中藥緩釋釋藥技術(shù)及設(shè)備參考模板

1、4中藥緩釋釋藥技術(shù)及設(shè)備緩控釋制劑是藥物與緩控釋輔料，通過(guò)一定的方法制備來(lái)達(dá)到緩控釋作用，4.1中藥緩釋固體分散技術(shù)固體分散技術(shù)是將藥物高度分散于載體中，形成一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)的方法，得到的藥物-載體固體分散物稱為固體分散體。以水不溶性聚合物、腸溶性材料、脂質(zhì)材料為載體制備的固體分散體，不但具有提高生物利用度的作用，而且具有延緩藥物釋放和延長(zhǎng)藥效的作用。水溶性藥物及難溶性藥物均可用固體分散技術(shù)制得緩控釋制劑，選擇適宜的載體及用量配比，可獲得理想的緩控釋釋藥系統(tǒng)。緩控釋固體分散體常用的載體有乙基纖維素、蠟脂、Eudragit等。常用的制備方法有熔融法、溶解法、熔融-溶解法。4.1.1熔

2、融法熔融法是將載體加熱熔融后，加入藥物攪溶，或者將藥物與載體混勻后，用水浴或油浴加熱至熔融，然后將熔融物在劇烈攪拌下，迅速冷卻成固體或直接灌注膠囊后冷卻。本法簡(jiǎn)單，但不適用于不耐熱的載體及藥物。如：炔諾酮固體分散體，即將藥物與膽固醇混合加熱熔融，熔融物與乳糖混合填入明膠囊，脂質(zhì)載體降低了藥物的溶出速率，從而延緩藥物的釋放，達(dá)到緩釋作用。唐翠1等采用熔融法制備對(duì)乙酰氨基酚緩釋微丸，將藥物與固體石蠟、單硬脂酸甘油混合，加熱至熔融，劇烈攪拌，冷卻，過(guò)篩，得到體外具有較理想釋藥行為的緩釋微丸。1唐翠等,熔融法制備對(duì)乙酰氨基酚緩釋微丸.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.2000,31(1):12爾艷2等用熔融高速攪拌法

3、制備氫氯噻嗪緩釋微丸, 通過(guò)對(duì)處方和工藝進(jìn)行優(yōu)化和篩選，結(jié)果以固體石蠟和單硬脂酸甘油酯為粘合劑，在64、700rmin條件下操作，成粒子后再加入少量固體石蠟和鈣鹽，繼續(xù)攪拌，降溫整粒8min可得圓整的緩釋微丸，12小時(shí)釋藥達(dá)70%以上,有較好的緩釋作用。2爾艷等,熔融高速攪拌法制備氫氯噻嗪緩釋微丸.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào).2001,18(4):2474.1.2溶解法 溶解法又稱共沉淀法或共蒸發(fā)法，是將藥物與載體同時(shí)溶于有機(jī)溶劑中或藥物與載體分別溶于有機(jī)溶劑中后混合均勻，然后蒸發(fā)除去溶劑或采用噴霧干燥法而得到固體分散體的方法。本法適用于熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物，但成本高，往往有有機(jī)溶劑殘留。如：李國(guó)棟3

4、等用溶解法制備青蒿素固體分散物，選擇III號(hào)丙烯酸樹(shù)脂作為載體，先將載體和藥物分別按一定比例溶于無(wú)水乙醇，再將藥物溶液與載體溶液在不斷攪拌下充分混合均勻。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去部分溶劑，待混合物呈粘稠狀態(tài)后，將其轉(zhuǎn)人真空干燥箱內(nèi)真空干燥觀，取出粉碎過(guò)篩，即得。體外溶出實(shí)驗(yàn)表明，青蒿素緩釋固體分散體的體外溶出時(shí)間明顯延長(zhǎng)，溶出度明顯提高，為原料藥的5倍以上。3李國(guó)棟等,青蒿素緩釋固體分散物的制備及體外溶出研究,解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào).2000,16(1):15 毛磊4等用噴霧干燥法制備吡哌酸緩釋微囊，用乙基纖維素作囊材，硬脂酸作阻滯劑，制備的微囊能明顯延緩藥物的釋放。家兔體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，與片劑相比

5、，吡哌酸微囊口服后，血藥濃度維持時(shí)間較長(zhǎng)。4毛磊等,噴霧干燥法制備吡哌酸緩釋微囊,中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,1993,24(9):3944.1.3熔融-溶解法熔融-溶解法是將藥物用少量的有機(jī)溶劑溶解后與熔融的載體混合均勻，蒸去有機(jī)溶劑，冷卻固化制得固體分散體的方法。本法受熱時(shí)間短，適用于熱穩(wěn)定性差的藥物。例：4.2中藥緩釋包衣技術(shù)制備緩控釋制劑可采用多種方法 ，而包衣技術(shù)是最古老、最常用、最有效的方法之一。隨著高分子材料科學(xué)的發(fā)展，新的具有各種性能的聚合物材料不斷被引用到藥劑學(xué)領(lǐng)域，新的包衣設(shè)備與技術(shù)推動(dòng)了新劑型的研究與發(fā)展。包衣技術(shù)逐漸從一種工藝技術(shù)發(fā)展到定量化控制的過(guò)程，從而確保緩控釋制劑的釋藥特

