帕金森與糖尿病關系

1、帕金森與糖尿病關系PD vs DM 早在1974年，Ivan J. Lipman等人已注意到,帕金森病人中糖耐量異常的患者占了很大比例，并且與年齡、病程、和疾病分期無明顯關聯(lián)。 近年來糖尿病與阿爾茨海默?。ˋD）和癡呆的研究為二者的相互關系提供了明確證據(jù)，提示神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病與糖尿病有不可忽視的聯(lián)系。Ivan J. Lipman , Glucose intolerance in parkinsons disease Journal of Chronic Diseases Volume 27, Issues 1112, December 1974,Arvanitakis Z, Wilson RS

2、, Bienias JL, Evans DA, Bennett DA. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function. Arch Neurol 2004; 61:661666帕金森綜合癥 糖尿病可以引起多種并發(fā)癥，長期血糖未得到良好控制可引起神經(jīng)病變和微血管病變，可誘發(fā)血管性帕金森??；糖尿病急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒、高滲昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)損害也可引起繼發(fā)性帕金森病，即帕金森綜合癥。Foltynie T, Barker R, Brayne C. Vascular parkinsoni

3、sm:a review of the precision and frequency of thediagnosis. Neuroepidemiology 2002; 21: 17周 蕾 等，糖尿病酮癥昏迷心肺復蘇后致帕金森綜合征報告 吉林醫(yī)學2010年6月31卷11期流行病學調查 正相關負相關或無關 發(fā)表時間，2008年 樣本量，7,274人 國家，UK 病例對照研究：選擇1994-2005年間首次診斷為帕金森病的患者，并從數(shù)據(jù)庫中尋找匹配的對照組。 校正BMI、吸煙、高血壓、COPD等慢性疾病后 帕金森病與非帕金森病患者中糖尿病患病率基本相等 OR= 0.95 (95% CI 0.801.

4、14)隊列研究 排除研究起始點時首次診斷為帕金森病且有糖尿病、腫瘤、HIV感染、酒精或藥物成癮等病史者，觀察至研究結束糖尿病發(fā)病情況。 帕金森病患者糖尿病發(fā)病率低于非帕金森病患者RR= 0.55 (95%CI 0.380.81) 巢式病例對照研究 研究期間每新出現(xiàn)一例首次診斷為糖尿病的患者，考慮年齡、性別等因素尋找匹配的對照組四例，觀察兩組受調查對象的帕金森病的患病情況，治療情況等指標。 具有帕金森病史的患者糖尿病發(fā)病率低于對照組 OR =0.53 95% CI 0.330.87報道負相關或無關的研究CCS: casecontrol study; DCS; death certificate

5、based study; CS; cohort study; cross-sectional study: CSS報道負相關或無關的研究Marco DAmelio. et al. Diabetes preceding Parkinsons disease onset. A casecontrol study Parkinsonism and Related Disorders 15 (2009) 660664具有負相關的可能原因 吸煙：吸煙已被公認為糖尿病發(fā)病的高危因素，但尼古丁對帕金森亦有明確的保護作用。（Quik M. Smoking, nicotine and Parkinsons di

6、sease. Trends Neurosci 2004;27:5618.） 帕金森患者人群中可觀測到血漿皮質醇水平下降，血糖降低，代謝功能下降和體重下降,其機制與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性減低有關。 （ Scigliano G. Reduced risk factors for vascular disorders in Parkinson disease patients: a casecontrol study. Stroke 2006;37:11848 Kenichi Kashihara.Weight loss in Parkinsons disease. J Neurol (2006) DOI

7、10.1007/s00415-006-7009-0） 乙?；福?Sirtuin ）家族對帕金森和糖尿病可能有相反作用。surtuin 基因調控中沉默信息調節(jié)因子 2（sir2）的同源蛋白質統(tǒng)稱為Surtuins. 哺乳動物Sirtuin 可與 p53 FOXO PGC 1 NF-KB Ku70 等蛋白相互作用調控著細胞，可能涉及轉錄、細胞周期、細胞分化、凋亡、應激、代謝及基因組穩(wěn)定。SIRT1與糖尿病Schwer B, Verdin E (2008) Conserved metabolic regulatory functions of sirtuins. Cell Metab. 7:104

