心血管系統(tǒng)和血液系統(tǒng)藥理

1、第四篇第四篇 心血管系統(tǒng)和血液心血管系統(tǒng)和血液系統(tǒng)藥理系統(tǒng)藥理長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院藥理教研室長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院藥理教研室郭春花郭春花 第第17 17章章 離子通道概論及鈣通道阻滯藥離子通道概論及鈣通道阻滯藥1 1 離子通道特性及分類離子通道特性及分類一、離子通道的特性一、離子通道的特性(characteristics of ion channels)通透性通透性(permeation) 選擇性選擇性(selectivity)門控性門控性(gating) 二、分類二、分類 voltage gated channels ligand gated channels mechanosensitive channels

2、leak channels 鈉通道：電壓門控鈉通道：電壓門控 鉀通道：亞型多、作用復(fù)雜鉀通道：亞型多、作用復(fù)雜 鈣通道：電壓、配體門控鈣通道：電壓、配體門控 氯通道：電壓、配體門控氯通道：電壓、配體門控1.1.按門控機(jī)制分按門控機(jī)制分2.2.按離子選擇性分按離子選擇性分 一、一、鈣離子的生理意義鈣離子的生理意義 : :心臟起搏、心肌、骨骼肌和心臟起搏、心肌、骨骼肌和 血管平滑肌細(xì)胞的興奮血管平滑肌細(xì)胞的興奮- -收縮耦聯(lián)、遞質(zhì)釋放、血收縮耦聯(lián)、遞質(zhì)釋放、血 液凝固、腺體分泌及基因表達(dá)等。鈣離子也是重液凝固、腺體分泌及基因表達(dá)等。鈣離子也是重 要的第二信使。要的第二信使。二、鈣通道的類型：二、鈣

3、通道的類型：1. receptor-operated channels：存在于肌質(zhì)存在于肌質(zhì) 網(wǎng)等細(xì)胞器膜上，是儲(chǔ)鈣釋放進(jìn)入胞漿的途徑，由網(wǎng)等細(xì)胞器膜上，是儲(chǔ)鈣釋放進(jìn)入胞漿的途徑，由 IP IP3 3或或CaCa2+2+等第二信使激活細(xì)胞器上的相應(yīng)受體而等第二信使激活細(xì)胞器上的相應(yīng)受體而 引起通道開放。引起通道開放。2 2 作用于離子通道的藥物作用于離子通道的藥物_鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥2.2.voltage gated channels ：目前已克隆出目前已克隆出 L、N、T、P、Q、R 6 種亞型。其中種亞型。其中L型型 （long-lasting）作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，激活電作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，

4、激活電 壓高（壓高（-10-10mvmv），），電導(dǎo)值大（電導(dǎo)值大（2525psps）是細(xì)是細(xì) 胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑。胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑。 特征特征(1)(1)電壓依賴性；電壓依賴性； (2)(2)激活速度激活速度20203030ms,ms,失活速度失活速度100100 300 300msms； (3)(3)選擇性低，正常狀態(tài)下，能選擇性選擇性低，正常狀態(tài)下，能選擇性 讓鈣通過，但在讓鈣通過，但在Ca+0濃度下降時(shí)，濃度下降時(shí)， 也允許鈉通過。也允許鈉通過。 Ca+Na+Ca+Ca+Na+Ca+Ca+VOCCa+ROCCa+Na+Ca+線粒體線粒體SRCa+Ca+ATPCaC

5、a2+2+ 參與多種生理生化反應(yīng)，在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)參與多種生理生化反應(yīng)，在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中，起極為重要的作用。定中，起極為重要的作用。 三、藥物分類三、藥物分類 1.19871.1987年年WHO根據(jù)藥物對(duì)鈣通道的選擇性分為：根據(jù)藥物對(duì)鈣通道的選擇性分為： （1 1）選擇性鈣通道阻滯藥：）選擇性鈣通道阻滯藥： 苯烷胺類，如苯烷胺類，如維拉帕米維拉帕米； 二氫吡啶類如二氫吡啶類如硝苯地平硝苯地平； 地爾硫卓類，如地爾硫卓類，如地爾硫卓地爾硫卓； ( (2) 2) 非選擇性鈣通道阻滯藥：非選擇性鈣通道阻滯藥： 氟桂嗪類，如氟桂嗪類，如氟桂利嗪氟桂利嗪； 普尼拉明類；普尼拉明類；