6、性及批間的穩(wěn)定性。緩釋包衣材料多為高分子聚合物，大多難溶于水或不溶于水，水分子可以通過(guò)，有較好的成膜性和機(jī)械性能。如：醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂、交聯(lián)海藻酸鹽、腸溶材料等。目前，水性包衣技術(shù)正在口服緩控釋制劑中推廣應(yīng)用，該技術(shù)以水為分散介質(zhì)，消除了有機(jī)溶劑所帶來(lái)的有毒性、安全性等問(wèn)題。緩釋包衣與薄膜包衣實(shí)質(zhì)上是相同的，可用包衣鍋滾轉(zhuǎn)包衣法、空氣懸浮流化床包衣、壓制法包衣等。4.2.1滾轉(zhuǎn)包衣法滾轉(zhuǎn)包衣法是藥物粉末、顆粒、小丸或片芯在包衣鍋中，借助包衣鍋轉(zhuǎn)動(dòng)產(chǎn)生的離心力不斷翻轉(zhuǎn)，將包衣液噴在翻轉(zhuǎn)的藥物上，使之在其表面形成一層均勻的薄膜。包衣法可在傳統(tǒng)的常規(guī)包衣鍋進(jìn)行，近年來(lái)，鍋包衣設(shè)備

7、有了許多改進(jìn)，如：Freund 檔板式，在包衣鍋內(nèi)部裝上特殊檔板，增加藥物在鍋內(nèi)的翻動(dòng)；高效包衣鍋，在鍋壁上開(kāi)有數(shù)千個(gè)孔徑約1.5mm的小孔，熱空氣通過(guò)小孔吹入鍋內(nèi)，使熱量充分利用，縮短包衣時(shí)間，高效包衣鍋僅適用于片劑包衣；埋管式噴霧包衣鍋，是在普通包衣鍋底部裝有通入包衣溶液、壓縮空氣和熱空氣的埋管，僅適用于以水為分散介質(zhì)的包衣液，可用于小粒子的包衣，為連續(xù)操作，可提高包衣效率；最近全自動(dòng)包衣鍋已問(wèn)世，由程序控制包衣全過(guò)程。徐惠南5等滾動(dòng)包衣法制備磷酸丙吡胺緩釋片，以淀粉、糖粉等常規(guī)輔料將磷酸丙吡胺壓成直徑為11mm的片芯，將片芯置于包衣鍋內(nèi)，用乙基纖維素及附加劑配成的包衣液進(jìn)行包衣，所得包衣

8、片有較好的緩釋作用，釋藥時(shí)間達(dá)12小時(shí)。5徐惠南等,中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.1991(查文章名及刊號(hào))4.2.2流化床包衣法流化床包衣法又稱懸浮包衣法，是借助急速上升的空氣流使藥物粉末、顆粒、小丸、片芯在包衣室內(nèi)懸浮流動(dòng)，上下翻動(dòng)，同時(shí)將包衣液噴入流化床并霧化，在藥物表面形成一定厚度的膜，同時(shí)通入熱空氣迅速干燥的包衣方法。目前常用的緩釋包衣流化床有：頂噴造粒和包衣兩用的流化床；底噴包衣流化床；旋轉(zhuǎn)式流化床。懸浮包衣具有以下特點(diǎn)：可以自動(dòng)化，連續(xù)操作，進(jìn)料和出料不需要停止操作，速度快；在密閉容器中進(jìn)行，勞動(dòng)條件好；操作時(shí)流化床溫度易于控制并能快速達(dá)到等溫條件。貨芬6等用擠出造粒、氣流包衣法制備頭孢氨芐

9、緩釋膠囊，將淀粉、糊精過(guò)80目篩后用2HPMC制粒，過(guò)18目篩制得軟材，置擠出裝置中，制得柱狀顆粒，于600C干燥4h。所得微粒經(jīng)磨圓機(jī)將切口棱角磨圓。篩去細(xì)粉，得到的微粒置包衣裝置中，用5丙烯酸樹(shù)脂的乙醇液包衣即得。貨芬6等 擠出造粒、氣流包衣法制備頭孢氨芐緩釋膠囊4.2.3干壓包衣法 干壓包衣法是用特殊的包衣機(jī)，將緩釋包衣材料的干顆粒壓在片心的外面，形成一層干燥衣的方法。干壓包衣機(jī)的設(shè)備有兩種類型：一種是分離式干壓包衣機(jī)，壓片與包衣在不同機(jī)器中進(jìn)行；另一種是聯(lián)合式干壓包衣機(jī)，壓片與包衣在同一機(jī)器中完成。干壓包衣法可以避免水分和溫度對(duì)藥物的影響，緩釋劑可以壓成多層片，生產(chǎn)流程短，勞動(dòng)條件好，