8、122.SIRT2與帕金森 Tiago等人發(fā)現(xiàn)，Sirtuin2的抑制劑AGK2可以減少細胞內或果蠅內的-synuclein對多巴胺能神經(jīng)元的毒性作用。Tiago Fleming et al.Sirtuin 2 Inhibitors Rescue -SynucleinMediated Toxicity in Models of Parkinsons Disease. 21 June (2007)10.1126 science.1143780發(fā)表年份：2011 年 國家：USA樣本量：288,622 研究方式：隊列研究 研究結果：糖尿病患者中帕金森病發(fā)病風險較非糖尿病患者高約40% (OR =

9、1.41 95%CI 1.201.66) 高風險人群主要集中在糖尿病發(fā)病10年以上者。（OR=1.75 1.362.25）。Diabetes and the Risk of Developing Parkinsons Diseasein Denmark發(fā)表年份：2011 年 國家：丹麥樣本量：11,582 研究方式：病例對照研究研究結果：糖尿病患者中帕金森病發(fā)病風險較非糖尿病患者高約36% (OR =1.36 95% CI 1.081.71) 早發(fā)性帕金森患者(發(fā)病年齡小于60歲)表現(xiàn)出的二者關系更為明顯。(OR=3.07 1.655.70). 發(fā)表年份：2007 年 國家：芬蘭 隨訪時間：1

10、8年 樣本量：51,552 研究方式：隊列研究研究結果：糖尿病患者帕金森發(fā)病風險增高（OR=1.85 (CI 1.232.80)）調整血壓、BMI、教育、鍛煉、吸煙飲酒、咖啡攝入等影響后對最終結果影響較小。帕金森病與糖尿病間的可能聯(lián)系 共同的病因學基礎： 肥胖 衰老 慢性毒物接觸引發(fā)的慢性炎癥和氧化應激 發(fā)病機制： 胰島素抵抗-線粒體功能障礙-多巴胺能神經(jīng)元缺失肥胖（BMI）肥胖肥胖帕金森病帕金森病糖尿病糖尿病肥胖提高帕金森病肥胖提高帕金森病發(fā)病風險（芬蘭）發(fā)病風險（芬蘭）肥胖與帕金森發(fā)肥胖與帕金森發(fā)病無關（美國）病無關（美國）公認相關公認相關Hu G, Jousilahti .Body ma

11、ss index and the risk of Parkinson disease. Neurology 2006;67:19551959Natalia Palacios, ScD.Obesity, Diabetes, and Risk of Parkinsons Disease Movement Disorders, Vol. 26, No. 12, 2011人種（基因型）差異？人種（基因型）差異？慢性炎癥和氧化應激毒物接觸毒物接觸慢性炎癥慢性炎癥帕金森病帕金森病糖尿病糖尿病炎癥引起胰炎癥引起胰島素抵抗島素抵抗炎癥引起的炎癥引起的多巴胺能神多巴胺能神經(jīng)元缺失經(jīng)元缺失流行病學調查、流行病學調

12、查、基礎研究、臨床基礎研究、臨床抗炎藥物應用均抗炎藥物應用均已證實已證實Patrick L. McGeer et al.Inflammation and neurodegeneration in Parkinsons disease. Parkinsonism and Related Disorders 10 (2004) S3S7Kathryn E et al.Inflammation, stress, and diabetes. The Journal of Clinical Investigation. Volume 115 Number 5 May 2005胰島素 胰島素在腦內可起生長

