埃博拉病毒傳播的數(shù)學(xué)模型

1、數(shù) 學(xué) 建 模 論 文基于傳染病模型的埃博拉疫情發(fā)展建模分析院系名稱(chēng)： 地球科學(xué)學(xué)院 專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)： 環(huán)境科學(xué) 學(xué)生姓名：崔昊天、牛星智、朱家佑 學(xué) 號(hào)： 崔昊天：2013010176 牛星智：2013010186 朱家佑：2013010194 指導(dǎo)教師： 孟得新 完成日期2015 年 4 月 29 日論文的分工說(shuō)明： 本篇數(shù)學(xué)建模論文，是在朱家佑、崔昊天、牛星智的共同努力下完成的。其中朱家佑同學(xué)負(fù)責(zé)SEQIR模型的初步建立、Matlab程序的編譯與運(yùn)行，SIR模型的檢驗(yàn)，繪制譜線(xiàn)圖，屬于首席技術(shù)人員；崔昊天同學(xué)負(fù)責(zé)SIR模型的分析與結(jié)論，提出SIR模型優(yōu)化進(jìn)步的建議以及論文的整體思路與撰寫(xiě)整合，

2、屬于文案分析人員；牛星智同學(xué)主要負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的查考，收集埃博拉病毒的資料以及各國(guó)疫情的數(shù)據(jù)與模型的可行性研究，對(duì)比文獻(xiàn)資料提出模型存在的不足，并分類(lèi)整理參考文獻(xiàn)，屬于認(rèn)證查考人員。三位同學(xué)各司其職，有分工又有合作，環(huán)環(huán)相扣，共同學(xué)習(xí)，共同進(jìn)步。 簽名：日期：2015.4.29基于傳染病模型的埃博拉疫情發(fā)展建模分析摘要埃博拉（Ebola virus）又譯作伊波拉病毒，是一種能引起人類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物產(chǎn)生埃博拉出血熱的烈性傳染病病毒，有很高的死亡率，在50%至90%之間。本文基于西非埃博拉疫情的發(fā)展，首先建立SIR模型，對(duì)西非埃博拉疫情進(jìn)行檢驗(yàn)，得出模型改進(jìn)措施，接著建立改進(jìn)后的SEQIR模型，分析預(yù)測(cè)疫

3、情發(fā)展趨勢(shì)，對(duì)目前世界各國(guó)采取的防控埃博拉疫情的措施進(jìn)行簡(jiǎn)單評(píng)價(jià)，并提出埃博拉疫情對(duì)于防控的建議。關(guān)鍵詞：埃博拉；檢驗(yàn)；預(yù)測(cè)；評(píng)價(jià)；建議目錄第1章緒論41.1研究背景41.2 研究目的及意義41.3 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀41.3.1 國(guó)內(nèi)外傳染病模型研究現(xiàn)狀41.3.2 國(guó)內(nèi)外埃博拉病毒醫(yī)療研究現(xiàn)狀51.3.2.1 EVD治療方法51.3.2.2治療 EVD 的新藥研究進(jìn)展61.3.2.3疫苗的研究81.4 技術(shù)路線(xiàn)9第2章數(shù)據(jù)與方法102.1基礎(chǔ)知識(shí)102.2 數(shù)據(jù)方法10第3章模型建立與改進(jìn)113.1 SIR模型113.1.1 模型建立113.1.2 模型分析123.1.3 模型驗(yàn)證153.2改

4、進(jìn)的SIEQR模型153.2.1 模型建立153.2.2 模型求解173.2.3 模型分析18第4章評(píng)價(jià)與建議234.1 模型的評(píng)價(jià)234.1.1 SIR模型的評(píng)價(jià)234.1.2 SEQIR模型的評(píng)價(jià)234.2 現(xiàn)有醫(yī)療水平的評(píng)價(jià)234.3防控建議24致謝25參考文獻(xiàn)26第1章 緒論1.1研究背景埃博拉（Ebola virus）又譯作伊波拉病毒，是一種能引起人類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物產(chǎn)生埃博拉出血熱的烈性傳染病病毒，有很高的死亡率，在50%至90%之間。2014年2月西非爆發(fā)大規(guī)模病毒疫情，截至2014年12月17日，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)表數(shù)據(jù)顯示埃博拉出血熱疫情肆虐的利比里亞、塞拉利昂和幾內(nèi)亞等西