10、但對(duì)設(shè)備要求較高，目前應(yīng)用較少。例：雙層片4.3中藥緩釋微丸成型技術(shù)7陸彬 藥物新劑型與新技術(shù)P294 平其能 微丸（pellet）是一種劑量分散型、直徑一般為0.5-1.5mm的球形或類球形的口服制劑，添加緩控釋輔料可制得緩釋微丸，可裝入空膠囊中或壓成片劑使用。如“康泰克”緩釋膠囊即是微丸制劑。緩控釋微丸有以下優(yōu)點(diǎn)：服用后廣泛、均勻地分布在胃腸道，在胃腸表面分布面積大，從而提高生物利用度、減小或消除藥物對(duì)胃腸道的刺激；微丸劑在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)不受食物輸送節(jié)律、胃排空的影響；緩控釋微丸的釋藥規(guī)律較片劑重現(xiàn)性好，個(gè)別微丸對(duì)整個(gè)制劑的釋藥行為不嚴(yán)重影響；可將不同釋藥速率的微丸按比例裝成膠囊，以滿足不同

11、的需要；由不同微丸組成的復(fù)方膠囊，有較好的穩(wěn)定性，減少藥物之間的相互作用；微丸流動(dòng)性較好，有利于制劑進(jìn)一步成型。緩控釋微丸按釋藥機(jī)制的不同可分為膜控型微丸和骨架型微丸，微丸成型技術(shù)可分為旋轉(zhuǎn)式制丸、壓縮式制丸、層積式制丸、球形化制丸及液體介質(zhì)中制丸五大類。4.3.1旋轉(zhuǎn)式制丸旋轉(zhuǎn)式制丸（agitation procedure）技術(shù)分為成核、聚結(jié)和層結(jié)三個(gè)過(guò)程，第一階段為藥物細(xì)粉或藥物與輔料的混合細(xì)粉在旋轉(zhuǎn)式金屬容器隨機(jī)碰撞形成較大粒子（成核）和隨后的聚結(jié)，形成較好的丸核；第二階段粒子磨損或相互碰撞產(chǎn)生的細(xì)粉粘在丸核上，隨著丸核的轉(zhuǎn)動(dòng)及核間的相互磨擦，丸核表面棱角消除而形成球狀微丸。旋轉(zhuǎn)制丸是研

12、究最多最充分的制丸過(guò)程，能實(shí)現(xiàn)微丸的工業(yè)化生產(chǎn)。由于丸核形成的隨機(jī)性，使得所得微丸粒徑大小分布區(qū)域較寬，易形成不規(guī)則形狀的微丸。例：4.3.2壓縮式制丸壓縮式制丸（compaction procedure）是用機(jī)械力將藥物細(xì)粉或藥物與輔料的混合細(xì)粉壓制成一定大小微丸的過(guò)程，分為加壓式制丸和擠壓式制丸。4.3.2.1加壓式制丸加壓式制丸是將藥物干粉末、藥物與輔料混合的干粉末或干顆粒在一定大小孔徑的模具上壓制成微丸的方法。與普通壓片工藝相似，加壓制丸主要是依靠微細(xì)粒子之間的范德華力、靜電力以及吸附雙電層的作用。例：4.3.2.2擠壓式制丸擠壓式制丸又稱為擠壓-滾圓制丸，是目前制備小丸劑最廣泛應(yīng)用的

13、方法，是用擠壓機(jī)與滾圓機(jī)聯(lián)合完成的，分為三個(gè)操作單元：造粒 用粘合劑將藥物細(xì)粉或藥物與輔料的混合細(xì)粉制成具有一定可塑性的濕潤(rùn)物料或濕顆粒。擠壓 將可塑性濕料或濕顆粒經(jīng)螺旋推進(jìn)或輾滾等擠壓方式擠壓成高密度的條狀物。滾圓 條狀物在離心式球形化機(jī)械中打碎成顆粒并搓圓，制得微丸。貨芬6等用擠出造粒、氣流包衣法制備頭孢氨芐緩釋膠囊，將淀粉、糊精過(guò)80目篩后用2HPMC制粒，過(guò)18目篩制得軟材，置擠出裝置中，制得柱狀顆粒，于600C干燥4h。所得微粒經(jīng)磨圓機(jī)將切口棱角磨圓。篩去細(xì)粉，得到的微粒置包衣裝置中，用5丙烯酸樹(shù)脂的乙醇液包衣即得。由擠出法制得的微粒呈圓柱形，質(zhì)地致密、均勻，細(xì)粉少。擠出造粒過(guò)程中粘

