抗生素的特點與研究誤區(qū)

1、藥劑學期末論文設計 題 目: 抗生素的特點與研究誤區(qū) 學生姓名： 張世鼎 學號： 1111402020 系別： 化學化工系 專業(yè)： 制藥工程 班 級： 11級制藥二班 指導老師: 趙 永 新 起止日期： 2013.12.1至 2013 年 12 月 7日抗生素的特點與研發(fā)誤區(qū)摘 要介紹了中國藥典2010年版中收載抗生素品種的特點,并指出現(xiàn)在國內(nèi)抗生素品種研發(fā)存在的幾個主要誤區(qū)。關鍵詞中國藥典2010年版； 認識誤區(qū)抗生素類藥品是臨床中使用最為廣泛的藥品之一，在治療感染性疾病方面發(fā)揮著極其重要的作用，其質(zhì)量的優(yōu)劣直接關系著該類藥品在臨床上使用的安全和有效。隨著科學技術的不斷發(fā)展，現(xiàn)代分析技術和儀

2、器的應用以及抗生素質(zhì)量分析工作者的不斷努力，近年來我國在抗生素質(zhì)量分析研究方面取得了許多新的進展，促進了我國現(xiàn)有抗生素的質(zhì)量提高和新抗生素的研制。本文講解了中國藥典2010年版中收載的抗生素品種的特點，并提出國內(nèi)抗生素研發(fā)存在的幾個誤區(qū)。 一、中國藥典2010年版中收載的抗生素品種的特點1中國藥典各部收載的藥品和生物制品是國家為保證藥品生物制品質(zhì)量制訂的具有約束力的技術法規(guī)。它不僅是強制性的法定標準，而且還將起到指導藥品和生物制品生產(chǎn)，保證藥品生物制品質(zhì)量，促進對外貿(mào)易的重要作用，同時還作為藥品上市后技術監(jiān)督的法定依據(jù)，因此是一部集專業(yè)性、技術性、法規(guī)性于一體的法典。2010年7月1日開始實施

3、中國藥典2010年版，在新版藥典中抗生素品種做了一些必要的增加和調(diào)整，對某些檢查項目進行了相應的修訂。中國藥典2010年版中抗生素收載品種的主要變化在中國藥典2010年版中新增加的品種及制劑總共76個，其中喹諾酮類抗生素為16個，說明我國在喹諾酮類抗生素方面的研究比較迅速。喹諾酮類抗生素不同于其他微生物來源的抗生素，由于其源于化學全合成，因此對于在國外已上市，我國臨床上需要、但又無專利約束的喹諾酮類抗生素，國內(nèi)基本上都已有生產(chǎn)。 新版藥典對中國藥典2000年版2中收載的183個抗生素品種及制劑中的132個品種的方法或項目進行了不同程度的修訂。 國內(nèi)有生產(chǎn)但未收載入中國藥典2010年版的品種情況

4、一些國內(nèi)有生產(chǎn)的抗生素品種及制劑，由于其穩(wěn)定性以及復方制劑組方的合理性需要進一步的驗證，所以暫時未收載入新版藥典中。主要品種有：國外尚未上市的喹諾酮類抗生素的注射液；國內(nèi)自行研制的、用不同酸制成的注射用阿奇霉素；國內(nèi)自行研制的各種內(nèi)酰胺類抗生素與不同的內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復方制劑；以及甲氧芐嘧啶(TMP)與非磺胺類的抗生素(如頭孢氨芐、慶大霉素、四環(huán)素等)組成的復方制劑。中國藥典2010年版中抗生素品種增修訂項目的特點在中國藥典2010年版中主要對有關物質(zhì)檢查項、異常毒性檢查項、細菌內(nèi)毒素檢查項、含量測定方法等項目進行了相應的修訂。(1)有關物質(zhì)檢查項 對單組分抗生素，除哌拉西林、妥布霉素、硫

