藥品有效期變更研究及問題分析PPT課件

1、2021/6/71藥品有效期變更研究及問題分析 主講人：謝紀珍主講人：謝紀珍 聯(lián)系電話：聯(lián)系電話：053105318856236688562366 E-mail: E-mail: 山東省藥品審評認證中心山東省藥品審評認證中心 2010.82010.82021/6/72主要內(nèi)容主要內(nèi)容l一、補充申請的管理一、補充申請的管理l二、我省近年來改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期補充申請申報二、我省近年來改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期補充申請申報情況情況l三、藥品有效期變更研究思路三、藥品有效期變更研究思路l四、常見問題分析四、常見問題分析2021/6/73補充申請管理補充申請管理l藥品注冊管理辦法將變更按照事項分為三

2、層進行管理：l國家局審批事項：18項l省局審批國家局備案事項：11項l省局備案事項：7項 共計36項內(nèi)容2021/6/74國家局審批事項國家局審批事項l1持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請該藥品的批準文號l2使用藥品商品名稱l3增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥或者化學藥品、生物制品國內(nèi)已有批準的適應(yīng)癥l4變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑l5變更藥品規(guī)格2021/6/75國家局審批事項國家局審批事項l6變更藥品處方中已有藥用要求的輔料l7改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝l8修改藥品注冊標準l9替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材l10進口藥品、國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用

3、制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器l11申請藥品組合包裝2021/6/76國家局審批事項國家局審批事項l12新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓l13修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代動力學等項目l14改變進口藥品注冊證的登記項目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等l15改變進口藥品的產(chǎn)地l16改變進口藥品的國外包裝廠l17進口藥品在中國國內(nèi)分包裝l18其他2021/6/77省局審批及國家局備案事項省局審批及國家局備案事項l19改變國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱l20國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地l21變更

4、直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項外）l22改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期l23改變進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地2021/6/78省局審批及國家局備案事項省局審批及國家局備案事項l24變更進口藥品外觀，但不改變藥品標準的l25根據(jù)國家藥品標準或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進口藥品說明書l26補充完善進口藥品說明書安全性內(nèi)容l27按規(guī)定變更進口藥品包裝標簽l28改變進口藥品注冊代理機構(gòu)l29其他2021/6/79省局備案事項省局備案事項l30根據(jù)國家藥品標準或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書l31補充完善國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容l32按規(guī)定變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品包

5、裝標簽l33變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格l34改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地l35變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標準的l36其他2021/6/710l補充申請：指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥申請經(jīng)批準后，改變、增加或者取消原批準事項或內(nèi)容的注冊申請l變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進口藥品已獲批準證明文件及其附件中載明事項的，應(yīng)提出補充申請l補充申請是完善藥品注冊工作的重要內(nèi)容2021/6/711l變更是指藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所產(chǎn)生的變化。變更貫穿于藥品整個生命周期。l變更研究的主體是生產(chǎn)企業(yè)l生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)情況、產(chǎn)品性質(zhì)等了解最為全面

6、和準確l生產(chǎn)企業(yè)最為清楚變更的原因、變更的程度及對產(chǎn)品的影響程度2021/6/712二、我省近年來改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期補充申請申報情況l09年申報數(shù)量：61 批準：49l10年16月申報數(shù)量：20 批準：15l批準比例：792021/6/713l三、藥品有效期變更研究思路三、藥品有效期變更研究思路2021/6/714l1.藥品批準證明文件及其附件的復(fù)印件l2.證明性文件l3.修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明l4.修訂的藥品標簽樣稿，并附詳細修訂說明l5.藥學研究資料2021/6/715需提供的申報資料需提供的申報資料l1藥品批準證明文件及其附件的復(fù)印件：l包括與申請事項有關(guān)的本申報品

7、種的各種批準文件，如藥品注冊批件、補充申請批件（變更地址、修訂說明書、變更工藝等）、商品名批準文件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準文號的文件、新藥證書等。l附件包括上述批件的附件，如藥品標準、說明書、標簽樣稿及其他附件。2021/6/716需提供的申報資料需提供的申報資料l2證明性文件：l 應(yīng)當提供藥品生產(chǎn)許可證及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認證證書復(fù)印件等證明性文件。l3修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明。l4修訂的藥品標簽樣稿，并附詳細修訂說明。2021/6/717需提供的申報資料需提供的申報資料l5藥學研究資料：l提供申報品種的長期穩(wěn)定性