14、合劑的用量甚為重要，因其除粘合作用外，還在軟材經(jīng)篩孔板擠出時(shí)起潤(rùn)滑作用。粘合劑用量過(guò)多，則顆粒難成形或互相粘結(jié)；過(guò)少則難以擠出且顆粒粗糙。 貨芬6等 擠出造粒、氣流包衣法制備頭孢氨芐緩釋膠囊4.3.3層積式制丸層積式制丸(layering procedure)是藥物以溶液、混懸液或干燥粉末的形式沉積在預(yù)制成形的丸核表面的過(guò)程。分為液相層積法與粉末層積法。4.3.3.1液相層積法 液相層積法是將藥物溶解或混懸在溶液中，連續(xù)層積在空白丸芯或含藥丸核上，直至得到合適的微丸。例：4.3.3.2粉末層積法粉末層積法與傳統(tǒng)的泛丸法相似，是用粘合劑將空白丸芯或含藥丸核潤(rùn)濕，再將藥物干燥粉末或藥物與賦形劑的混

15、合干燥粉末加在不斷滾動(dòng)的丸核上，利用液體毛細(xì)管力形成沉積層，直至得到大小適宜的微丸。流化床制備微丸的方法即屬于粉末層積法，該法具有以下特點(diǎn)：粒徑均勻，形狀較好；同時(shí)可完成混合、起母、成丸、干燥、包衣的全過(guò)程，原輔料損失少，生產(chǎn)周期短，成品率高；產(chǎn)品質(zhì)量易于控制，易于自動(dòng)化生產(chǎn)。例：(平其能425)4.3.4球形化制丸 球形化制丸(globulation procedure)技術(shù)是將藥物溶液或混懸液、熱熔物噴霧成小霧滴，通過(guò)蒸發(fā)或冷卻作用，形成球形微丸的過(guò)程。分為噴霧凍凝法和噴霧干燥法。4.3.4.1噴霧凍凝法噴霧凍凝法是將藥物與熔化的脂肪類或蠟類混合物從冷卻塔頂部噴出，熔融液滴受冷硬化而形成小

16、丸的制備方法。例：4.3.4.2噴霧干燥法 噴霧干燥法是將藥物溶液或混懸液進(jìn)行噴霧干燥，因液相的蒸發(fā)而形成小丸的制丸方法。例：4.3.5液中介質(zhì)中制備小丸 液中介質(zhì)中制備小丸是將藥物與輔料制成的顆粒置于液體介質(zhì)中高速攪拌而形成小丸的制備方法。此法成球性好，粒度分布比較集中。分為液中干燥法、球型結(jié)晶技術(shù)、水中分散法。4.3.5.1液中干燥法液中干燥法是以高沸點(diǎn)的惰性液體為外相（如液體石蠟、甲基硅油等），以含一定藥物與高分子材料的低沸點(diǎn)、且與外相不相溶的有機(jī)溶劑為內(nèi)相，加入適量的W/O型表面活性劑，在攪拌狀態(tài)下，緩緩將內(nèi)相加入外相，在常壓或減壓條件下，揮干內(nèi)相有機(jī)溶劑，形成固化微丸，濾出微丸，以環(huán)

17、己烷洗滌，減壓干燥即得。影響液中干燥法的主要因素有：乳化劑的種類和用量；內(nèi)外相溶劑；內(nèi)相高分子材料；攪拌速度；投藥量；溫度；壓力。翟光喜等1 采用液中干燥法制備鹽酸丁咯地爾微囊 將乙基纖維京溶于丙酮中，再加入B粉末(過(guò)160日篩)，在10以300rmin攪拌20min，所得混懸液加入到含有表面活性劑的液體石蠟個(gè)，將體系溫度逐漸升至35，保溫?cái)嚢枰欢〞r(shí)間，升溫至57，攪拌1h，減壓干燥，過(guò)濾，所得例：（平其能427）4.3.5.2水中分散法 水中分散法是先將藥物細(xì)粉分散在熔融的高級(jí)脂肪醇、高級(jí)脂肪酸和蠟質(zhì)材料中，再將其分散在熱水中，乳化成O/W型乳劑，經(jīng)冷卻，形成固體微丸的過(guò)程，適于水不溶性或難

18、溶性藥物微丸的制備。其主要影響因素有：藥物的性質(zhì)；載體的性質(zhì)；表面活性劑；攪拌速度；溫度。 例：（平其能430）4.3.5.2球形結(jié)聚技術(shù) 球形結(jié)聚法（spherical agglomerates）是將藥物與高分子材料用有機(jī)溶劑溶解，在攪拌條件下，倒入蒸餾水中，再滴加架橋劑，在一定溫度下，攪拌一定時(shí)間，待藥物結(jié)聚完全后，過(guò)濾，干燥制得微丸。分為準(zhǔn)乳液-溶劑擴(kuò)散法（quasi-emulsion solvent diffusion,QESD）和溶劑變換法。該法主要用于結(jié)晶性化合物制劑的制備，對(duì)于成分復(fù)雜的中藥，該法應(yīng)用較少，對(duì)于從中藥中分得的有效單體，可選用此法制備微丸，其制備方法與機(jī)理與化學(xué)藥品