5、非三國(guó)的感染病例(包括疑似病例)已達(dá)19031人，其中死亡人數(shù)達(dá)到7373人1。據(jù)世界衛(wèi)生組織透露，2014年西非埃博拉病毒疫情爆發(fā)的感染及死亡人數(shù)均為歷史最高，并仍處于惡化狀態(tài)中17。世界各國(guó)針對(duì)埃博拉病毒均提出了自己的防控措施，然而埃博拉病毒的致病機(jī)理尚未明確，其致死率高居不下，基于數(shù)學(xué)模型的病毒爆發(fā)特性分析因此應(yīng)運(yùn)而生。1.2 研究目的及意義國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)一般類(lèi)型的傳染病提出了SIR傳染病模型，可用于模擬預(yù)測(cè)傳染病的傳播過(guò)程，評(píng)價(jià)當(dāng)前的醫(yī)療衛(wèi)生體系及防控措施。但是針對(duì)埃博拉這一目前無(wú)疫苗防治措施的傳染病，尚未存在基于SIR模型的改進(jìn)模型進(jìn)行合理的模擬預(yù)測(cè)。本文基于SIR模型，增加疑似病患

6、、潛伏期感染者兩個(gè)變量，構(gòu)建SIEQR模型，分析埃博拉出血熱的流行規(guī)律，并預(yù)測(cè)其未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)，并對(duì)世界衛(wèi)生組織（WHO）目前針對(duì)該疾病的防控措施進(jìn)行評(píng)價(jià)，為埃博拉出血熱的最佳防控提供理論基礎(chǔ)。1.3 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀1.3.1 國(guó)內(nèi)外傳染病模型研究現(xiàn)狀國(guó)內(nèi)外對(duì)于傳染病的數(shù)學(xué)模型研究不在少數(shù)。傳染病模型的基礎(chǔ)是Kermack和McKendrick 二人提出的倉(cāng)室模型(compartmentmodel,CM)2。楊方廷18通過(guò)對(duì)SARS在某北方大城市爆發(fā)的系統(tǒng)仿真研究發(fā)現(xiàn),恰當(dāng)?shù)亟Ｄ軌蛴行У啬MSARS的人群傳播模式。通過(guò)數(shù)學(xué)模型可推導(dǎo)出不同的防控策略(如限制人員流動(dòng)、對(duì)疑似感染者及早隔離等)對(duì)

7、于病毒傳播的影響。對(duì)于埃博拉病毒的數(shù)學(xué)模型研究，早在 1996年，F(xiàn)auci4就使用SIR和 SEIR 模型，模擬扎伊爾兩個(gè)時(shí)段的埃博拉爆發(fā):1976 年 Yambuku 疫情爆發(fā)和 1995年Kikwit的疫情爆發(fā)。他們得到: 當(dāng)基本再生率K滿(mǎn)足范圍1.72R08.60時(shí)，意味著埃博拉病毒傳染性不如以前那么厲害，可以使他們減少潛在的死亡。為了預(yù)判埃博拉的發(fā)展趨勢(shì),弗吉尼亞理工大學(xué)的網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)和模擬科學(xué)實(shí)驗(yàn)室(NUSSL)從2014年8月開(kāi)始,采用基于個(gè)體的傳染病傳播工具Epi- fast來(lái)模擬埃博拉在西非的傳播22。國(guó)外學(xué)者在研究其發(fā)病機(jī)理以及病毒作用機(jī)理的同時(shí)，建立了新型傳染病模型對(duì)疾病進(jìn)行

8、預(yù)測(cè)。由于個(gè)體在感染埃博拉病毒后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間才會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀,這段時(shí)間被稱(chēng)為潛伏期，對(duì)潛伏期的長(zhǎng)度,Chowell等9采用最小二乘法估算出2次疫情平均潛伏期分別為5.30 d(剛果1995年)和3.35 d(烏干達(dá)2000年),Le- grand等使用臨床觀測(cè)結(jié)果估計(jì)的潛伏期分別為7d12-13(剛果1995年)和12 d (烏干達(dá)，2000),與后者較為近似的潛伏期長(zhǎng)度也被用于近期對(duì)此次西非埃博拉疫情動(dòng)態(tài)的研究中15。美國(guó)CDC采用的潛伏期平均長(zhǎng)度為6 d,99%的分位數(shù)為21 d。1.3.2 國(guó)內(nèi)外埃博拉病毒醫(yī)療研究現(xiàn)狀1.3.2.1 EVD治療方法由于尚無(wú)有效的經(jīng)過(guò)系統(tǒng)研究的藥物用于 E

