化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求及案例分析

1、整理ppt化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求及案例分析的技術(shù)要求及案例分析-李李 眉眉整理ppt 藥品的藥品的穩(wěn)定性穩(wěn)定性是指原料藥及制劑是指原料藥及制劑在其全部?jī)?chǔ)藏及使用期間在其全部?jī)?chǔ)藏及使用期間, 其物理、其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性在化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性在規(guī)定限度范圍內(nèi)所能保持的程度。規(guī)定限度范圍內(nèi)所能保持的程度。 穩(wěn)定性是藥物的基本屬性。穩(wěn)定性是藥物的基本屬性。整理ppt主要內(nèi)容主要內(nèi)容 (一一) 穩(wěn)定性研究目的及意義穩(wěn)定性研究目的及意義; ( (二二) ) 穩(wěn)定性研究的基本內(nèi)容和特點(diǎn)穩(wěn)定性研究的基本內(nèi)容和特點(diǎn); ; (三三) 穩(wěn)定性研究的內(nèi)在規(guī)律穩(wěn)定性研究

2、的內(nèi)在規(guī)律; (四四) 穩(wěn)定性研究須關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題穩(wěn)定性研究須關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題; ( (五五) ) 穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià); ; ( (六六) ) 常見(jiàn)問(wèn)題分析常見(jiàn)問(wèn)題分析 整理ppt(一一) 穩(wěn)定性研究目的及意義穩(wěn)定性研究目的及意義 通過(guò)對(duì)藥品在不同條件（如通過(guò)對(duì)藥品在不同條件（如溫度、溫度、濕度、光線、氧化等濕度、光線、氧化等）下主要質(zhì)量指）下主要質(zhì)量指標(biāo)隨時(shí)間變化的規(guī)律進(jìn)行的科學(xué)研究，標(biāo)隨時(shí)間變化的規(guī)律進(jìn)行的科學(xué)研究，為藥品的為藥品的包裝形式、保存條件的確定包裝形式、保存條件的確定和有效期的建立和有效期的建立提供依據(jù)。提供依據(jù)。 藥學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥品的藥學(xué)研究的主

3、要內(nèi)容之一。藥品的穩(wěn)定性是確保臨床療效和安全性的重穩(wěn)定性是確保臨床療效和安全性的重要指標(biāo)。要指標(biāo)。整理ppt制備工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究藥 品整理ppt( (二二) )穩(wěn)定性研究的基本內(nèi)容穩(wěn)定性研究的基本內(nèi)容和特點(diǎn)和特點(diǎn) 穩(wěn)定性研究通過(guò)一系列的試驗(yàn)，從不同層面、穩(wěn)定性研究通過(guò)一系列的試驗(yàn)，從不同層面、不同角度系統(tǒng)、全面考察藥品的穩(wěn)定性。不同角度系統(tǒng)、全面考察藥品的穩(wěn)定性。影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn) 整理ppt三種試驗(yàn)的比較三種試驗(yàn)的比較 時(shí)時(shí) 間間 條條 件件 目目 的的影響因素影響因素 10天天最為劇烈最為劇烈初步確定包裝容器和初步確定包裝容器和材料，

4、估測(cè)加速與長(zhǎng)材料，估測(cè)加速與長(zhǎng)期留樣應(yīng)采用的溫度期留樣應(yīng)采用的溫度和濕度。和濕度。加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)6個(gè)月個(gè)月較為劇烈較為劇烈初步評(píng)估正常條件下初步評(píng)估正常條件下放置更長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定放置更長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定性。性。長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)間最長(zhǎng)，時(shí)間最長(zhǎng)，貫穿研究工貫穿研究工作的始終作的始終模擬上市產(chǎn)模擬上市產(chǎn)品的儲(chǔ)存條品的儲(chǔ)存條件件是確定有效期、儲(chǔ)存是確定有效期、儲(chǔ)存條件和包裝材料的最條件和包裝材料的最終依據(jù)。終依據(jù)。整理ppt1. 影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn) 新藥新藥: 原料藥和制劑均應(yīng)進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)，制原料藥和制劑均應(yīng)進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)，制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)可以在處方篩選和工藝劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)可以在處方篩選和工藝設(shè)計(jì)過(guò)

5、程中進(jìn)行設(shè)計(jì)過(guò)程中進(jìn)行; 仿制藥仿制藥: 鼓勵(lì)研發(fā)企業(yè)進(jìn)行制劑的影響因素考鼓勵(lì)研發(fā)企業(yè)進(jìn)行制劑的影響因素考察察; 整理ppt(1) 影響因素試驗(yàn)的作用影響因素試驗(yàn)的作用 a. 了解藥物固有的穩(wěn)定性了解藥物固有的穩(wěn)定性 原料藥原料藥- 了解和獲悉原料藥對(duì)于了解和獲悉原料藥對(duì)于光、熱、濕的穩(wěn)定性信息光、熱、濕的穩(wěn)定性信息 制劑制劑- 了解原料藥作成制劑后的了解原料藥作成制劑后的穩(wěn)定性穩(wěn)定性 整理ppt b. 為處方工藝的篩選提供依據(jù)，驗(yàn)為處方工藝的篩選提供依據(jù)，驗(yàn)證處方組成的合理性，生產(chǎn)工藝的證處方組成的合理性，生產(chǎn)工藝的可行性和穩(wěn)定性可行性和穩(wěn)定性 c. 選擇合理的包裝材料和容器，確選擇合理的包

6、裝材料和容器，確定初步的貯藏條件定初步的貯藏條件整理ppt d. 為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件的為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件的確定提供依據(jù)確定提供依據(jù) e. 了解藥物可能的降解途徑和降解了解藥物可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為分析方法的選擇提供依據(jù)產(chǎn)物，為分析方法的選擇提供依據(jù) 整理ppt整理ppt整理ppt整理ppt雜質(zhì)鑒定 分子式分子式: C34H38N4O6S2 推測(cè)是堿降解產(chǎn)物進(jìn)一步氧化的產(chǎn)物推測(cè)是堿降解產(chǎn)物進(jìn)一步氧化的產(chǎn)物 提示提示: 處方工藝、包裝材料、貯存條件等有待處方工藝、包裝材料、貯存條件等有待改進(jìn)改進(jìn)CH3OOHOSSHOOONCH3N整理ppt實(shí)例實(shí)例. XXXX注射液注射液 光照條

7、件下光照條件下, 穩(wěn)定性差穩(wěn)定性差, 有關(guān)物質(zhì)明顯增加有關(guān)物質(zhì)明顯增加 表明表明-處方不合理處方不合理 需要增加穩(wěn)定性的輔料需要增加穩(wěn)定性的輔料 如如:EDTA鈣鈉絡(luò)合劑鈣鈉絡(luò)合劑 亞硫酸鈉還原劑亞硫酸鈉還原劑等等整理ppt (2) (2) 試驗(yàn)的一般要求試驗(yàn)的一般要求 典型的影響因素試驗(yàn)典型的影響因素試驗(yàn): 光照光照高溫高溫高濕高濕其它：凍融試驗(yàn)、低溫試驗(yàn)、氧化、其它：凍融試驗(yàn)、低溫試驗(yàn)、氧化、pH影響等。影響等。整理ppt 原料藥原料藥: 將一批供試品置適宜的開(kāi)口容器中將一批供試品置適宜的開(kāi)口容器中(量瓶或培養(yǎng)皿量瓶或培養(yǎng)皿), 攤成攤成5mm厚的薄層厚的薄層, 疏松原料藥攤成疏松原料藥攤