19、相同，可參照有關(guān)專著。再此不再累述。4.4 中藥緩釋微囊成型技術(shù)微型成球技術(shù) 微囊（microcapsules）是利用天然或合成的高分子材料將固體或液體藥物包裹成粒徑為5-250m的微型膠囊，簡(jiǎn)稱微囊。制備微囊的過(guò)程為微型包囊技術(shù)（microcapsulation），簡(jiǎn)稱微囊化。添加緩控釋輔料使微囊長(zhǎng)效化，可制得緩控釋微囊。中藥微型包囊技術(shù)開(kāi)始于20世紀(jì)70年代，北京中醫(yī)藥大學(xué)率先將牡荊油制成微囊后，壓制成微囊片，臨床試用效果較好。中藥緩控釋微囊的研制是近年來(lái)開(kāi)始的，其理論與技術(shù)體系的應(yīng)用與完善還處于不斷探索階段。中藥緩釋微囊的制備方法分為化學(xué)法（界面縮聚法、輻射化學(xué)法）、物理化學(xué)法（凝聚法、

20、溶媒-非溶媒法、復(fù)乳包囊法）、物理機(jī)械法（噴霧干燥法、噴霧凍凝法、空氣懸浮法、鍋包法等）。4.4.1化學(xué)法 化學(xué)法是指在液相中發(fā)生化學(xué)反應(yīng)成囊的方法。目前常采用的有界面縮聚法、乳化縮聚法及輻射化學(xué)法三種。4.4.1.1界面縮聚法 界面縮聚法（interface polycondensation method）又稱界面聚合法，是先使連續(xù)相中的聚合物單體聚集在囊心物與連續(xù)相的界面上，然后單體再聚合成膜，或通過(guò)交聯(lián)劑進(jìn)行縮合反應(yīng)在界面成膜的方法。界面縮聚法根據(jù)縮聚反應(yīng)的不同可分為二胺或亞胺縮聚法、蛋白質(zhì)縮聚法、異氰酸酯縮聚法、淀粉衍生物縮聚法、界面薄膜縮聚法和界面中和法六種。界面縮聚法制備微囊一般分

21、三個(gè)步驟進(jìn)行：將藥物溶于水相中；在乳化劑存在下加入有機(jī)相乳化，形成W/O乳劑；加入連續(xù)相，發(fā)生縮聚反應(yīng)生成微囊。例：4.4.1.2乳化縮聚法乳化縮聚法(emulsion polycondensation method )是不需要加凝聚劑，先制成W/O型乳劑，再加化學(xué)交聯(lián)劑固化成囊的方法。唐輝等1采用乳化縮聚法以生物可降解材料明膠為囊材制備緩釋阿維菌素明膠微球（AVMGMS），通過(guò)均勻?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)法綜合考察3因素(明膠濃度X1、乳化劑用量X 2、攪拌速度X3)和5水平(擬10水平)對(duì)工藝的影響。使用均勻表U11(U1110)，去掉最后一行，按照使用表構(gòu)成試驗(yàn)設(shè)計(jì)表。將10種條件下制得的微球的包封率(

22、Y1)、平均粒徑(Y2)、圓整光滑度(Y3)數(shù)據(jù)歸一化后，以不同權(quán)重比得綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)Y，得到優(yōu)化的處方和制備工藝。采用乳化縮聚法將含藥明膠溶液在攪拌下，加入到含有乳化劑的30mL液體石蠟中，置50恒溫水浴下，攪拌，乳化10min。將體系降溫至5以下，加入6mL甲醛繼續(xù)攪拌固化60min，以異丙醇30mL脫水?dāng)嚢?0min，抽濾，用異丙醇、乙醚洗滌，干燥過(guò)篩，得類白色微球粉末。按優(yōu)選處方和工藝制備的AVMGMS，粒徑在10200um之間，包封率為68.6一74.1。體外釋藥規(guī)律符合Higuchi方程，AVMGMS的t12是AVM原料藥的6.6倍；體外釋藥研究表明AVMGMS具有明顯的緩釋作用。

23、1緩釋阿維菌素明膠微球的研制及其體外釋放特性4.4.1.3輻射化學(xué)法 輻射化學(xué)法(chemical radiation method)是利用60Co產(chǎn)生的射線去照射用聚乙烯醇、明膠等聚合物為材料制成的乳狀液，使乳滴交聯(lián)或固化成微球，再將微球浸泡于含藥水溶液中，使其吸收藥物，干燥后即可得到含藥微囊。該法工藝簡(jiǎn)單，成型容易，因囊材為水溶性材料，僅適用于水溶性藥物，其應(yīng)用受到了一定的限制。例：天門冬酰胺酶微囊的制備。4.4.2物理化學(xué)法 物理化學(xué)法又可稱為相分離法，該法是在液相中成囊，在囊材和囊心物的混合物中加入另一種物質(zhì)或不良溶劑，使囊材的溶解度降低，自溶液中產(chǎn)生一個(gè)新相，而凝聚在囊心物的周圍。相