9、VD 患者的治療，目前的治療方法以積極的對(duì)癥和支持治療為主，主要包括 ：維持水、電解質(zhì)平衡，補(bǔ)充體液和電解質(zhì) ；預(yù)防和控制出血 ；維持血氧及血壓平衡 ；及時(shí)控制繼發(fā)感染 ；治療腎功能衰竭和出血、DIC(disseminated intravascular coagulation，彌散性血管內(nèi)凝血 ) 等并發(fā)癥。臨床治療過(guò)程中可根據(jù)患者的具體情況采取下列措施進(jìn)行治療。一般支持、對(duì)癥治療 ：臥床休息，少渣易消化半流質(zhì)飲食，保證充分熱量 ； 補(bǔ)液治療 ：有證據(jù)表明，早期補(bǔ)液，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡治療，可明顯提高存活率 ；可使用平衡鹽液，維持有效血容量 ；加強(qiáng)膠體液補(bǔ)充如白蛋白、低分子右旋糖酐等，預(yù)

10、防和治療低血壓休克 ；保肝抗炎治療 ：可使用甘草酸制劑 ；出血的治療 ：止血和輸血，新鮮冰凍血漿補(bǔ)充凝血因子，預(yù)防 DIC ； 控制感染 ：及時(shí)發(fā)現(xiàn)繼發(fā)感染，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果應(yīng)用抗菌藥物 ； 腎功能衰竭的治療 ：必要時(shí)行血液凈化治療 ；呼吸衰竭的治療 ：及時(shí)行氧療等改善呼吸功能治療 ； 病原學(xué)治療 ：未經(jīng)過(guò)人體學(xué)試驗(yàn)的三聯(lián)單克隆抗體 ZMapp，在緊急狀態(tài)下被批準(zhǔn)用于 EVD 患者的治療 ；目前已有 7 人接受此治療，5 人獲得較好療效；另外，TKM-Ebola 也已通過(guò) FDA 的批準(zhǔn)，緊急情況下可用于確診或者疑似 EVD 患者 ； 恢復(fù)期血清治療 ：即從康復(fù)者體內(nèi)提取含埃博拉病毒抗體

11、的血液，將其輸給患者 ；該方法曾在小范圍內(nèi)應(yīng)用，亦似有較好的效果，WHO 已出臺(tái)安全使用輸血療法治療 EVD患者的指導(dǎo)方針，并幫助受疫情影響國(guó)家從康復(fù)患者體內(nèi)提取血漿、準(zhǔn)備血清以治療更多患者。但和 ZMapp 一樣，目前尚無(wú)數(shù)據(jù)支持其大規(guī)模使用的效果，還有待于在應(yīng)用時(shí)機(jī)、不良反應(yīng)等方面做進(jìn)一步觀察。1.3.2.2治療 EVD 的新藥研究進(jìn)展在埃博拉病毒被發(fā)現(xiàn)后的幾十年里，研究者們一直致力于研發(fā)抗埃博拉病毒的新藥。不過(guò)目前，用于埃博拉病毒預(yù)防和治療的藥物仍多處于實(shí)驗(yàn)室或前期臨床研究階段。在目前的嚴(yán)峻形勢(shì)下，美國(guó) FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)ZMapp 和 TKM-Ebola 在緊急情況下用于確診或者疑似感染

12、埃博拉病毒的患者。WHO 委員會(huì)也給出建議，可在患者簽署知情同意書(shū)的基礎(chǔ)上，使用未經(jīng)系統(tǒng)研究證明的藥物如 ZMapp 和疫苗來(lái)控制感染，而且在倫理上也可接受。不過(guò)，即便如此，現(xiàn)有的可用藥品也是非常有限或缺乏的。1.ZMappZMapp 是美國(guó)和加拿大共同開(kāi)發(fā)的一種抗埃博拉病毒新藥，由 3 種人源化的鼠單克隆抗體組成，其中的主要成分為 MB-003（又稱(chēng)為 ：Mapp）和 ZMAb，兩者優(yōu)化后組成了抗埃博拉病毒感染的新藥 ZMapp。MB-003是 3 種具有抗埃博拉病毒作用的單克隆抗體組成的混合抗體。2012 年，研究者用 MB-003 治療了 6 只埃博拉病毒感染的恒河猴，給予 MB-003