6、其他。其他。 2. 19922. 1992年年IUPHARIUPHAR按照電壓依賴性鈣通道的亞型分為按照電壓依賴性鈣通道的亞型分為 類：選擇型作用于類：選擇型作用于L L型鈣通道的藥物，據(jù)化構(gòu)又分型鈣通道的藥物，據(jù)化構(gòu)又分a類：類：二氫吡啶類，如二氫吡啶類，如硝苯地平硝苯地平、氨氯地平氨氯地平等；等；b類：類：地爾硫卓類，如地爾硫卓類，如地爾硫卓地爾硫卓、克侖硫卓等、克侖硫卓等；c類：類：苯烷胺類，如苯烷胺類，如維拉帕米維拉帕米、加洛帕米等；、加洛帕米等； d類：類：粉防己堿粉防己堿 類：選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物類：選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物 （1 1）T型；型； （

7、2 2）N型；型； （3 3）P型型類：非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥類：非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥 3.3.按應(yīng)用時(shí)間先后分為：按應(yīng)用時(shí)間先后分為：第一代第一代 第二代第二代 第三代第三代 四、鈣通道阻滯藥的作用方式四、鈣通道阻滯藥的作用方式 及作用機(jī)制及作用機(jī)制電壓依賴性電壓依賴性鈣通道分子結(jié)構(gòu)鈣通道分子結(jié)構(gòu)1 2Ca2+ 細(xì)胞外側(cè)細(xì)胞外側(cè) 細(xì)胞內(nèi)側(cè)細(xì)胞內(nèi)側(cè) PAADHPCa2+ 靜息態(tài)靜息態(tài)開放態(tài)開放態(tài)失活態(tài)失活態(tài)鈣離子通道狀態(tài)鈣離子通道狀態(tài)ROI復(fù)活復(fù)活nifver、dil藥理作用機(jī)制藥理作用機(jī)制與通道所處的狀態(tài)和藥物的理化性質(zhì)密切與通道所處的狀態(tài)和藥物的理化性質(zhì)密切相關(guān)相關(guān)ver、dil與與開放開放

8、狀態(tài)的通道結(jié)合狀態(tài)的通道結(jié)合, ,降低通道降低通道 作用具有作用具有頻率依賴性頻率依賴性nif與與失活失活 狀態(tài)的通道結(jié)合狀態(tài)的通道結(jié)合, ,延長(zhǎng)失活后延長(zhǎng)失活后 作用具有作用具有電壓依賴性電壓依賴性開放的速率，開放的速率，復(fù)活所需要的時(shí)間復(fù)活所需要的時(shí)間，v五、藥理作用五、藥理作用 負(fù)性肌力負(fù)性肌力：在不影響興奮除極的情況下，在不影響興奮除極的情況下， 降低心肌收縮性，使心肌興奮收縮脫耦聯(lián)。降低心肌收縮性，使心肌興奮收縮脫耦聯(lián)。心肌心肌 負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)：可減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速可減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速 度，降低竇房結(jié)自律性，減慢心率。度，降低竇房結(jié)自律性，減慢心率。保護(hù)缺血心?。罕?/p>

9、護(hù)缺血心?。盒募∪毖獣r(shí)，可增加細(xì)胞膜對(duì)心肌缺血時(shí)，可增加細(xì)胞膜對(duì) Ca2+的通透性，增加外鈣內(nèi)流或干擾的通透性，增加外鈣內(nèi)流或干擾Ca2+向細(xì)向細(xì) 胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，使細(xì)胞內(nèi)特別是線粒體內(nèi)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，使細(xì)胞內(nèi)特別是線粒體內(nèi)Ca2+超負(fù)超負(fù) 荷，促使細(xì)胞死亡。本類藥物通過阻鈣內(nèi)流，荷，促使細(xì)胞死亡。本類藥物通過阻鈣內(nèi)流， 減輕心肌細(xì)胞減輕心肌細(xì)胞Ca2+超負(fù)荷；此外，還具有負(fù)性超負(fù)荷；此外，還具有負(fù)性 肌力和頻率、擴(kuò)張冠脈、降低外周血管阻力、肌力和頻率、擴(kuò)張冠脈、降低外周血管阻力、 降低心肌耗氧量等作用。降低心肌耗氧量等作用。 平滑肌平滑?。? 1）血管）血管：血管平滑肌的肌漿網(wǎng)發(fā)育較差，血血管平滑肌的肌