8、試驗資料，有效期變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果。一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模樣品按照產(chǎn)品上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案進行考察。延長藥品有效期應(yīng)不超過長期穩(wěn)定性試驗已完成的時間。2021/6/718l穩(wěn)定性研究試驗應(yīng)參照相關(guān)法律法規(guī)及指導原則：l藥品注冊管理辦法、中國藥典l中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則l 化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則等 l穩(wěn)定性試驗資料除提供試驗結(jié)果外，還應(yīng)提供相關(guān)的試驗圖譜：包括薄層圖譜照片、有關(guān)物質(zhì)及含量測定的圖譜等穩(wěn)定性考察項目中能提供的圖譜。l三批（一般要求生產(chǎn)規(guī)模）樣品的自檢報告 2021/6/719穩(wěn)定性研究試驗資料一般包括以下內(nèi)容：穩(wěn)定性研究試驗資料一般包

9、括以下內(nèi)容：l1.供試藥品的品名、規(guī)格、劑型、批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗開始時間。并應(yīng)說明原料藥的來源和執(zhí)行標準。l2.穩(wěn)定性試驗的條件，如溫度、光照強度、相對濕度、容器等。應(yīng)明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等 。l3.穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標的限度要求。 2021/6/720穩(wěn)定性研究試驗資料一般包括以下內(nèi)容：穩(wěn)定性研究試驗資料一般包括以下內(nèi)容：l4.在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數(shù)據(jù)，一般應(yīng)以表格的方式提交，并附相應(yīng)的圖譜。l5.檢測的結(jié)果應(yīng)如實申報，不宜采用“符合要求”等表述。檢測結(jié)果應(yīng)該用每個制劑單位含有有效成份的量（或有效成份標示量的

10、百分數(shù)），如g，mg，g等表述，并給出其與0月檢測結(jié)果比較的變化率。如果在某個時間點進行了多次檢測，應(yīng)提供所有的檢測結(jié)果及其相對標準偏差（RSD）。 l6.應(yīng)對試驗結(jié)果進行分析并得出結(jié)論。2021/6/721l穩(wěn)定性試驗方法：l影響因素試驗l加速試驗l長期試驗 2021/6/722l長期試驗l長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。l樣品批次和規(guī)模:l 一般要求生產(chǎn)規(guī)模的三批樣品，需說明批產(chǎn)量等信息。l包裝狀態(tài)：市售包裝l對于原料藥所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，小桶所用材料與封裝條件應(yīng)與大包裝（實際包裝）一致。2021/6/723l試驗條件：溫度25 2，RH6

11、010% 或溫度30 2，RH655% l 對溫度特別敏感的藥品，溫度6 2l 對包裝在半透性容器的藥品，溫度25 2，RH405% 或溫度30 2，RH355% l穩(wěn)定性研究中應(yīng)對各項試驗條件要求的環(huán)境參數(shù)進行控制和監(jiān)測2021/6/724l考察時間點：由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，因此研究中一般需要設(shè)置多個時間點考察樣品的質(zhì)量變化。l一般的考察時間點：0個月、3個月、6個月、12個月、18個月、24個月、36個月、48個月等。l考察時間點的設(shè)置應(yīng)基于對藥品性質(zhì)的認識、穩(wěn)定性趨勢評價的要求而設(shè)置?？傮w考察時間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定性特點和劑

12、型特點。對某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當增加考察時間點。2021/6/725l考察項目：應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點和質(zhì)量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標。l一般地，考察項目可分為物理、化學、生物學和微生物學等幾個方面。具體品種的考察項目設(shè)置應(yīng)參考質(zhì)量標準及中國藥典現(xiàn)行版有關(guān)規(guī)定。2021/6/726l穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)改變試驗條件再進行試驗。l一般來說，原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括： l1、性狀如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規(guī)定，及晶型、水分等超出標準規(guī)定。l

13、2、含量測定超出標準規(guī)定。 l3、有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超出標準規(guī)定。 l4、結(jié)晶水發(fā)生變化。2021/6/727l一般來說，藥物制劑的“顯著變化”包括： l1、含量測定中發(fā)生5%的變化（特殊情況應(yīng)加以說明）；或者不能達到生物學或者免疫學的效價指標。 l2、任何一個降解產(chǎn)物超出標準規(guī)定。 l3、性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標準規(guī)定。 l4、pH值超出標準規(guī)定。 l5、制劑溶出度或釋放度超出標準規(guī)定。2021/6/728l有效期的確定：最終有效期的確定一般以長期穩(wěn)定性試驗的結(jié)果來確定，將結(jié)果與0個月的數(shù)據(jù)進行比較以確定

14、有效期。 l由于試驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，如差別較大則取其最短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小，提示藥品是很穩(wěn)定的，則可以不做統(tǒng)計分析。 2021/6/729l藥品有效期變更包括：l延長藥品有效期l縮短藥品有效期2021/6/730延長藥品有效期延長藥品有效期l1.前提條件l 藥品生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學方面情況沒有發(fā)生任何變化。l 穩(wěn)定性試驗應(yīng)按照藥品上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案進行的。l 對于因藥品生產(chǎn)工藝或處方中已有藥用要求