8、成10mm厚的薄層厚的薄層, 進(jìn)進(jìn)行試驗(yàn)。行試驗(yàn)。 整理ppt 制劑制劑: - - 化學(xué)藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則化學(xué)藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則: : 對(duì)于口服固體制劑產(chǎn)品對(duì)于口服固體制劑產(chǎn)品, ,一般采用一般采用除除去內(nèi)包裝去內(nèi)包裝的最小制劑單位的最小制劑單位, ,分散為單層置分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。適宜的條件下進(jìn)行。 - 2010- 2010版中國(guó)藥典二部附錄版中國(guó)藥典二部附錄: : 將供試品將供試品, , 如片劑、膠囊劑、注射劑如片劑、膠囊劑、注射劑( (注射用無(wú)菌粉末如為西林瓶裝注射用無(wú)菌粉末如為西林瓶裝, ,不能打不能打開(kāi)瓶蓋開(kāi)瓶蓋, ,以保持嚴(yán)封的完整性以保持嚴(yán)封的完整性), ), 除去外除

9、去外包裝包裝, , 置適宜的開(kāi)口容器中進(jìn)行。置適宜的開(kāi)口容器中進(jìn)行。整理ppt 光照試驗(yàn)光照試驗(yàn) 供試品放在裝有日光燈的光照箱內(nèi)供試品放在裝有日光燈的光照箱內(nèi), 于照度于照度 4500lux500lux下放置下放置10天，天，于于 第第5天和第天和第10 天取樣。天取樣。 ICH Q1B規(guī)定樣品總照度不低于規(guī)定樣品總照度不低于 1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于近紫外能量不低于 200w.hr/m2。 整理ppt 高溫試驗(yàn)高溫試驗(yàn) 60下放置下放置10天，于第天，于第5天和第天和第10天取天取樣，檢測(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。樣，檢測(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。 若供試品有明顯變化（如含量下降若供試品有明顯變化（如

10、含量下降5%），則在），則在40下同法進(jìn)行試驗(yàn)。下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若若60無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40試驗(yàn)。試驗(yàn)。 ICH規(guī)定的試驗(yàn)溫度為規(guī)定的試驗(yàn)溫度為: 高于加速試驗(yàn)高于加速試驗(yàn)溫度溫度10，如，如50、60進(jìn)行。進(jìn)行。 整理ppt 高濕試驗(yàn)高濕試驗(yàn) 在在25、905RH下放置下放置10天，天，于第于第5天和第天和第10天取樣，指標(biāo)可包括吸濕天取樣，指標(biāo)可包括吸濕增重項(xiàng)。增重項(xiàng)。 若吸濕增重若吸濕增重5%以上，則在以上，則在25、755%以下，同法進(jìn)行試驗(yàn)以下，同法進(jìn)行試驗(yàn); 若吸濕增若吸濕增重重5%以下以下, 且其他考察項(xiàng)目符合要求，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試

11、驗(yàn)。則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。 ICH規(guī)定的試驗(yàn)濕度為規(guī)定的試驗(yàn)濕度為: 高于加速試驗(yàn)高于加速試驗(yàn)75%RH的濕度進(jìn)行。的濕度進(jìn)行。 整理ppt 熱循環(huán)（凍融）試驗(yàn)熱循環(huán)（凍融）試驗(yàn) 對(duì)于一些特殊的藥品，如溫度變化可能對(duì)于一些特殊的藥品，如溫度變化可能引起的物相分離、黏度減小、沉淀或聚集引起的物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品，還需要通過(guò)熱循環(huán)試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其的藥品，還需要通過(guò)熱循環(huán)試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。運(yùn)輸或使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。 如：如：凝膠劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、栓劑、凝膠劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、栓劑、難溶性藥物的注射劑難溶性藥物的注射劑等。等。整理ppt美美FDAFDA關(guān)于關(guān)于“穩(wěn)定性指導(dǎo)原

12、則穩(wěn)定性指導(dǎo)原則草案草案”（19981998年年6 6月發(fā)表）月發(fā)表） 對(duì)于易發(fā)生物相分離、黏度減小、對(duì)于易發(fā)生物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品需通過(guò)熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)來(lái)沉淀或聚集的藥品需通過(guò)熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。作驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。作為影響因素實(shí)驗(yàn)的一部分，應(yīng)模擬藥品為影響因素實(shí)驗(yàn)的一部分，應(yīng)模擬藥品在運(yùn)輸與使用過(guò)程中可能碰到的溫度條在運(yùn)輸與使用過(guò)程中可能碰到的溫度條件下，循環(huán)考察上市包裝的藥品的穩(wěn)定件下，循環(huán)考察上市包裝的藥品的穩(wěn)定性。性。整理ppt 具體方法如下：具體方法如下： a. a. 對(duì)于溫度變化范圍在冰點(diǎn)以上的對(duì)于溫度變化范圍在冰點(diǎn)以上的藥品，熱循

13、環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，藥品，熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在每次循環(huán)應(yīng)在2 288兩天，然后在兩天，然后在4040加速條件下考察兩天。加速條件下考察兩天。 b. b. 對(duì)于可能暴露于冰點(diǎn)以下的藥品，對(duì)于可能暴露于冰點(diǎn)以下的藥品，熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在環(huán)應(yīng)在-10-10-20-20兩天，然后在兩天，然后在4040加速條件下考察兩天。加速條件下考察兩天。 整理ppt c. c. 對(duì)于吸入氣霧劑，推薦的熱循環(huán)實(shí)對(duì)于吸入氣霧劑，推薦的熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)包括一天內(nèi)進(jìn)行三到四次六小時(shí)的循驗(yàn)包括一天內(nèi)進(jìn)行三到四次六小時(shí)的循環(huán)，溫度在冰點(diǎn)以下和環(huán)，溫度在冰點(diǎn)以下和

14、4040（757585%RH85%RH）之間，該實(shí)驗(yàn)需持續(xù)考察六周。之間，該實(shí)驗(yàn)需持續(xù)考察六周。 d. d. 對(duì)于冷凍保存的藥品，應(yīng)考察該藥對(duì)于冷凍保存的藥品，應(yīng)考察該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時(shí)的穩(wěn)定在微波爐或熱水浴中加速融化時(shí)的穩(wěn)定性，除非說(shuō)明書(shū)中明確禁止如此操作。性，除非說(shuō)明書(shū)中明確禁止如此操作。整理ppt 注意注意: 關(guān)于低溫和凍融試驗(yàn)兩者之間的關(guān)于低溫和凍融試驗(yàn)兩者之間的關(guān)系關(guān)系- 如果藥品在運(yùn)輸、貯存或使用過(guò)程中溫如果藥品在運(yùn)輸、貯存或使用過(guò)程中溫度的變化范圍在度的變化范圍在冰點(diǎn)以上冰點(diǎn)以上，一般進(jìn)行低溫，一般進(jìn)行低溫試驗(yàn)；試驗(yàn)； 如果藥品在運(yùn)輸、貯存或使用過(guò)程中如果藥品在運(yùn)輸、