10、漿網(wǎng)發(fā)育較差，血 管收縮所需管收縮所需Ca2+主要來自細(xì)胞外，故對(duì)鈣主要來自細(xì)胞外，故對(duì)鈣 拮抗藥很敏感。拮抗藥很敏感。特點(diǎn)：特點(diǎn)：對(duì)小動(dòng)脈擴(kuò)張作用對(duì)小動(dòng)脈擴(kuò)張作用 強(qiáng)，強(qiáng)，尤其對(duì)痙攣狀態(tài)的血管擴(kuò)張作用更強(qiáng)，尤其對(duì)痙攣狀態(tài)的血管擴(kuò)張作用更強(qiáng)， 對(duì)靜脈影響??；對(duì)冠脈和腦血管也有較強(qiáng)對(duì)靜脈影響??；對(duì)冠脈和腦血管也有較強(qiáng) 的擴(kuò)張作用。的擴(kuò)張作用。二氫吡啶類藥物擴(kuò)血管作用二氫吡啶類藥物擴(kuò)血管作用 最強(qiáng)。最強(qiáng)。（2 2）其他平滑?。┢渌交。罕绢愃幬锟擅黠@松弛支氣：本類藥物可明顯松弛支氣 管平滑肌，較大劑量也能松弛胃腸道、管平滑肌，較大劑量也能松弛胃腸道、 輸尿管及子宮平滑肌。輸尿管及子宮平滑肌。抗動(dòng)

11、脈粥樣硬化作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用（1 1）減少鈣內(nèi)流，減輕）減少鈣內(nèi)流，減輕Ca2+超負(fù)荷所造成的超負(fù)荷所造成的 動(dòng)脈壁損害。動(dòng)脈壁損害。（2 2）抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基制蛋白質(zhì)合成，）抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基制蛋白質(zhì)合成， 增加血管壁順應(yīng)性。增加血管壁順應(yīng)性。（3 3）抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。）抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。（4 4）硝苯地平可增加細(xì)胞內(nèi)）硝苯地平可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，提含量，提 高溶酶體酶及膽固醇酯的水解活性，有高溶酶體酶及膽固醇酯的水解活性，有 助于動(dòng)脈壁脂蛋白的代謝，從而降低細(xì)助于動(dòng)脈壁脂蛋白的代謝，從而降低細(xì) 胞內(nèi)膽固醇水平。胞內(nèi)膽固醇水平。紅細(xì)胞和血小板紅細(xì)

12、胞和血小板紅細(xì)胞紅細(xì)胞：膜的穩(wěn)定性與膜的穩(wěn)定性與Ca2+有密切關(guān)系有密切關(guān)系, ,Ca2+增增 加加, ,膜的脆性增加膜的脆性增加, ,因紅細(xì)胞膜富含磷因紅細(xì)胞膜富含磷 脂脂, , Ca2+能激活磷脂酶使磷脂降解能激活磷脂酶使磷脂降解, ,破破 壞膜結(jié)構(gòu)壞膜結(jié)構(gòu), ,本類藥物可阻鈣內(nèi)流本類藥物可阻鈣內(nèi)流, ,保護(hù)保護(hù) 鈉、鈣泵的活性鈉、鈣泵的活性, ,減輕減輕Ca2+超負(fù)荷對(duì)紅超負(fù)荷對(duì)紅 細(xì)胞的損傷。細(xì)胞的損傷。血小板：血小板：血小板被激活后，鈣通道開放血小板被激活后，鈣通道開放, ,Ca2+濃度濃度 升高升高, ,膜受體暴露膜受體暴露, ,引起血小板聚集及活引起血小板聚集及活 性產(chǎn)物釋放。本

13、類藥物可阻鈣內(nèi)流性產(chǎn)物釋放。本類藥物可阻鈣內(nèi)流; ;并促并促 進(jìn)膜磷脂的合成進(jìn)膜磷脂的合成, ,穩(wěn)定血小板膜。實(shí)驗(yàn)證穩(wěn)定血小板膜。實(shí)驗(yàn)證 明明: :地爾硫卓能抑制地爾硫卓能抑制TXATXA2 2的產(chǎn)生和由的產(chǎn)生和由ADP、 Adr、 5-HT等引起的血小板聚集。等引起的血小板聚集。 腎臟腎臟：研究證實(shí)本類藥物有排鈉利尿研究證實(shí)本類藥物有排鈉利尿 作用（與影響腎小管對(duì)電解質(zhì)作用（與影響腎小管對(duì)電解質(zhì) 的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)），并能增加腎血的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)），并能增加腎血 流量，這種保護(hù)作用對(duì)伴有腎流量，這種保護(hù)作用對(duì)伴有腎 功能障礙的高血壓和心衰患者功能障礙的高血壓和心衰患者 有重要意義。有重要意義。v六、臨床用