13、 的實(shí)驗(yàn)組中有 4 只存活；而未給藥的對(duì)照組 2 只全部死亡。2013 年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，感染埃博拉病毒 48 h 內(nèi)注射 MB-003 混合抗體的恒河猴，其存活率為 43% ；如果不接受藥物治療，其存活率為零。ZMAb 是抗埃博拉病毒混合抗體聯(lián)合腺病毒載體干擾素 的復(fù)合抗體。2013 年的另一項(xiàng)研究顯示，使用 ZMAb 治療感染埃博拉病毒 24 h 或 48 h 的猴，存活率分別為 100% 和 50%。2 個(gè)多月后，研究人員對(duì)存活的猴子進(jìn)行再次感染試驗(yàn)，觀察這些病愈的猴子體內(nèi)是否產(chǎn)生了抵御埃博拉病毒的抗體，結(jié)果無(wú) 1 例猴子因再次感染而死亡。為進(jìn)一步了解ZMapp的抗病毒作用，Qiu 等將致

14、死劑量的埃博拉病毒給予三組猴子（每組6 只），分別在不同時(shí)間給予 ZMapp 治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有動(dòng)物都存活，更重要的是，即使是在猴感染病毒后 5 d 出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時(shí)使用，該藥也能起到很好的保護(hù)作用。不過(guò)要注意的是，試驗(yàn)時(shí)所用毒株與本次西非暴發(fā)的毒株不同。不管怎樣，ZMapp 的開(kāi)發(fā)與猴試驗(yàn)中的良好療效都是對(duì)抗埃博拉病毒的巨大進(jìn)步。2.TKM-Ebola鑒于 ZMapp 的產(chǎn)能有限和疫情的不斷擴(kuò)展，國(guó)際社會(huì)也在盡可能的尋找更多的治療 EVD 的有效藥物。為此，2014 年 9 月美國(guó) FDA 批準(zhǔn)加拿大制藥商 Tekmira公司研制的 TKM-Ebola 藥物可在緊急情況下用于確診或者疑似感染埃

15、博拉病毒的患者。TKM-Ebola 也成為全球第二個(gè)可用于 EVD 治療的藥物。TKM-Ebola 屬于基因治療藥物，是一種靶向埃博拉病毒 RNA 多聚酶的小干擾 RNA，通過(guò)抑制埃博拉病毒相關(guān)基因 VP24 和 VP35，使致病基因 “ 沉默 ” 而起作用。2010 年發(fā)表在柳葉刀上的小規(guī)模的概念驗(yàn)證研究中，研究者將獼猴暴露于高劑量的扎伊爾型病毒后 30 min，開(kāi)始給予 TKM-Ebola，隨后，第一組獼猴（n=3）在暴露后 1、3、5 d 各給藥 1次，而第二組獼猴（n=4）在暴露后 1 6 d 每天給藥 1次，結(jié)果第一組的保護(hù)率可達(dá) 66%，第二組的保護(hù)率可達(dá) 100%。但 FDA 對(duì)

16、其在人類(lèi)的安全性上持保留態(tài)度，故僅部分準(zhǔn)予其用于埃博拉病毒感染的患者。3.jk-05在應(yīng)對(duì) EVD 方面，中國(guó)的科研工作者也未曾停止前進(jìn)的步伐。其中由中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所針對(duì)埃博拉病毒、歷時(shí) 5 年研制而成的藥物 jk-05已通過(guò)總后衛(wèi)生部專(zhuān)家評(píng)審，獲得軍隊(duì)特需藥品批件。jk-05 是一種小分子化學(xué)藥物，該藥能夠選擇性地抑制流感病毒和埃博拉病毒的 RNA 聚合酶，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的。研究表明，jk-05 在細(xì)胞和動(dòng)物水平感染實(shí)驗(yàn)中具有抗埃博拉病毒活性。該藥物雖已完成臨床前研究，并完成了用于抗流感病毒時(shí)的臨床安全性評(píng)價(jià)，但對(duì)于 EVD 的治療，目前仍?xún)H限于緊急情況下使用。