15、貯存或使用過(guò)程中溫度的變化范圍在溫度的變化范圍在冰點(diǎn)以下冰點(diǎn)以下，一般進(jìn)行凍，一般進(jìn)行凍融試驗(yàn)。融試驗(yàn)。整理ppt2. 加速試驗(yàn)加速試驗(yàn) 超常條件介于影響因素試驗(yàn)和長(zhǎng)超常條件介于影響因素試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件之間期試驗(yàn)條件之間 通過(guò)加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理通過(guò)加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來(lái)考察藥品穩(wěn)定性變化速度來(lái)考察藥品穩(wěn)定性 新藥申請(qǐng)以及已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種的申請(qǐng)，新藥申請(qǐng)以及已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種的申請(qǐng)，均需進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)。均需進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)。整理ppt(1) 試驗(yàn)的目的試驗(yàn)的目的 a. 通過(guò)加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物通過(guò)加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度，考察藥品的穩(wěn)定性，為包裝、理

16、變化速度，考察藥品的穩(wěn)定性，為包裝、配送及貯存提供必要的資料。配送及貯存提供必要的資料。 b. 初步估測(cè)短時(shí)期內(nèi)超過(guò)正常貯存條初步估測(cè)短時(shí)期內(nèi)超過(guò)正常貯存條件（如運(yùn)輸中可能出現(xiàn)的持續(xù)幾天的高溫）件（如運(yùn)輸中可能出現(xiàn)的持續(xù)幾天的高溫）時(shí)對(duì)樣品穩(wěn)定性的影響。時(shí)對(duì)樣品穩(wěn)定性的影響。 C. 加速試驗(yàn)結(jié)果可以作為長(zhǎng)期穩(wěn)定試加速試驗(yàn)結(jié)果可以作為長(zhǎng)期穩(wěn)定試驗(yàn)驗(yàn) 的補(bǔ)充，估算在非加速條件下更長(zhǎng)時(shí)的補(bǔ)充，估算在非加速條件下更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的化學(xué)變化，為初步確定產(chǎn)品的有效間內(nèi)的化學(xué)變化，為初步確定產(chǎn)品的有效期提供依據(jù)。期提供依據(jù)。 整理ppt(2) 試驗(yàn)的一般要求試驗(yàn)的一般要求 試驗(yàn)條件的確定試驗(yàn)條件的確定- 根據(jù)影響

17、因素試驗(yàn)、產(chǎn)品的穩(wěn)根據(jù)影響因素試驗(yàn)、產(chǎn)品的穩(wěn)定性特點(diǎn)確定定性特點(diǎn)確定 模擬市售包裝三批樣品，比長(zhǎng)期放置溫度模擬市售包裝三批樣品，比長(zhǎng)期放置溫度至少高至少高15的條件下進(jìn)行。的條件下進(jìn)行。 一般可選擇一般可選擇402、755RH條條件下，進(jìn)行件下，進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)，在試驗(yàn)期間第個(gè)月試驗(yàn)，在試驗(yàn)期間第1、2、3、6個(gè)月末取樣。個(gè)月末取樣。 整理ppt 對(duì)采用不可透過(guò)性包裝的含有水性介對(duì)采用不可透過(guò)性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑質(zhì)的制劑(如如:溶液劑、混懸劑、乳劑、注溶液劑、混懸劑、乳劑、注射劑等射劑等)- 可不要求相對(duì)濕度可不要求相對(duì)濕度; 對(duì)采用半通透性容器包裝的制劑對(duì)采用半通透性容器包裝的制劑(如如

18、:低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等眼用制劑容器等)- 應(yīng)在應(yīng)在402、25 5RH條件下條件下進(jìn)行進(jìn)行; 整理ppt 乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等騰片及泡騰顆粒等 - 直接采用直接采用: 302、655RH條件下進(jìn)行條件下進(jìn)行;整理ppt 對(duì)熱敏感藥物制劑對(duì)熱敏感藥物制劑, 預(yù)計(jì)只能在冰箱預(yù)計(jì)只能在冰箱(48 )內(nèi)保持所有內(nèi)保持所有- 可在可在252、6010RH條件條件下下同法進(jìn)行。同法進(jìn)行。整理ppt 試驗(yàn)期間，不

19、符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)試驗(yàn)期間，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化時(shí)，應(yīng)改變條件重新進(jìn)行。生顯著變化時(shí)，應(yīng)改變條件重新進(jìn)行。 40/75%RH30/65%RH整理ppt3. 長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn) 新藥申請(qǐng)以及已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品新藥申請(qǐng)以及已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種的申請(qǐng)，均需進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)。種的申請(qǐng)，均需進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)。 整理ppt(1) 試驗(yàn)的目的試驗(yàn)的目的 主要考察原料藥或制劑在市售包裝主要考察原料藥或制劑在市售包裝條件下條件下,在運(yùn)輸、保存、使用過(guò)程中的穩(wěn)在運(yùn)輸、保存、使用過(guò)程中的穩(wěn)定性定性, 更直接地反映藥品穩(wěn)定性特征。更直接地反映藥品穩(wěn)定性特征。 整理ppt(2) 試驗(yàn)的一般要求試驗(yàn)的一般要求 模擬市售包裝的

20、三批樣品在模擬市售包裝的三批樣品在252、6010RH條件下放置條件下放置12個(gè)月個(gè)月, 或在或在302、6510RH條件下放置條件下放置12個(gè)個(gè)月。取樣一般為第一年每月。取樣一般為第一年每3個(gè)月末一次，第二個(gè)月末一次，第二年分別于年分別于18個(gè)月個(gè)月、24個(gè)月、個(gè)月、 36個(gè)月取樣。個(gè)月取樣。 對(duì)熱敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在對(duì)熱敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在6622條件下放置條件下放置1212個(gè)月個(gè)月, ,按上述時(shí)間要求按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)進(jìn)行檢測(cè)。整理ppt 對(duì)于申請(qǐng)臨床研究的新藥和已有國(guó)家對(duì)于申請(qǐng)臨床研究的新藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種的注冊(cè)申請(qǐng)，長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行至標(biāo)準(zhǔn)品種的注冊(cè)申請(qǐng)，長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行至少

21、少6個(gè)月。個(gè)月。 對(duì)于申請(qǐng)生產(chǎn)研究的新藥，應(yīng)提供足對(duì)于申請(qǐng)生產(chǎn)研究的新藥，應(yīng)提供足夠長(zhǎng)時(shí)間的長(zhǎng)期試驗(yàn)資料。夠長(zhǎng)時(shí)間的長(zhǎng)期試驗(yàn)資料。整理pptICH/WHOICH/WHO關(guān)于長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速關(guān)于長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)條件的新規(guī)定試驗(yàn)條件的新規(guī)定（20032003年年2 2月）月） ICH規(guī)定不同的氣候帶，不同的長(zhǎng)規(guī)定不同的氣候帶，不同的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件期試驗(yàn)條件: 氣候帶氣候帶： 溫帶的溫帶的 21 45%RH氣候帶氣候帶： 高濕的亞熱帶高濕的亞熱帶 25 60%RH氣候帶氣候帶： 干熱的干熱的 30 35%RH氣候帶氣候帶： 濕熱的濕熱的 30 70%RH整理ppt 溫帶溫帶: 英國(guó)、北歐、加拿大、俄羅