15、的輔料發(fā)生變更而延長藥品有效期不屬于此類變更的范圍；對于因有關(guān)物質(zhì)檢查方法發(fā)生變更，使藥品上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案發(fā)生變化的有效期改變也不屬于此類變更的范圍。2021/6/731延長藥品有效期延長藥品有效期l2、研究驗證工作l有效期變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果。l一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品（一般是指批準上市后生產(chǎn)的樣品）按照產(chǎn)品上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案進行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗。l延長藥品有效期應(yīng)不超過穩(wěn)定性長期留樣試驗已完成的時間。藥品有效期最長不超過五年。2021/6/732縮短藥品有效期縮短藥品有效期l這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件

16、或穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)問題而要求縮短藥品有效期。一般而言，通過縮短藥品有效期，可以更好地保證藥品質(zhì)量。l變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果。l明確縮短有效期的原因，是什么原因?qū)е碌?，是藥品研制時考察不充分，還是工藝變更等導致的藥品不穩(wěn)定。l應(yīng)有充分的理由2021/6/733l有效期申請一般應(yīng)是12個月、18個月、24個月、30個月、36個月等，建議沒有特殊情況不要采用14個月、16個月、21個月等這些月份。2021/6/734l說明：l對于國家局新批準的品種，如需延長藥品有效期，建議采用批準后大生產(chǎn)規(guī)模的三批樣品，重新進行穩(wěn)定性試驗以確定其有效期。l中國藥典附錄C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則中規(guī)

17、定“由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應(yīng)承諾在獲得批準后，從放大試驗轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。”2021/6/735l四、常見問題分析2021/6/736l1.資料不全：l 證明性資料不全。l 原說明書、包裝標簽、修訂說明不全。l 穩(wěn)定性試驗資料中缺少樣品的一般信息如：批號、批量、生產(chǎn)時間、試驗考察時間等，沒有試驗方法（試驗條件）。l 對于多規(guī)格或包裝的品種，只提供一個規(guī)格或包裝的穩(wěn)定性資料。l 穩(wěn)定性資料中缺少相關(guān)圖譜（薄層照片、有關(guān)物質(zhì)和含量測定的高效液相圖譜等）。l 缺少變更的原因或穩(wěn)定性試驗的結(jié)論。2021/6/73

18、7l穩(wěn)定性試驗考察項目不全：l應(yīng)根據(jù)質(zhì)量標準、中國藥典、相關(guān)指導原則制定考察項目l常見缺少的項目有：有關(guān)物質(zhì)、微生物限度等l 對于化學藥品應(yīng)提供有關(guān)物質(zhì)的考察l 至少應(yīng)提供穩(wěn)定性試驗開始和終點的微生物限度考察結(jié)果。l對于質(zhì)量標準中沒有的項目應(yīng)提供方法學研究資料。2021/6/738l2.試驗數(shù)據(jù)不祥：l對于穩(wěn)定性試驗的各個考察項目，能用具體數(shù)值表示的，應(yīng)用具體數(shù)值，不能只寫“符合規(guī)定”。比如：含量測定、有關(guān)物質(zhì)要根據(jù)要求分出單個雜質(zhì)和總雜質(zhì)的量，應(yīng)用具體的數(shù)字表示。2021/6/739l3.真實性方面的問題：l 圖譜相同或類似l 圖譜信息不符合一般常理l 試驗數(shù)據(jù)與圖譜不對應(yīng)2021/6/74

19、02021/6/7412021/6/742NoImageNoImage2021/6/743NoImage2021/6/744NoImage2021/6/745l4.圖譜的規(guī)范性不符合要求l 圖譜的排列次序不整齊，未建立與資料一一對應(yīng)的關(guān)系。l 缺少標題，不清楚每張圖譜的實際內(nèi)容。l 缺少必要信息（“禿頭”圖譜），對于進樣時間、打印時間等沒有體現(xiàn)。l 部分信息采用非統(tǒng)一術(shù)語，難以理解和評價。2021/6/746建議：l 1. 根據(jù)研究資料中各項研究內(nèi)容的先后順序，將圖譜與資料順序接合，應(yīng)盡可能將資料與圖譜裝訂在一起，以防兩者分離，難以對應(yīng)。l 2.對每一圖譜標出必要而清晰的標題，務(wù)求理解上不會出現(xiàn)誤判，而不是僅以“圖一”、“有關(guān)物質(zhì)圖譜一”、“穩(wěn)定性圖譜一”等方式列出。2021/6/747l建議：l 3.對于HPLC、GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜，應(yīng)標明使用的色譜工作站，并保留規(guī)范的色譜工作站固有的色譜圖