17、4.法匹拉韋（favipiravir）日本相關(guān)法規(guī)規(guī)定，在特定的條件下可采用未獲批準(zhǔn)治療埃博拉的藥物來(lái)治療致死性的埃博拉病毒感染。根據(jù)此規(guī)定，日本富士公司和美國(guó) MediVector 公司正在向美國(guó) FDA 提交申請(qǐng)以擴(kuò)大法匹拉韋（favipiravir，或稱(chēng) T-705，Avigan）這一原本應(yīng)用于抗流感病毒的藥物，作為抗埃博拉病毒感染用藥。法匹拉韋是一種新型的抗病毒化合物，主要用作抗新型流感毒株感染，今年年初，被日本政府批準(zhǔn)上市。由于其沒(méi)有經(jīng)過(guò)猿猴以及人類(lèi)相關(guān)研究，法匹拉韋能否抗埃博拉感染尚不明確。不過(guò)埃博拉病毒與流感病毒具有類(lèi)似的結(jié)構(gòu)（均為單鏈反義RNA 病毒），因此法匹拉韋可能對(duì)埃博拉

18、病毒感染同樣有效。但 WHO 目前并未推薦該藥用于 EVD 的治療。5.其他用于 EVD 治療的藥物除上述 4 種藥物外，還有一些對(duì)抗埃博拉病毒的藥物正在開(kāi)發(fā)中，雖然很多藥物均表現(xiàn)出良好的前景，但同樣存在著相似甚至更大的不確定性。BCX-4430 是一個(gè)新的核苷類(lèi)似物，可以影響病毒 RNA 多聚酶的功能而抑制病毒的復(fù)制，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中具有抗埃博拉病毒活性，在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中能夠保護(hù)其免受馬爾堡病毒感染，但并沒(méi)有安全性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。AVI-7537 可通過(guò)RNA 干擾技術(shù)靶向作用于埃博拉病毒 VP24 蛋白，實(shí)驗(yàn)中對(duì)非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物具有一定的保護(hù)作用。還有一些明確安全用法但用于其它疾病的藥物，如氯喹

19、、伊馬替尼、雌激素受體調(diào)節(jié)劑（克羅米芬和托瑞米芬）、鈣通道阻滯劑（胺碘酮、維拉帕米）等，也在體外實(shí)驗(yàn)中體現(xiàn)出抗埃博拉病毒活性，可作為候選藥物單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物用于治療 EVD。1.3.2.3疫苗的研究尋找或研發(fā)抗埃博拉病毒的治療藥物固然重要，但管理和控制埃博拉病毒疫情暴發(fā)的最有效手段應(yīng)該還是疫苗的使用，WHO 正與各方加快埃博拉病毒疫苗的臨床試驗(yàn)。目前有數(shù)種針對(duì)埃博拉病毒的疫苗表現(xiàn)出良好的開(kāi)發(fā)前景，但同樣需要進(jìn)一步的研究才能明確其應(yīng)用價(jià)值。其中葛蘭素史克公司開(kāi)發(fā)的 “ChAd” 和美國(guó)紐琳基因公司開(kāi)發(fā)的 “VSV” 疫苗最受關(guān)注，WHO 正與藥物研發(fā)公司、臨床專(zhuān)家與監(jiān)管方加快這兩種疫苗的臨床試

20、驗(yàn)，希望受疫情影響的國(guó)家能在 2015 年 1 月以后用上這些疫苗。ChAd 疫苗是針對(duì)扎伊爾株設(shè)計(jì)研發(fā)的疫苗，它以一種良性病毒（腺病毒）為載體，僅包含了埃博拉病毒基因組的部分結(jié)構(gòu)，因此不會(huì)導(dǎo)致接種疫苗者感染埃博拉病毒，該腺病毒也不會(huì)在人體內(nèi)復(fù)制，但是如果人體處于感染狀態(tài)時(shí)卻會(huì)誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生埃博拉病毒抗體。之前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)該疫苗能夠有效地防止埃博拉病毒感染，并且單劑量疫苗即可誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的保護(hù)效果，促進(jìn)感染動(dòng)物的恢復(fù)。目前，ChAd 已進(jìn)入期臨床試驗(yàn)階段，這是首個(gè)進(jìn)入期臨床試驗(yàn)的抗擊埃博拉病毒的疫苗。該試驗(yàn)已于 2014 年 9 月在牛津大學(xué)疫苗研究中心進(jìn)行，有 60 名志愿者參與，

