. J Clin Oncol. 1998;16:2825.治療后治療后B B細(xì)胞清除與恢復(fù)細(xì)胞清除與恢復(fù)外周外周B B細(xì)胞計數(shù)細(xì)胞計數(shù)(/ul)(/ul)安全性安全性 不良事件大多為輕度到中度、可逆性，絕大多數(shù)不良事件大多為輕度到中度、可逆性，絕大多數(shù) 發(fā)生在第發(fā)生在第1 1次輸注過程中次輸注過程中 最常見的是與輸注相關(guān)的副反應(yīng)最常見的是與輸注相關(guān)的副反應(yīng) 一過性低血壓或支氣管痙攣通?？梢钥刂埔贿^性低血壓或支氣管痙攣通?？梢钥刂?盡管盡管B B細(xì)胞清除細(xì)胞清除, ,但是感染發(fā)生率并不高于化療中所見

32、到的但是感染發(fā)生率并不高于化療中所見到的 宿主抗體反應(yīng)罕見宿主抗體反應(yīng)罕見(HACA(HACA 1%)1%)，未見到未見到HAMAHAMA（人抗小鼠抗體）人抗小鼠抗體）反反應(yīng)應(yīng)安全性安全性乙肝患者乙肝患者HBsAg+HBsAg+者可慎重者可慎重接受美羅華接受美羅華免疫化療免疫化療評估評估HBV DNAHBV DNA水平，如水平，如HBV DNAlog10HBV DNAlog105 5 可以開始美羅華治療。治療開始后應(yīng)定期評估可以開始美羅華治療。治療開始后應(yīng)定期評估HVB HVB DNADNA水平水平HBsAg+HBsAg+者應(yīng)在免疫化療前開始者應(yīng)在免疫化療前開始抗病毒治療（如拉米夫定），治療延續(xù)至美羅華治療結(jié)束后抗病毒治療（如拉米夫定），治療延續(xù)至美羅華治療結(jié)束后4-64-6周周腎功能不全腎功能不全/ /血液透析患者血液透析患者病例報道顯示腎功能不全患者對美羅華耐受良好病例報道顯示腎功能不全患者對美羅華耐受良好病例報告顯示在病例報告顯示在透析液中未檢測到利妥昔單抗透析液中未檢測到利妥昔單抗妊娠期婦女妊娠期婦女尚無相關(guān)研究，除非益處可能大于風(fēng)險，否則孕婦禁止應(yīng)用美羅華尚無相關(guān)研究，除非益處