22、斯；英國(guó)、北歐、加拿大、俄羅斯； 亞熱帶亞熱帶: 美國(guó)、日本、西歐（葡萄牙美國(guó)、日本、西歐（葡萄牙-希希臘）；臘）； 干熱帶干熱帶: 伊朗、伊拉克、蘇丹；伊朗、伊拉克、蘇丹； 濕熱帶濕熱帶: 巴西、加納、印度尼西亞、尼加巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。拉瓜、菲律賓。整理ppt 20042004年年7 7月，月，ICHICH發(fā)布發(fā)布Q1F-Q1F- 以調(diào)整后的氣候帶以調(diào)整后的氣候帶的儲(chǔ)藏條的儲(chǔ)藏條件作為長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的測(cè)定條件：件作為長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的測(cè)定條件：30（2）/65%（5%）RH 整理ppt對(duì)我國(guó)氣候帶和穩(wěn)定性試驗(yàn)條件對(duì)我國(guó)氣候帶和穩(wěn)定性試驗(yàn)條件的思考的思考 我國(guó)氣候情況較為

23、復(fù)雜，不能單我國(guó)氣候情況較為復(fù)雜，不能單純認(rèn)為屬于氣候帶純認(rèn)為屬于氣候帶； 盡可能綜合考慮到上市產(chǎn)品所處盡可能綜合考慮到上市產(chǎn)品所處的不同環(huán)境，以保證在某些條件下，的不同環(huán)境，以保證在某些條件下，如高濕高熱、干燥地區(qū)、寒冷地區(qū)的如高濕高熱、干燥地區(qū)、寒冷地區(qū)的產(chǎn)品穩(wěn)定性。產(chǎn)品穩(wěn)定性。整理ppt 進(jìn)口中國(guó)的樣品，建議按照進(jìn)口中國(guó)的樣品，建議按照ICHICH新新的指導(dǎo)原則，進(jìn)行的指導(dǎo)原則，進(jìn)行3030（22）/65%/65%（5%5%）RHRH 條件的長(zhǎng)期留樣穩(wěn)條件的長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究。定性研究。 整理ppt(三三) 穩(wěn)定性研究的內(nèi)在規(guī)律穩(wěn)定性研究的內(nèi)在規(guī)律 1.1.具有具有整體性和系統(tǒng)性整體性和

24、系統(tǒng)性 a、與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度確立的關(guān)系、與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度確立的關(guān)系 所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法方法, 并為質(zhì)控方法和限度的確定提供依據(jù)并為質(zhì)控方法和限度的確定提供依據(jù) b、與制劑處方工藝的關(guān)系、與制劑處方工藝的關(guān)系 如果穩(wěn)定性研究結(jié)果表明產(chǎn)品不夠穩(wěn)定，則應(yīng)如果穩(wěn)定性研究結(jié)果表明產(chǎn)品不夠穩(wěn)定，則應(yīng)注意分析處方工藝是否合理。注意分析處方工藝是否合理。 c、穩(wěn)定性研究結(jié)果可直接影響產(chǎn)品的安全性、穩(wěn)定性研究結(jié)果可直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性和有效性整理ppt 中國(guó)的要求：藥品上市二報(bào)二批。中國(guó)的要求：藥品上市二報(bào)二批。 申請(qǐng)臨床階段：穩(wěn)

25、定性結(jié)果應(yīng)能保證臨床用申請(qǐng)臨床階段：穩(wěn)定性結(jié)果應(yīng)能保證臨床用樣品的穩(wěn)定樣品的穩(wěn)定 申請(qǐng)生產(chǎn)階段：提交的穩(wěn)定性資料應(yīng)能保證申請(qǐng)生產(chǎn)階段：提交的穩(wěn)定性資料應(yīng)能保證產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定，確定儲(chǔ)存條件和有效期。產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定，確定儲(chǔ)存條件和有效期。 上市后：繼續(xù)進(jìn)行大生產(chǎn)樣品的穩(wěn)定性研究，上市后：繼續(xù)進(jìn)行大生產(chǎn)樣品的穩(wěn)定性研究，確定最終的有效期。確定最終的有效期。在不同的階段，穩(wěn)定性要求的內(nèi)容不同。在不同的階段，穩(wěn)定性要求的內(nèi)容不同。2. 2. 具有具有階段性階段性整理ppt（四）穩(wěn)定性研究須關(guān)注的（四）穩(wěn)定性研究須關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題幾個(gè)問(wèn)題整理ppt1. 對(duì)樣品的要求對(duì)樣品的要求 規(guī)模規(guī)模 穩(wěn)定性研究用樣

26、品應(yīng)為穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)為一定規(guī)模一定規(guī)模的產(chǎn)品的產(chǎn)品. . 生產(chǎn)工藝、設(shè)備生產(chǎn)工藝、設(shè)備 樣品應(yīng)與大生產(chǎn)所用工藝、設(shè)備、流程一樣品應(yīng)與大生產(chǎn)所用工藝、設(shè)備、流程一致致. . 批次批次 影響因素試驗(yàn)采用影響因素試驗(yàn)采用1 1 批樣品進(jìn)行批樣品進(jìn)行; ; 加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)采用加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)采用3 3 批樣品進(jìn)行批樣品進(jìn)行. . 整理pptICH關(guān)于原料藥及其制劑的穩(wěn)定關(guān)于原料藥及其制劑的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（性指導(dǎo)原則（Q1A）最新修訂稿）最新修訂稿 原料藥原料藥: 所考察的三批樣品至少應(yīng)為所考察的三批樣品至少應(yīng)為中試規(guī)模中試規(guī)模，其合成路線應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)，其合成路線應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致，生產(chǎn)流程

27、應(yīng)仿照工業(yè)化生產(chǎn)的流一致，生產(chǎn)流程應(yīng)仿照工業(yè)化生產(chǎn)的流程，其質(zhì)量應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品程，其質(zhì)量應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量。 制劑制劑: 所考察的三批樣品中有兩批應(yīng)所考察的三批樣品中有兩批應(yīng)為中試規(guī)模，另一批的批量在合理的情為中試規(guī)模，另一批的批量在合理的情況下可適當(dāng)減小。該三批樣品應(yīng)盡量采況下可適當(dāng)減小。該三批樣品應(yīng)盡量采用用不同批次不同批次的原料藥生產(chǎn)。的原料藥生產(chǎn)。整理ppt 中國(guó)藥典中國(guó)藥典2010年版年版-規(guī)模規(guī)模: 原料藥原料藥: 供試品應(yīng)是供試品應(yīng)是一定規(guī)模一定規(guī)模生產(chǎn)的生產(chǎn)的,供試品量供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量, 原料合成

28、原料合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。 制劑制劑: 供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品,其處方與工其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如:片劑、膠囊劑片劑、膠囊劑每批放大試驗(yàn)的規(guī)模每批放大試驗(yàn)的規(guī)模, 至少應(yīng)為至少應(yīng)為10000片片(粒粒) 。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等大體積包裝的制劑如靜脈輸液等,每批放大規(guī)模每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量殊品種、特殊劑型所需數(shù)量, 根據(jù)情況另定。根據(jù)情況另定。整理ppt特別關(guān)注特別關(guān)注:

29、由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小,故要求在獲得生產(chǎn)批準(zhǔn)后故要求在獲得生產(chǎn)批準(zhǔn)后, 從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí), 對(duì)最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的對(duì)最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的3批批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)。整理ppt2. 2. 考察項(xiàng)目的設(shè)置考察項(xiàng)目的設(shè)置 檢測(cè)項(xiàng)目的齊全性檢測(cè)項(xiàng)目的齊全性 物理穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性 化學(xué)穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性 微生物學(xué)穩(wěn)定性微生物學(xué)穩(wěn)定性 整理ppt 物理穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的有效期內(nèi)是指在規(guī)定條件下的有效期內(nèi),該藥物的原有物理性質(zhì)該藥物的原有物理性質(zhì)(包

30、括外觀、包括外觀、性狀、均勻性、溶出性、懸浮性等性狀、均勻性、溶出性、懸浮性等諸多物理特性諸多物理特性)保持不變。保持不變。整理ppt影響物理穩(wěn)定性的有關(guān)因素影響物理穩(wěn)定性的有關(guān)因素 （1）引濕增重所致性狀的變化；）引濕增重所致性狀的變化； （2）相變導(dǎo)致的呈色變化；）相變導(dǎo)致的呈色變化； -原料藥晶型的變化原料藥晶型的變化 -制劑中晶型的變化制劑中晶型的變化 -制劑中其他相變制劑中其他相變 （3）溶解性變化；）溶解性變化； （4）熔點(diǎn)變化；）熔點(diǎn)變化； （5）分散性變化；）分散性變化； -包合物的包封率變化包合物的包封率變化 -懸浮性變化懸浮性變化 -聚合的影響聚合的影響 整理ppt 化學(xué)穩(wěn)

31、定性化學(xué)穩(wěn)定性 指在規(guī)定條件下的整個(gè)有效期指在規(guī)定條件下的整個(gè)有效期內(nèi)，該藥物的每一個(gè)活性成分均能內(nèi)，該藥物的每一個(gè)活性成分均能保持其化學(xué)完整性與規(guī)定限度的標(biāo)保持其化學(xué)完整性與規(guī)定限度的標(biāo)示活性程度。示活性程度。整理ppt影響化學(xué)穩(wěn)定性的有關(guān)因素影響化學(xué)穩(wěn)定性的有關(guān)因素 （1）溶液的）溶液的pH； -對(duì)水解反應(yīng)的影響對(duì)水解反應(yīng)的影響 -對(duì)氧化反應(yīng)的影響對(duì)氧化反應(yīng)的影響 （2）廣義酸堿對(duì)水解反應(yīng)的催化；）廣義酸堿對(duì)水解反應(yīng)的催化； （3）金屬離子對(duì)氧化反應(yīng)的影響；）金屬離子對(duì)氧化反應(yīng)的影響；整理ppt 微生物學(xué)穩(wěn)定性微生物學(xué)穩(wěn)定性 指在規(guī)定條件下的全部有效期指在規(guī)定條件下的全部有效期內(nèi)，該藥物按

32、照規(guī)定的無(wú)菌或微生內(nèi)，該藥物按照規(guī)定的無(wú)菌或微生物生長(zhǎng)程度的狀態(tài)能被保持的程度。物生長(zhǎng)程度的狀態(tài)能被保持的程度。整理ppt影響微生物學(xué)穩(wěn)定性的有關(guān)因素影響微生物學(xué)穩(wěn)定性的有關(guān)因素 （1）微生物污染和繁殖可導(dǎo)致藥品質(zhì)量）微生物污染和繁殖可導(dǎo)致藥品質(zhì)量變化；變化； -物理性狀的破壞：顏色、嗅味、澄明度、粘稠度、均物理性狀的破壞：顏色、嗅味、澄明度、粘稠度、均勻度等；勻度等； -有效成分的破壞；有效成分的破壞； -產(chǎn)生微粒物質(zhì)；產(chǎn)生微粒物質(zhì)； （2）制劑處方組成與性質(zhì)是微生物污染）制劑處方組成與性質(zhì)是微生物污染的內(nèi)在原因；的內(nèi)在原因； -制劑處方組成中很多成分是微生物的營(yíng)養(yǎng)源；制劑處方組成中很多成分

33、是微生物的營(yíng)養(yǎng)源； -制劑本身的制劑本身的pH可適合微生物生長(zhǎng)；可適合微生物生長(zhǎng)；整理ppt 酸堿度對(duì)大多數(shù)微生物生長(zhǎng)的影響酸堿度對(duì)大多數(shù)微生物生長(zhǎng)的影響酸性條件酸性條件（pH)堿性條件堿性條件（pH)微生物生長(zhǎng)情況微生物生長(zhǎng)情況 6-7 4-6 3-4 2-31.5 7-9 9-10 10-11 12生長(zhǎng)最繁茂生長(zhǎng)最繁茂 生長(zhǎng)良好生長(zhǎng)良好 略受抑制，尚能生長(zhǎng)略受抑制，尚能生長(zhǎng) 生長(zhǎng)受?chē)?yán)重抑制生長(zhǎng)受?chē)?yán)重抑制 不能生長(zhǎng)不能生長(zhǎng)整理ppt 一些微生物的一些微生物的pH 耐受范圍耐受范圍微生物類(lèi)別微生物類(lèi)別 pH 耐受范圍耐受范圍 酵母菌酵母菌 霉菌霉菌 乳酸桿菌乳酸桿菌 假單孢菌束假單孢菌束 大腸

34、菌類(lèi)大腸菌類(lèi) 腸球菌屬腸球菌屬 1.5-8.5 1.5-11.0 3.0-6.5 3.0-11.0 3.0-10.0 4.8-11.0整理ppt藥物穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目藥物穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 原料藥：性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕原料藥：性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性及根據(jù)藥品性質(zhì)選頂?shù)目疾祉?xiàng)目。性及根據(jù)藥品性質(zhì)選頂?shù)目疾祉?xiàng)目。 片劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶片劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。出度。 膠囊劑：外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、膠囊劑：外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi) 容容物有

35、無(wú)沉淀。物有無(wú)沉淀。 注射劑：外觀色澤、含量、注射劑：外觀色澤、含量、pH值、澄明度、值、澄明度、有關(guān)物有關(guān)物 質(zhì)。質(zhì)。整理ppt 栓劑：性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。栓劑：性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。 軟膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)（乳膏還應(yīng)檢查有無(wú)分層現(xiàn)象）。（乳膏還應(yīng)檢查有無(wú)分層現(xiàn)象）。 眼膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)。眼膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)。 眼用制劑：如為溶液，應(yīng)考察性狀、含量、眼用制劑：如為溶液，應(yīng)考察性狀、含量、pH值、可見(jiàn)異物、有關(guān)物質(zhì)。值、可見(jiàn)異物、有關(guān)物質(zhì)。 如為混懸型，還應(yīng)考察粒度