24、分離法的基本工藝可歸納為三步：將藥物溶解或分散在高分子材料溶液中，使成混懸液或乳狀液；脫水或脫溶劑產(chǎn)生凝聚相；固化成微囊或微球。根據(jù)形成新相的方法可將其分為凝聚法、溶媒-非溶媒法、復(fù)乳包囊法。4.4.2.1凝聚法 凝聚法（Coacervation）是水不溶性固體或液體微囊化常采用的方法，所用介質(zhì)為水，為避免凝聚過(guò)程中水中離子的干擾，一般用去離子水或蒸餾水。可分為單凝聚法和復(fù)凝聚法。4.4.2.1.1單凝聚法單凝聚法（Simple Coacervation）是將囊心物（藥物）分散在高分子化合物囊材中，加入強(qiáng)親水性非電解質(zhì)（乙醇、丙醇等）、強(qiáng)親水性電解質(zhì)（硫酸鈉溶液、硫酸銨溶液等）、其它酚類（雷鎖

25、辛）和鞣質(zhì)等，使囊材的溶解度降低，凝聚在囊心物的表面發(fā)生相分離而形成微囊的方法。單凝聚過(guò)程是可逆的，當(dāng)形成凝聚的一些條件一旦解除，就會(huì)出現(xiàn)解凝聚現(xiàn)象，即已形成的囊膜消失?？梢岳脝文鄯ǖ目赡嫘允鼓圻^(guò)程多次反復(fù)，直到獲得滿意的微囊，再使其固化為不可逆的微囊。單凝聚法制備微囊的四要素是：囊心物：囊心物可以是固體，也可以是液體，親水性必須適當(dāng)，親水性太強(qiáng)，只存在于水相中，被水包裹，不能成囊，疏水性太強(qiáng)，囊心物既不能混懸于水相中，也不能混懸于凝聚相中，同樣不能形成微囊；囊材：?jiǎn)文鄯ǔＳ玫哪也挠忻髂z、CAP、卵白蛋白、EC、苯乙烯-馬來(lái)酸共聚物、海藻酸鹽、CMC、PVA等；凝聚劑：強(qiáng)親水性非電解質(zhì)

26、如乙醇、丙酮、丙醇等，強(qiáng)親水性電解質(zhì)如硫酸鈉、硫酸銨、硫酸鋁等，其中陰離子起主要作用，常用的陰離子膠凝作用強(qiáng)弱次序?yàn)镾O42-C6H5O73-（枸椽酸根）C4H4O62-（酒石酸根）CH3CHOO-Cl-；陽(yáng)離子膠凝作用順序?yàn)镹a+K+Pb2+Cs+NH4+Li+；固化劑：固化劑隨囊的不同而不同，以CAP為囊材時(shí)，當(dāng)凝聚囊形成后，利用CAP不溶于強(qiáng)酸性溶液的性質(zhì)，立即將其傾入強(qiáng)酸性介質(zhì)中固化。當(dāng)以明膠為囊材時(shí)，用甲醛作固化劑，進(jìn)行胺縮醛反應(yīng)，使明膠分子相互交聯(lián)，甲醛的濃度、介質(zhì)的PH、固化時(shí)間對(duì)交聯(lián)度有較大的影響，濃度大、交聯(lián)時(shí)間長(zhǎng)、介質(zhì)PH8-9時(shí)交聯(lián)較完全，如果囊心物在堿性介質(zhì)中不穩(wěn)定，可

27、用25%戊二醛、丙酮或戊二醇代替甲醛在中性介質(zhì)中即可完成交聯(lián)作用。影響單凝聚法的主要因素有：濃度：濃度越高越易膠凝，當(dāng)濃度降低到一定程度就不能膠凝；溫度：溫度降低有利于膠凝，微囊易形成，濃度越高，可膠凝的溫度上限越高；電解質(zhì)：陰離子促進(jìn)膠聯(lián)的作用較強(qiáng)，其中硫酸根離子最強(qiáng)，而SCN-則阻止膠凝。例：4.4.2.1.2復(fù)凝聚法復(fù)凝聚法（Complex Coacervation）是將囊心物（藥物）分散在兩種具有相反電荷的高分子材料水溶液中，在一定條件下，相反電荷的高分子材料相互交聯(lián)形成復(fù)合物（囊材），溶解度降低，從溶液中凝聚析出制備微囊的方法。構(gòu)成復(fù)凝聚法制備微囊的三要素是： 囊心物：復(fù)凝聚法一般適

28、用于不溶于水的藥物的微囊化，但藥物的表面易被凝聚物所潤(rùn)濕，能混懸于凝聚物中；囊材：最常用的囊材是明膠-阿拉伯膠，另外還有明膠-桃膠、明膠-車前子膠、明膠-CAP、明膠-CMC、明膠-海藻酸鹽、明膠-鄰苯二甲基化明膠、明膠-乙酰甲基醚馬來(lái)酐共聚物、明膠-乙酰馬來(lái)酐共聚物、脫乙酰殼多糖-海藻酸鹽、海藻酸鹽-聚賴氨酸等。固化劑：多采用甲醛、明礬作固化劑。復(fù)凝聚法成囊的機(jī)理，以明膠-阿拉伯膠作囊材為例，明膠為兩面性蛋白質(zhì)，在水中可離解為NH3+和COO-，當(dāng)NH3+的數(shù)目等于COO-的數(shù)目時(shí)的PH為等電點(diǎn)，PH大于等電點(diǎn)時(shí)，明膠分子帶負(fù)電荷，PH小于等電點(diǎn)時(shí)，明膠分子帶正電荷。而阿拉伯膠在水溶液中僅電