5、酸巴龍霉素、硫酸核糖霉素、硫酸西索米星等少數(shù)品種外，基本上均制訂了有關物質(zhì)檢查項。頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、克拉霉素、鹽酸四環(huán)素等品種項下的有關物質(zhì)檢查方法均由原來的薄層色譜法修訂為高效液相色譜法。在阿莫西林、阿莫西林鈉、克拉維酸鉀、頭孢唑林鈉、頭孢克洛、頭孢地尼等品種的有關物質(zhì)檢查項中，均采用高效液相色譜法的梯度洗脫，且限度與國外水平接近。(2)取消異常毒性檢查項 隨著分析技術的不斷發(fā)展，許多抗生素中雜質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)和藥理性質(zhì)已經(jīng)研究得相當清楚，對于原來采用異常毒性檢查來控制抗生素質(zhì)量的做法已不適應目前的新情況，另外當采用動物實驗進行異常毒性檢查時，實驗結(jié)果極易受實驗環(huán)境和動物本身的影響，同時本著

6、保護動物的原則，在中國藥典2010年版中對注射用抗生素，林可類抗生素、頭孢曲松、鹽酸去甲萬古霉素、硫酸卷曲霉素、放線菌素D、以及除硫酸鏈霉素以外的氨基糖苷類抗生素和口服的利福平均已取消了異常毒性的檢查項。(3)細菌內(nèi)毒素法的擴大應用 在中國藥典2010年版中，除頭孢替唑鈉、頭孢噻吩鈉、鹽酸去甲萬古霉素、鹽酸四環(huán)素、硫酸多黏菌素B等少數(shù)幾個品種還采用家兔熱原法外，其它注射用抗生素基本上均采用了細菌內(nèi)毒素法檢查污染的發(fā)熱性物質(zhì)。但是，由于細菌內(nèi)毒素檢查法存在一定的局限性，只能檢測革蘭陰性菌污染的發(fā)熱性物質(zhì)，對于革蘭陽性菌、真菌以及其他微生物污染的發(fā)熱性物質(zhì)則不能檢出，并且在細菌內(nèi)毒素實驗中使用的鱟

7、試劑來源于瀕臨滅絕的保護動物鱟，再加上有些抗生素本身對鱟試劑具有增強或抑制作用，干擾檢測結(jié)果的可靠性，因而積極開展目前國外已在進行的“體外熱原檢測法”(In vitro Pyrogen Test，IPT)的研究是藥品檢驗、藥品研究、藥品生產(chǎn)部門重要課題。(4)抗生素含量測定方法的修訂 在中國藥典2010年版中，抗生素的含量測定方法主要從兩個方面進行了修訂。一是對原來用微生物效價測定效價的2個半合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉霉素和羅紅霉素修訂為高效液相色譜法；二是對去甲萬古霉素由原來采用HPLC法進行純度測定和用微生物效價法測定效價的兩種方法進行了統(tǒng)一，統(tǒng)一為高效液相色譜法測定含量。二、國內(nèi)抗生素研

8、發(fā)的幾個誤區(qū)隨著我國市場經(jīng)濟的深入發(fā)展和藥物研發(fā)能力的不斷提高，每年向國家食品藥品監(jiān)督管理局申報的抗生素新品種的數(shù)量始終保持在較高的水平上，一方面為感染性疾病的治療提供了較多的手段，但另一方面，在經(jīng)濟效益的驅(qū)動下，我國新抗生素研發(fā)方面還存在以下幾個誤區(qū)：(1)抗生素復方制劑的合理性有待進一步研究a)磺胺增效劑甲氧芐嘧啶(TMP)與非磺胺類抗生素組方磺胺類藥物主要抑制了細菌的二氫葉酸(DHFA)的合成，而TMP則抑制了二氫葉酸還原酶(DHFR)的活性，進一步阻止了四氫葉酸(THFA)的合成，由于兩者從不同途徑同時阻斷了細菌的葉酸代謝系統(tǒng)，故TMP起到了磺胺增效作用。但我國在抗生素復方制劑的研發(fā)過

9、程中，把TMP作為萬能抗菌增效劑，出現(xiàn)了TMP加頭孢氨芐、TMP加四環(huán)素、TMP加慶大霉素、甚至TMP加黃連素等不合理的復方制劑。b)內(nèi)酰胺類酶抑制劑，如克拉維酸鉀、舒巴坦鈉和三唑巴坦鈉，與各種頭孢菌素的復方制劑不宜隨意組合，應從各種頭孢菌素固有抗菌譜及半衰期與酶抑制劑的半衰期、毒性大小和兩者的最佳配比去考慮組方的合理性。但現(xiàn)在有的研究單位卻在開發(fā)各種頭孢菌素與內(nèi)酰胺類酶抑制劑的復方制劑如：頭孢呋辛鈉與舒巴坦鈉、頭孢曲松鈉與三唑巴坦鈉或舒巴坦鈉，未從抗菌譜和兩者的半衰期的差別予以全面考慮，這種組方不應提倡。(2)含各種氟喹諾酮類抗生素的大輸液不宜大量開發(fā)，應考慮各種“沙星”的穩(wěn)定性和溶解度喹諾