36、、再分散性。如為混懸型，還應(yīng)考察粒度、再分散性。 洗眼劑還應(yīng)考察無(wú)菌度，眼丸制劑應(yīng)考察粒度與洗眼劑還應(yīng)考察無(wú)菌度，眼丸制劑應(yīng)考察粒度與無(wú)菌度無(wú)菌度 丸劑：性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)、溶散時(shí)限。丸劑：性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)、溶散時(shí)限。整理ppt 糖漿劑：性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)糖漿劑：性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、物質(zhì)、pH值。值。 口服溶液劑：性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)口服溶液劑：性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)物質(zhì) 口服乳劑：性狀、分層現(xiàn)象、含量、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑：性狀、分層現(xiàn)象、含量、有關(guān)物質(zhì) 口服混懸劑：性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物口服混懸劑：性狀、含量、

37、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性。質(zhì)、再分散性。 散劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻散劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度度整理ppt 吸入氣（粉）霧劑：容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物吸入氣（粉）霧劑：容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳（吸）主藥含量、有效部位藥物沉積量。質(zhì)、每撳（吸）主藥含量、有效部位藥物沉積量。 顆粒劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性顆粒劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性或溶出度或釋放度?；蛉艹龆然蜥尫哦取?透皮貼劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏透皮貼劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力。附力。 搽劑、洗劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。搽劑、洗劑：性狀、含量、

38、有關(guān)物質(zhì)。整理ppt 注射劑注射劑- 應(yīng)增加應(yīng)增加無(wú)菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒無(wú)菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素素 滴眼劑、口服溶液劑等多劑量制劑滴眼劑、口服溶液劑等多劑量制劑-注意考察多次使用后的注意考察多次使用后的微生物學(xué)指標(biāo)微生物學(xué)指標(biāo)注意注意:整理ppt 檢測(cè)項(xiàng)目的特異性檢測(cè)項(xiàng)目的特異性 應(yīng)根據(jù)原料藥的結(jié)構(gòu)和制劑的特性設(shè)應(yīng)根據(jù)原料藥的結(jié)構(gòu)和制劑的特性設(shè)定必要的檢測(cè)項(xiàng)目。如：定必要的檢測(cè)項(xiàng)目。如： 例例1. 手性藥物：應(yīng)考察其立體構(gòu)型的變化；手性藥物：應(yīng)考察其立體構(gòu)型的變化； 例例2. 分子中存在易水解的酯基分子中存在易水解的酯基: 應(yīng)考察該藥物在不同應(yīng)考察該藥物在不同酸堿條件下的穩(wěn)定性；酸堿條件下的穩(wěn)定性

39、； 例例3. 水合物水合物: 應(yīng)增加水分檢查，以確定結(jié)晶水的穩(wěn)定應(yīng)增加水分檢查，以確定結(jié)晶水的穩(wěn)定性；性； 例例4. 脂質(zhì)體制劑：應(yīng)檢查主藥的泄漏率與粒徑的變脂質(zhì)體制劑：應(yīng)檢查主藥的泄漏率與粒徑的變化；化； 例例5. 雙層緩釋片晝夜溫差變化對(duì)雙層片不同片層膨雙層緩釋片晝夜溫差變化對(duì)雙層片不同片層膨脹系數(shù)的影響脹系數(shù)的影響 整理ppt3. 3. 放置條件的選擇放置條件的選擇 放置條件應(yīng)充分考慮到日后產(chǎn)品放置條件應(yīng)充分考慮到日后產(chǎn)品 貯藏、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能遇到貯藏、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能遇到 的環(huán)境因素的環(huán)境因素; ; 考察放置條件應(yīng)考慮劑型、包考察放置條件應(yīng)考慮劑型、包材等多種因素材等多種因素

40、; ;整理ppt塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液、塑料軟袋（多塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液、塑料軟袋（多層非層非PVC共擠袋）裝注射液等。共擠袋）裝注射液等。此類(lèi)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)在較低的相對(duì)濕此類(lèi)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)在較低的相對(duì)濕度條件下進(jìn)行，以驗(yàn)證是否存在水分度條件下進(jìn)行，以驗(yàn)證是否存在水分/溶溶劑的丟失。劑的丟失。加速試驗(yàn)：加速試驗(yàn)：402、RH20% 5% 長(zhǎng)期試驗(yàn)：長(zhǎng)期試驗(yàn)：252、RH40% 10% 或或 302、RH35% 5% 采用半通透性容器的制劑采用半通透性容器的制劑整理ppt4. 4. 考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置 一般需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察一般需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察樣品質(zhì)量樣品質(zhì)量;

41、 ; 穩(wěn)定性趨勢(shì)判定的要求和試驗(yàn)穩(wěn)定性趨勢(shì)判定的要求和試驗(yàn)的目的來(lái)設(shè)置的目的來(lái)設(shè)置; ; 如長(zhǎng)期試驗(yàn)中，總的考察時(shí)間應(yīng)含蓋所預(yù)期的有效如長(zhǎng)期試驗(yàn)中，總的考察時(shí)間應(yīng)含蓋所預(yù)期的有效期期; ; 對(duì)于某些不穩(wěn)定產(chǎn)品，可考慮適當(dāng)增加取樣時(shí)間點(diǎn)對(duì)于某些不穩(wěn)定產(chǎn)品，可考慮適當(dāng)增加取樣時(shí)間點(diǎn); ;整理ppt 對(duì)于微生物學(xué)指標(biāo)（無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒對(duì)于微生物學(xué)指標(biāo)（無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度），可在起始點(diǎn)、終素、微生物限度），可在起始點(diǎn)、終點(diǎn)考察。點(diǎn)考察。整理ppt5. 5. 對(duì)分析方法的要求對(duì)分析方法的要求 應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證，具有一定的專(zhuān)應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證，具有一定的專(zhuān)屬性、準(zhǔn)確性、精密度、靈敏度等。屬性、準(zhǔn)確性

42、、精密度、靈敏度等。 方法的確定和方法驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)結(jié)合質(zhì)方法的確定和方法驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究工作進(jìn)行。量研究工作進(jìn)行。 在穩(wěn)定性試驗(yàn)中在穩(wěn)定性試驗(yàn)中, ,應(yīng)重視應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)( (含含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物) )的的檢查檢查, ,應(yīng)對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證。整理ppt6. “顯著變化顯著變化”的概念的概念 原料藥的原料藥的“顯著變化顯著變化”應(yīng)包括應(yīng)包括: 性狀性狀, 如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超過(guò)標(biāo)如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定準(zhǔn)規(guī)定,晶型、水分等變化超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定晶型、水分等變化超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定; 含量測(cè)定超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定含量測(cè)定超過(guò)

43、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定; 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì), 如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體的變化超過(guò)標(biāo)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體的變化超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定準(zhǔn)規(guī)定; 結(jié)晶水發(fā)生變化結(jié)晶水發(fā)生變化; 整理ppt 制劑的制劑的“顯著變化顯著變化”應(yīng)包括應(yīng)包括: 含量測(cè)定中發(fā)生含量測(cè)定中發(fā)生5%的變化的變化;或者不能達(dá)到生物或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)檢測(cè)過(guò)程的效價(jià)指標(biāo)學(xué)或者免疫學(xué)檢測(cè)過(guò)程的效價(jià)指標(biāo); 藥品的任何一個(gè)降解產(chǎn)物超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定藥品的任何一個(gè)降解產(chǎn)物超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定; 性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn)性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn)( 如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)快、硬度、如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)快、硬度、每撳給藥劑量等每撳給藥劑量