13、因子作用調控神經(jīng)元，同時可調控多巴胺濃度。 黑質處多巴胺能神經(jīng)元高表達胰島素受體。 多巴胺能神經(jīng)元和胰島細胞具有類似的生物能量學特性和對氧化應激的易感性。Craft S,. Insulin and neurodegenerative disease: shared and specific mechanisms. Lancet Neurol 2004;3:169178胰島素抵抗與神經(jīng)退行性變間的通路關系Iciar Aviles-Olmos et al.Parkinsons disease, insulin resistance and novel agents of neuroprotecti

14、on. doi:10.1093/brain/aws009AMPK（5-AMP activated kinase） AMPK表達于肝、腦、胰腺等多個器官，傳統(tǒng)觀點認為其對于機體的能量穩(wěn)態(tài)調節(jié)具有重要作用，與線粒體功能及自噬的關系提示其與帕金森病亦相關。Mohamed Kodiha，AMP kinase: the missing link between type 2 diabetes and neurodegenerative diseases? TRENDS in Molecular Medicine（2001）PD與DM相關性meta分析 檢索2011年5月前報道二者相關性文獻 檢索策略包括

15、帕金森和糖尿?。?型、2型糖尿病、糖耐量異常、胰島素抵抗 ），包含發(fā)病風險及可信區(qū)間的被納入分析隊列。 對納入的文獻進行質量評價，包括樣本誤差（身份確認不清）、納入誤差（繼發(fā)性帕金森）、選擇誤差（病例對照組選擇）。 最終檢索出1947篇引文，與研究相關的48篇，其中11篇提供了發(fā)病風險(RR或OR)，并符合納入標準，包括隊列研究4篇、病例對照研究7篇。Emanuele Cereda, Diabetes and Risk of Parkinsons Disease A systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2011 Dec;34(

16、12):2614-23 隊列研究森林圖隊列研究森林圖 A:原始研究原始研究B:靈敏度檢查（排除血管疾病靈敏度檢查（排除血管疾?。〤ereda E et al. Dia Care 2011;34:2614-2623Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.病例對照研究森林圖病例對照研究森林圖 A:原始研究原始研究B:靈敏度檢查（矯正靈敏度檢查（矯正BMI）Cereda E et al. Dia Care 2011;34:2614-2623Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.M

17、eta分析結果 前瞻性研究中先于帕金森病出現(xiàn)的糖尿病是帕金森病的危險因素( RR = 1.37 95%CI 1.211.55; P 0.0001) 病例對照研究中二者無顯著性差異( OR 0.75 95%CI 0.501.11; P = 0.835). 偏倚 糖尿病微血管病變對帕金森病的影響需通過影像學資料確認，排除血管性帕金森綜合癥過程中可能會產(chǎn)生偏倚。 病例對照研究可能會產(chǎn)生回憶偏倚，即對以往的病情敘述不真實。老年患者尤其是帕金森患者可能伴有不同程度的認知功能障礙。 帕金森病患者較正常人更容易關注自身健康問題，故發(fā)現(xiàn)糖尿病可能性較高，故可產(chǎn)生偏倚。個人分析 隊列研究較病例對照研究更有說服力

18、。 隊列研究多以糖尿病為危險因素分析帕金森病發(fā)病風險，糖尿病和高血糖本身對帕金森病即可產(chǎn)生影響。 病例對照研究多依靠患者回憶發(fā)病情況，帕金森與糖尿病發(fā)病的時間先后順序不易獲得，二者相互作用關系較難解釋。糖尿病和左旋多巴 帕金森患者同時患有糖尿病可能加重運動障礙并降低左旋多巴的治療效果，還可能加重左旋多巴引起的運動障礙副作用。 臨床上面對帕金森患者建議常規(guī)檢測糖耐量，一旦發(fā)現(xiàn)則嚴格控制血糖，可增強左旋多巴的治療效果，并減少左旋多巴運動障礙副作用的發(fā)生。Sandyk R.The relationship between diabetes mellitus and Parkinsons disease.Int J Neurosci. 1993 M