14、途六、臨床用途 1.1.高血壓高血壓2.2.心絞痛心絞痛3.3.心律失常心律失常4.4.腦血管疾病腦血管疾病: :尼莫地平、氟桂利嗪等藥能較尼莫地平、氟桂利嗪等藥能較 顯著舒張腦血管，增加腦血流量顯著舒張腦血管，增加腦血流量, ,可治療短可治療短 暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等 疾病。疾病。5.5.其他其他: :可用于外周血管痙攣性疾病可用于外周血管痙攣性疾病, ,支氣管支氣管 哮喘、偏頭痛。哮喘、偏頭痛。七、不良反應(yīng)七、不良反應(yīng)一般反應(yīng)：顏面潮紅、頭痛、眩暈、踝部一般反應(yīng)：顏面潮紅、頭痛、眩暈、踝部 水腫、乏力、惡心、便秘等；水腫、乏力、惡心、便秘等

15、；嚴(yán)重反應(yīng)：低血壓、心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)嚴(yán)重反應(yīng)：低血壓、心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo) 阻滯、心功能抑制。阻滯、心功能抑制。常用鈣拮抗藥常用鈣拮抗藥 1.硝苯地平硝苯地平（nifedipine 心痛定心痛定 ） 藥理作用藥理作用特點(diǎn)特點(diǎn)擴(kuò)張擴(kuò)張血管血管作用強(qiáng)：作用強(qiáng)：病變痙攣血管病變痙攣血管（心絞痛心絞痛、高血壓高血壓、肺動(dòng)脈高壓癥肺動(dòng)脈高壓癥 ）心臟選擇性抑制作用弱心臟選擇性抑制作用弱在體劑量大可反射性加快心率和房室傳導(dǎo)在體劑量大可反射性加快心率和房室傳導(dǎo) 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 舒張血管舒張血管 頭痛、低血壓、肢端麻木頭痛、低血壓、肢端麻木等等 外周水腫外周水腫 反射性興奮交感神經(jīng)反射性興奮交感神經(jīng) nif

16、 ver dil2.2.氨氯地平（氨氯地平（amlodipine, ,洛活喜）洛活喜） 藥理作用特點(diǎn)：藥理作用特點(diǎn)：起效慢，可減輕由擴(kuò)血管所致的心率加快、起效慢，可減輕由擴(kuò)血管所致的心率加快、頭痛、面紅等癥狀；頭痛、面紅等癥狀；口服吸收好，口服吸收好，F(xiàn)高，高，t1/2達(dá)達(dá)36小時(shí)小時(shí)；血藥濃度的峰谷波動(dòng)小；血藥濃度的峰谷波動(dòng)??；促進(jìn)緩激肽中介的促進(jìn)緩激肽中介的NO的產(chǎn)生；的產(chǎn)生；防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，抗防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，抗TNF-、白介素；白介素； 不良反應(yīng)少不良反應(yīng)少 3.3.尼莫地平（尼莫地平（nimodipine） 藥理作用特點(diǎn)：藥理作用特點(diǎn)：脂溶性高脂溶性高強(qiáng)效腦血管擴(kuò)張作用強(qiáng)效腦血管擴(kuò)張作用藥藥腦血管腦血管疾病疾?。褐刖W(wǎng)膜下腔出血、缺血：蛛網(wǎng)膜下腔出血、缺血性腦性腦 卒中、腦血管卒中、腦血管痙攣痙攣、腦供血不足腦供血不足、偏頭痛偏頭痛 4.4.氟桂利嗪氟桂利嗪（flunarizine，西比林）西比林） 藥理作用特點(diǎn)：藥理作用特點(diǎn)： 選擇性擴(kuò)張腦血管，防止缺血缺氧選擇性擴(kuò)張腦血管，防止缺血缺氧后神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)后神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+蓄積所致的細(xì)胞蓄積所致的細(xì)胞損傷；損傷；促進(jìn)紅細(xì)胞的變形能力，改善微循促進(jìn)紅細(xì)胞的變形能力，改善微