44、等) 超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定; pH值超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定值超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定; 溶出度或釋放度超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定溶出度或釋放度超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定;整理ppt 對(duì)包裝在半通透性容器內(nèi)的藥品：對(duì)包裝在半通透性容器內(nèi)的藥品： 在經(jīng)過(guò)在經(jīng)過(guò)3030（22）/40%/40%（5%5%）RHRH條件下平衡放置條件下平衡放置3 3個(gè)月后，與其初始值個(gè)月后，與其初始值發(fā)生發(fā)生5%5%的水分減失被的水分減失被 認(rèn)為是認(rèn)為是“顯著變顯著變化化” 。整理ppt7.7.需重新配制使用藥品的需重新配制使用藥品的穩(wěn)定性要求穩(wěn)定性要求 對(duì)注射用粉針劑、溶液片劑等應(yīng)對(duì)注射用粉針劑、溶液片劑等應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性?？疾炫R床使用條件下的穩(wěn)定性

45、。 方法：在實(shí)際使用條件下的時(shí)間周期內(nèi)，采方法：在實(shí)際使用條件下的時(shí)間周期內(nèi)，采用溶解或者稀釋后的制劑產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，在用溶解或者稀釋后的制劑產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，在試驗(yàn)起始點(diǎn)、中間時(shí)間點(diǎn)和結(jié)束時(shí)間點(diǎn)分別檢測(cè)試驗(yàn)起始點(diǎn)、中間時(shí)間點(diǎn)和結(jié)束時(shí)間點(diǎn)分別檢測(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。評(píng)價(jià)指標(biāo)。整理ppt 如某凍干粉針，需要在葡萄糖注射液如某凍干粉針，需要在葡萄糖注射液和氯化鈉注射液中稀釋以后使用和氯化鈉注射液中稀釋以后使用: 考察時(shí)間考察時(shí)間: 68小時(shí)，取樣時(shí)間點(diǎn)可設(shè)小時(shí)，取樣時(shí)間點(diǎn)可設(shè)置為置為: 0、0.5、1、2、4、6、8小時(shí)，小時(shí)， 考察指標(biāo)可選擇考察指標(biāo)可選擇: 性狀、顏色、性狀、顏色、pH、有、有關(guān)物質(zhì)、

46、關(guān)物質(zhì)、5羥甲基糠醛、含量等。羥甲基糠醛、含量等。整理ppt應(yīng)考察臨床擬配伍使用的溶液應(yīng)考察臨床擬配伍使用的溶液考察時(shí)間應(yīng)涵蓋預(yù)定的臨床使用時(shí)間考察時(shí)間應(yīng)涵蓋預(yù)定的臨床使用時(shí)間相關(guān)信息寫(xiě)入說(shuō)明書(shū)相關(guān)信息寫(xiě)入說(shuō)明書(shū)考察指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品的特點(diǎn)相適應(yīng)考察指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品的特點(diǎn)相適應(yīng)配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)需關(guān)注的問(wèn)題配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)需關(guān)注的問(wèn)題 整理ppt8. .多劑量包裝產(chǎn)品拆封后的多劑量包裝產(chǎn)品拆封后的穩(wěn)定性考察：穩(wěn)定性考察： 對(duì)于多劑量產(chǎn)品對(duì)于多劑量產(chǎn)品( (滴眼劑、滴鼻滴眼劑、滴鼻劑、溶液片等劑、溶液片等) )的使用，拆封后產(chǎn)品的使用，拆封后產(chǎn)品暴露于外界環(huán)境因素，可能變得不暴露于外界環(huán)境因素，可能變得不穩(wěn)定，

47、容易使微生物超標(biāo)，產(chǎn)生降穩(wěn)定，容易使微生物超標(biāo)，產(chǎn)生降解產(chǎn)物等；為保證產(chǎn)品的安全、有解產(chǎn)物等；為保證產(chǎn)品的安全、有效，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行穩(wěn)定性研究，將效，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行穩(wěn)定性研究，將研究的結(jié)果寫(xiě)入使用說(shuō)明書(shū)。研究的結(jié)果寫(xiě)入使用說(shuō)明書(shū)。整理ppt 考察的樣品：選擇考察的樣品：選擇1-31-3批中試的樣批中試的樣品，其中有一批應(yīng)臨近效期末；如果品，其中有一批應(yīng)臨近效期末；如果是多規(guī)格、多包裝產(chǎn)品，應(yīng)選擇最容是多規(guī)格、多包裝產(chǎn)品，應(yīng)選擇最容易產(chǎn)生變化的規(guī)格和包裝樣品進(jìn)行試易產(chǎn)生變化的規(guī)格和包裝樣品進(jìn)行試驗(yàn)。驗(yàn)。 模擬臨床使用方法和環(huán)境，考察模擬臨床使用方法和環(huán)境，考察多次拆封后的穩(wěn)定性?？疾祉?xiàng)目應(yīng)與多次拆封

48、后的穩(wěn)定性?？疾祉?xiàng)目應(yīng)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)一致，包括樣品的物理、貨架期標(biāo)準(zhǔn)一致，包括樣品的物理、化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì)?；瘜W(xué)、生物學(xué)性質(zhì)。 考察時(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng)?？疾鞎r(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng)。整理ppt 注意注意: 一般無(wú)菌制劑打開(kāi)后必須馬上使用一般無(wú)菌制劑打開(kāi)后必須馬上使用, 用不完的產(chǎn)品需在用不完的產(chǎn)品需在28下保存下保存; 帶防腐劑的帶防腐劑的多劑量包裝產(chǎn)品多劑量包裝產(chǎn)品, ,一般一般打開(kāi)后使用期不能超過(guò)打開(kāi)后使用期不能超過(guò)28天天。整理ppt9. 對(duì)包裝材料對(duì)包裝材料/容器的研究容器的研究 基本要求：基本要求： 1) 包裝材料包裝材料/容器對(duì)產(chǎn)品起到保護(hù)容器對(duì)產(chǎn)品起到保護(hù)作用作用; 2) 包裝材料包裝材料/容器和藥

49、品之間不得容器和藥品之間不得發(fā)生相互作用發(fā)生相互作用; 3) 包裝材料包裝材料/容器在擬定的給藥途容器在擬定的給藥途經(jīng)下是安全的。經(jīng)下是安全的。整理ppt研究思路研究思路 1)不同給藥途經(jīng)：不同給藥途經(jīng)： 對(duì)于注射給藥制劑、眼用制劑以對(duì)于注射給藥制劑、眼用制劑以及吸入制劑及吸入制劑-重點(diǎn)在重點(diǎn)在微生物限度微生物限度要要求。求。整理ppt 2) 不同劑型、不同物理狀態(tài)：不同劑型、不同物理狀態(tài)： 對(duì)于液體制劑或半固體制劑，尤對(duì)于液體制劑或半固體制劑，尤其是含有有機(jī)溶劑的制劑，產(chǎn)品和其是含有有機(jī)溶劑的制劑，產(chǎn)品和包材發(fā)生相互作用的可能性比較大，包材發(fā)生相互作用的可能性比較大，需考慮進(jìn)行需考慮進(jìn)行相關(guān)