29、離出COO-，帶負(fù)電荷。明膠與阿拉伯膠混合后，調(diào)PH4.0-4.5，明膠正電荷與阿拉伯膠負(fù)電荷相等，兩者結(jié)合成不溶性復(fù)合物，凝聚成微囊，明膠分子中的NH2與COOH與固化劑膠聯(lián)固化為不溶性固體，使囊形得以固定。復(fù)凝聚法工藝流程如下：囊心物（固體或液體藥物）+囊材（2.5-5%明膠溶液+2.5-5%阿拉伯膠溶液）混懸液或乳濁液5%醋酸溶液50-55凝聚囊稀釋液(30-40水,用量為成囊體系的1-3倍)沉降囊37%甲醛溶液(用20%NaOH調(diào)PH8-9)10以下固化囊水洗至無(wú)甲醛味微囊影響復(fù)凝聚法的主要因素有：PH：PH4.0-4.5時(shí)，明膠所帶正電荷最大，PH值較低時(shí)，阿拉伯膠中COOH水解成C

30、OO-受到限制，不利于微凝聚囊的形成；囊材的濃度：囊材濃度的影響可用三元相圖加以說(shuō)明。明膠-阿拉伯膠在PH4.5水溶液中的復(fù)凝聚三元相圖（見(jiàn)平其能P630）例：4.4.2.2溶媒-非溶媒法溶媒-非溶媒法是將藥物分散在某一聚合物溶液中，再加入一種對(duì)該聚合物不溶的液體（非溶劑），囊材在溶媒中的溶解度降低而產(chǎn)生凝聚現(xiàn)象，引起相分離，凝聚物沉積于囊心物的周圍而將其包成微囊或形成微球的方法，稱為溶媒-非溶媒法。溶媒-非溶媒法制備微囊的要素有：囊心物：可以是水溶性、親水性固體或液體藥物，但不能溶解于體系中囊材的溶劑與非溶劑中，且不發(fā)生反應(yīng)；囊材：乙基纖維素（EC）、聚乙二醇（PEG6000）、聚乙烯（PE

31、）、聚氯乙烯、聚乳酸（PLA）、醋酸丁基纖維素等；溶媒-非溶媒：一些聚合物的溶媒-非溶媒見(jiàn)表 ？。表 ？一些囊材的溶媒及非溶媒囊材溶媒非溶媒囊材溶媒非溶媒乙基纖維素四氯化碳或苯石油醚聚乙二醇液狀石蠟石油醚聚乙烯二甲苯正己烷聚氯乙烯環(huán)己烷或四氫呋喃乙二醇或水聚醋酸乙烯酯氯仿乙醇聚乳酸二氯甲烷正庚烷苯乙烯馬來(lái)酸共聚物乙醇醋酸乙酯芐基纖維素三氯乙烯丙醇橡膠苯丙醇醋酸纖維素丁酯丁酮異丙醚 影響溶媒-非溶媒法的主要因素有：聚合物與溶媒、非溶媒的組成：微囊處方的組成對(duì)微囊的形成起決定作用，囊材、溶媒和非溶媒應(yīng)根據(jù)囊心物的性質(zhì)來(lái)選擇。囊材應(yīng)對(duì)囊心物有較好的親和性且穩(wěn)定性好。溫度：宜采用自然降溫法，降溫過(guò)快、

32、過(guò)低均易使囊材過(guò)快凝聚，囊心物難于被包裹。攪拌速度：攪拌速度太慢，膠凝過(guò)程中微囊發(fā)生交聯(lián)，太快，離心力使囊心物附于容器壁。囊心物用量和加入順序：囊心物用量較少時(shí)，囊心物加入順序?qū)ξ⒛业男纬捎绊懖淮螅昧枯^大時(shí)，囊心物先和囊材混勻后再溶于溶媒中成囊性較好。5附加劑：為避免成囊過(guò)程中微囊之間的粘連，常加入附加劑加以克服，一種是粘附劑，可在微囊過(guò)程中大量間歇加入，使其粘附在囊壁上形成硬膜，如滑石粉、高嶺土或其它硅酸鹽等，但不能作為注射劑用，也不能精確控制藥物的釋放。另一種是修飾劑及穩(wěn)定劑，通常在開(kāi)始時(shí)加入3-7%，有利于形成單核微囊，也能減少粘連，如聚異丁酯（PIB）、聚乙烯、丁基橡膠等。例：（方言