10、酮類抗生素自20世紀80年代開始在臨床應用以來，由于其抗菌譜廣、抗菌作用強，目前已成為臨床上最常用的抗感染藥物。但該類抗生素對光不穩(wěn)定，在光照下，易分解，并產(chǎn)生多種光降解產(chǎn)物，抗菌活性下降。司帕沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星經(jīng)紫外光照射30、60、90、120min后，發(fā)現(xiàn)洛美沙星降解十分迅速，不僅紫外吸收光譜發(fā)生變化，而且用HPLC色譜法證實有多種降解物產(chǎn)生。但目前我國有的研究和生產(chǎn)單位卻在研制各種喹諾酮類抗生素的大輸液和小針劑，如：諾氟沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、司帕沙星、依諾沙星等基本上都制成了它們加氯化鈉和/或葡萄糖的注射液，這種現(xiàn)象是不宜提倡的。(3)注射用阿奇霉素的各種鹽不宜隨

11、意開發(fā)國外經(jīng)過反復比較、研究后，確定注射用阿奇霉素為枸櫞酸阿奇霉素的鹽，但在我國，目前除了枸櫞酸阿奇霉素外，還生產(chǎn)了磷酸阿奇霉素、鹽酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、葡萄糖酸阿奇霉素、富馬酸阿奇霉素、馬來酸阿奇霉素等注射用阿奇霉素，尚未經(jīng)過嚴格的長期穩(wěn)定性研究和對有關物質(zhì)的考察，僅僅從品種的多樣性和經(jīng)濟效益的考慮，這種現(xiàn)象實際上是抗生素研發(fā)的一個誤區(qū)。(4)新研制和引進的品種僅根據(jù)中國市場有無，而不依據(jù)臨床需要，即行研制或引進如頭孢噻吩，曾命名為“頭孢I號”；頭孢西酮，是國內(nèi)外藥典均未收載的70年代的品種，但有些研發(fā)單位沒有考察臨床的實際需要，為了獲得經(jīng)濟效益，僅僅根據(jù)中國藥品市場上的

12、有無，便予以開發(fā)或代理進口，實屬不妥。(5)抗生素與包裝材料相容性沒有引起足夠的重視藥品管理法規(guī)定3：“藥品包裝必須適合藥品質(zhì)量的要求，方便貯存、運輸和醫(yī)療使用”，“直接接觸藥品的容器和包裝材料必須符合藥用要求”。但目前我國藥品研制和生產(chǎn)企業(yè)開發(fā)新抗生素的重點一直放在藥品本身的制備和加工，對直接接觸藥品的容器和包裝材料卻未予以足夠重視。國內(nèi)曾發(fā)生抗生素類藥品因包裝材料(玻璃、塑料、橡膠、鋁塑包裝)選用不當而造成藥品滲出、泄漏、潮解，甚至有的包裝材料與藥品發(fā)生化學反應而使藥品變質(zhì)，如頭孢氨芐、注射用頭孢唑林鈉，頭孢曲松鈉等都因包裝材料的問題導致了產(chǎn)品不合格的質(zhì)量事件。因此，在研發(fā)和設計藥品最終產(chǎn)品時，必須進行藥品與直接接觸的包裝材料相容性的詳細研究，以保證內(nèi)裝藥品的質(zhì)量。在抗生素與包裝材料相容性研究中，應充分考慮以下幾個方面：a)研究被包裝的抗生素的理化特性，包括對溫度、濕度、氧氣、光照的穩(wěn)定性、耐受性以及對濕度、溫度的時效反應等，從而為包裝材料的科學選擇提供依據(jù)。對于易吸潮或易氧化的藥品，應避免使用塑料瓶包裝。b)充分了解包裝材料的理化特性，包括通透性、密封性和柔軟性同時還要掌握包裝材料的化學組成以及對溫度、濕度、氧氣、光照的穩(wěn)定性。c)獲取流通環(huán)境的溫度、濕度、光照強