50、作用相關(guān)作用研究研究- 遷移試驗(yàn)遷移試驗(yàn) 吸附試驗(yàn)吸附試驗(yàn) 整理ppt 3) 包裝材料包裝材料/容器具有其他特定功能：容器具有其他特定功能： 如產(chǎn)品包裝材料如產(chǎn)品包裝材料/容器具有防止兒童打容器具有防止兒童打開(kāi)的特性開(kāi)的特性; 具有定量給藥的特性（如氣霧劑、吸具有定量給藥的特性（如氣霧劑、吸入劑中的閥門(mén)系統(tǒng)入劑中的閥門(mén)系統(tǒng)); 對(duì)此需進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。對(duì)此需進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。整理ppt 4) 需考慮包材需考慮包材/容器對(duì)工藝條件的容器對(duì)工藝條件的適用性適用性: 如如: 某大輸液原采用玻璃瓶裝，現(xiàn)某大輸液原采用玻璃瓶裝，現(xiàn)修訂為共擠輸液袋裝，需考慮驗(yàn)證修訂為共擠輸液袋裝，需考慮驗(yàn)證共擠輸液袋對(duì)滅菌條件的

51、耐受性，共擠輸液袋對(duì)滅菌條件的耐受性，需考察熱壓滅菌條件下，藥液和包需考察熱壓滅菌條件下，藥液和包裝材料之間是否會(huì)發(fā)生相互作用。裝材料之間是否會(huì)發(fā)生相互作用。整理ppt ( (五五) )穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià) 系統(tǒng)的分析和評(píng)價(jià)，整體評(píng)判系統(tǒng)的分析和評(píng)價(jià)，整體評(píng)判產(chǎn)品穩(wěn)定性產(chǎn)品穩(wěn)定性; ; 確定藥品保存條件、包裝材料確定藥品保存條件、包裝材料/ /容器、有效期。容器、有效期。整理ppt1. 保存條件的確定保存條件的確定新藥新藥 需要綜合三種穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果加以分析需要綜合三種穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果加以分析; 考慮到藥物在流通過(guò)程中可能遇到的情況考慮到藥物在流通過(guò)程中可能遇到的情況;

52、貯存條件應(yīng)該按照規(guī)范的術(shù)語(yǔ)加以描述貯存條件應(yīng)該按照規(guī)范的術(shù)語(yǔ)加以描述;仿制藥仿制藥 保存條件可參考已上市同品種貯存條件。保存條件可參考已上市同品種貯存條件。整理ppt 中國(guó)藥典中國(guó)藥典凡例中對(duì)常用的凡例中對(duì)常用的 8個(gè)貯存條件個(gè)貯存條件的規(guī)定的規(guī)定遮光（不透光容器）遮光（不透光容器）密閉（防止塵土和異物進(jìn)入）密閉（防止塵土和異物進(jìn)入）密封（防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)、異物進(jìn)入）密封（防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)、異物進(jìn)入）熔封或嚴(yán)封（防止空氣和水份進(jìn)熔封或嚴(yán)封（防止空氣和水份進(jìn)并防止污并防止污染染 ）陰涼處（不超過(guò)陰涼處（不超過(guò)2020）涼暗處（避光，不超過(guò)涼暗處（避光，不超過(guò)2020）冷處（冷處（2-10

53、2-10）常溫（常溫（10-3010-30）整理ppt制劑通則對(duì)各類(lèi)制劑的貯存規(guī)定制劑通則對(duì)各類(lèi)制劑的貯存規(guī)定整理ppt保存條件的確定保存條件的確定 穩(wěn)定性研究的條件穩(wěn)定性研究的條件 確定的儲(chǔ)存條件確定的儲(chǔ)存條件 附加說(shuō)明附加說(shuō)明 25 /60%RH（長(zhǎng)（長(zhǎng)期）；期）； 30 /60%RH 或或 30 /65%RH （長(zhǎng)（長(zhǎng)期）期）30以下室溫保存以下室溫保存避免低溫或冷凍避免低溫或冷凍 25 /60%RH（長(zhǎng)（長(zhǎng)期）期）25以下室溫保存以下室溫保存避免低溫或冷凍避免低溫或冷凍 5 3 （長(zhǎng)期）（長(zhǎng)期）2-8 冰箱保存或冰箱保存或2-8 條件下運(yùn)輸條件下運(yùn)輸避免凍存避免凍存 0以下（長(zhǎng)期）以下

54、（長(zhǎng)期）冷凍保存和運(yùn)輸冷凍保存和運(yùn)輸 整理ppt2. 2. 包裝材料包裝材料/ /容器的確定容器的確定 一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定步確定; ; 經(jīng)過(guò)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)經(jīng)過(guò)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證證; ; 所使用的包裝材料和容器應(yīng)取得藥包所使用的包裝材料和容器應(yīng)取得藥包材注冊(cè)證。材注冊(cè)證。整理ppt3. 3. 有效期確定有效期確定 新藥新藥 一般根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的結(jié)一般根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定。果來(lái)確定。 應(yīng)提供三批樣品的應(yīng)提供三批樣品的6 6個(gè)月加速試驗(yàn)和至個(gè)月加速試驗(yàn)和至少少1212個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果。個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果。整理ppt 仿

55、制藥仿制藥 一般一般要求提供要求提供3批樣品各批樣品各6個(gè)月的個(gè)月的加速試驗(yàn)和加速試驗(yàn)和6個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果。個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果。 如主成分的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，有效期可參照已如主成分的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，有效期可參照已上市同品種的有效期制訂，但一般不超過(guò)二年上市同品種的有效期制訂，但一般不超過(guò)二年; 如果不穩(wěn)定，則需要提供原料藥穩(wěn)定性的綜如果不穩(wěn)定，則需要提供原料藥穩(wěn)定性的綜述資料或者與已上市同品種進(jìn)行的穩(wěn)定性對(duì)比研述資料或者與已上市同品種進(jìn)行的穩(wěn)定性對(duì)比研究資料究資料,有效期需根據(jù)上述穩(wěn)定性研究結(jié)果綜合有效期需根據(jù)上述穩(wěn)定性研究結(jié)果綜合確定。確定。整理ppt（六）常見(jiàn)問(wèn)題分析（六）常見(jiàn)問(wèn)題分析1 1、申報(bào)生產(chǎn)時(shí)穩(wěn)定性研究用樣品批量規(guī)、申報(bào)生產(chǎn)時(shí)穩(wěn)定性研究用樣品批量規(guī)模過(guò)小。模過(guò)小。 2 2、考察項(xiàng)目設(shè)置不合理、考察項(xiàng)目設(shè)置不合理 由于穩(wěn)定性研究需要較長(zhǎng)的時(shí)間，為避由于穩(wěn)定性研究需要較長(zhǎng)的時(shí)間，為避免時(shí)間上的浪費(fèi)，在試驗(yàn)之初就應(yīng)仔細(xì)設(shè)免時(shí)間上的浪費(fèi)，在試驗(yàn)之初就應(yīng)仔細(xì)設(shè)計(jì)考察項(xiàng)目。計(jì)考察項(xiàng)目。 重點(diǎn)重點(diǎn)-需提供需提供有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果。考察結(jié)果。 如如:頭孢類(lèi)抗生素注射液考察項(xiàng)目應(yīng)包括性狀、頭孢類(lèi)抗生素注射液考察項(xiàng)目應(yīng)包括性狀、pH、溶液的澄清度與顏色、溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)、可見(jiàn)異