33、P241）4.4.2.3復(fù)乳包囊法復(fù)乳包囊法又稱液中干燥法、溶劑揮發(fā)法，按包囊介質(zhì)的不同可分為水中干燥法與油中干燥法，目前常用的為中干燥法；按操作方法的不同又可分為連續(xù)干燥法、間歇干燥法和復(fù)乳法。其中水中干燥法中的復(fù)乳法應(yīng)用較多。即將一種囊材的水溶液的液滴分散于另一種囊材有機(jī)相溶液中，形式W/O乳劑，此乳劑再與水相進(jìn)行第二次乳化制成W/O/W復(fù)乳，經(jīng)常壓或減壓加熱透析除去乳滴中的有機(jī)溶劑，即可得到干燥流動(dòng)的粉末狀微囊。復(fù)乳包囊法制備微囊的要素有：囊心物：此法適用于穩(wěn)定的水溶性藥物的微囊化，溶解度不宜太大，否則藥物會(huì)由內(nèi)水相向外水相擴(kuò)散；囊材：應(yīng)為疏水性物質(zhì)，如乙基纖維素、氯乙烯、苯乙烯等；揮發(fā)

34、性溶劑：在水中微溶，溶解度10%，沸點(diǎn)低于100，能溶解囊材，如二氯甲烷、丙酮、乙醚等；連續(xù)相：一般為水，為防止初乳轉(zhuǎn)相，有時(shí)可加入增稠劑，常用的增稠劑為0.5-5%的明膠、PVA及HPC等水溶液。復(fù)乳法的工藝流程如下：囊心物水溶液+囊材有機(jī)溶液混合W/O型乳液15冷卻，增大水相粘度加入水W/O/W型復(fù)乳在一定條件下除去有機(jī)溶劑分離、干燥微囊復(fù)乳法（W/O/W）法微囊示意圖（平其能P632）影響復(fù)乳法成囊的主要因素有：影響因素控 制 條 件囊心物在連續(xù)相及分散相中的溶解度、結(jié)構(gòu)、用量，與囊材及揮發(fā)性溶劑作用的強(qiáng)弱囊材用量、在分散相及連續(xù)相中的溶解度、與囊心物及揮發(fā)性溶劑作用的強(qiáng)弱，結(jié)晶度的高低

35、揮發(fā)性溶劑用量、在連續(xù)相中的溶解度、與囊心物及囊材相互作用的強(qiáng)弱連續(xù)相用量及組成（成分及濃度）連續(xù)相的乳化劑濃度、類型及組成例：（方言P243、272）4.4.3物理機(jī)械法 物理機(jī)械法是指藥物在氣相中微囊化，即借助流化技術(shù)，使囊心物與囊材的混合液同時(shí)分散成霧滴并迅速蒸發(fā)或凍結(jié)成微囊，或使囊心物單獨(dú)分散、懸浮，用囊材包被而成。常用的物理機(jī)械法有噴霧干燥法（spray dying）、噴霧凍凝法(spray congealing)、空氣懸浮法(air suspension)等。以上方法均可用于制備水溶性微囊和脂溶性微囊，其中以噴霧干燥法應(yīng)用較為普遍。4.4.3.1噴霧干燥法噴霧干燥法（spray d

36、ying）系將囊心物分散于囊材的溶液中，借助熱氣流霧化，溶解囊材的溶媒迅速蒸發(fā)而使凝固在囊心物的表面，形成微囊的方法。構(gòu)成噴霧干燥法的要素有：囊心物：以球形、規(guī)則的立方體、柱狀體組成的光滑晶體，有利于確定囊心物的比界面，從而控制囊膜厚度，得到滿意的微囊；脆性適中，避免在流態(tài)化過(guò)程中因碰撞、磨損而產(chǎn)生粉塵或包囊不全；密度適中，通常囊心物堆密度在0.8-1.0g/ml，真密度在1.0-2.0g/ml之間，可避免密度大時(shí)所造成的霧化困難、微囊粘連及密度小時(shí)所得微囊堆密度小，單服劑量體積大等問(wèn)題。囊材：常用的囊材有纖維素衍生物、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂等；溶解囊材的溶媒：溶劑對(duì)聚合物應(yīng)

37、有適中的溶解度，溶解度太大，在干燥過(guò)程中易發(fā)粘，溶解度太小，蒸發(fā)時(shí)聚合物產(chǎn)生沉淀，致使囊膜不均；同時(shí)還應(yīng)考慮溶媒的安全性、毒性、回收性等。噴霧干燥的工藝流程如下：將囊心物分散在囊材的溶液中機(jī)械霧化混合溶液，使成微小霧滴熱介質(zhì)使液滴表面迅速干燥，形成半透膜微囊影響噴霧干燥法的主要因素有：混合液的粘度：；均勻性；藥物及材料的濃度；噴霧速率；噴霧方法 ；干燥速率。例：（方言P246）4.4.3.2噴霧凍凝法噴霧凍凝法(spray congealing)系將囊心物（藥物）分散于熔融的囊材中，然后將此混合物在冷空氣流中噴霧冷凝，使囊材凍凝積聚于囊心物表面而形成微囊的方法。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，在室溫為固體，在較高溫度能熔融的囊材，一般都可以用噴霧凍凝法制備微囊。例：（平其能P634）4.4.3.3空氣懸浮法空氣懸浮法(air sus