21、目的是研究疫苗對(duì)健康人體是否有害，同時(shí)進(jìn)一步確定最合適的疫苗劑量，但最終確定 ChAd 的療效還要進(jìn)行一系列試驗(yàn)。然而，在當(dāng)下的情況下，人們希望把通過(guò)期臨床試驗(yàn)的疫苗直接送到疫區(qū)的醫(yī)護(hù)工作者手中，之后直接在疫區(qū)檢測(cè)疫苗的效果。VSV 疫苗是活病毒，該疫苗使用水泡性口炎病毒進(jìn)行接種，可自我復(fù)制，感染細(xì)胞后可將埃博拉病毒的蛋白質(zhì)帶入宿主細(xì)胞中，之后就會(huì)激發(fā)免疫反應(yīng)，防止機(jī)體出現(xiàn)器官衰竭和出血等癥狀。VSV 疫苗的價(jià)值在于，對(duì)于已經(jīng)感染的猴子來(lái)說(shuō)，該疫苗依然有效。美國(guó)紐琳基因公司已批準(zhǔn)開(kāi)展 VSV 疫苗的期臨床實(shí)驗(yàn)。1.4 技術(shù)路線(xiàn)第2章 數(shù)據(jù)與方法2.1基礎(chǔ)知識(shí)微分方程可以很好的模擬傳染病的流行方

22、式以及人感染傳染病后的狀態(tài)，SIR傳染病模型是我們建立模型的理論基礎(chǔ)，通過(guò)對(duì)SIR模型的改進(jìn)，完善埃博拉病毒的傳染機(jī)理，經(jīng)過(guò)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)帶入驗(yàn)證，確立模型的準(zhǔn)確性、科學(xué)性。2.2 數(shù)據(jù)方法根據(jù)已知埃博拉病毒的疾病生態(tài)學(xué),同時(shí)考慮到埃博拉較高的病死率、短潛伏期、目前尚無(wú)疫苗防疫的特點(diǎn)，對(duì)傳播動(dòng)力學(xué)過(guò)程有較大的影響,本模型在SIR三分室的基礎(chǔ)上增加疑似病患E，潛伏期感染者Q。設(shè)定的五分室模型如下:E IQQQS R各倉(cāng)室之間關(guān)系如下：這樣，就可以更加詳細(xì)地描述模型變量，更好的預(yù)測(cè)埃博拉傳染趨勢(shì)。本文首先運(yùn)用SIR模型驗(yàn)證傳染病傳播的規(guī)律，再對(duì)模型進(jìn)行參數(shù)修正，得出SEQIR模型預(yù)測(cè)某地區(qū)埃博拉

23、疫情的發(fā)展。第3章 模型建立與改進(jìn)3.1 SIR模型3.1.1 模型建立針對(duì)一般的傳染病，姜啟源等數(shù)學(xué)模型中建立了三個(gè)數(shù)學(xué)模型對(duì)其進(jìn)行模擬，并逐步改進(jìn)出了SIR模型，現(xiàn)將其作為初步分析的工具，具體過(guò)程如下。模型假設(shè)：1.在疾病傳播期內(nèi)所考察的地區(qū)范圍不考慮人口的出生、死亡、流動(dòng)等種群動(dòng)力因素?？?cè)丝跀?shù)N(t)不變，人口始終保持一個(gè)常數(shù)N。人群分為以下三類(lèi)：易感染者(Susceptibles)，其數(shù)量比例記為s(t)，表示t時(shí)刻未染病但有可能被該類(lèi)疾病傳染的人數(shù)占總?cè)藬?shù)的比例；感染病者(Infectives)，其數(shù)量比例記為i(t)，表示t時(shí)刻已被感染成為病人而且具有傳染力的人數(shù)占總?cè)藬?shù)的比例；

24、恢復(fù)者(Recovered)，其數(shù)量比例記為r(t)，表示t時(shí)刻已從染病者中移出的人數(shù)（這部分人既非已感染者，也非感染病者，不具有傳染性，也不會(huì)再次被感染，他們已退出該傳染系統(tǒng)。）占總?cè)藬?shù)的比例。2.病人的日接觸率（每個(gè)病人每天有效接觸的平均人數(shù)）為常數(shù)r，日治愈率（每天被治愈或死亡的病人占總病人數(shù)的比例）為常數(shù)，顯然平均傳染期為1，傳染期接觸數(shù)為=r?；谝陨夏Ｐ图僭O(shè)，進(jìn)行建模過(guò)程，我們看出，在假設(shè)1中顯然有： s(t) + i(t) + r(t) = 1 （3.1.1.1）對(duì)于病愈免疫或死去的移出者的數(shù)量應(yīng)為 （3.1.1.2）我們不妨設(shè)初始時(shí)刻的易感染者，染病者，恢復(fù)者的比例分別為（0）

25、，（0），=0.SIR基礎(chǔ)模型用微分方程組構(gòu)成表示如下： （3.1.1.3）方程組中各參數(shù)及其含義如下：日治愈率（每天被治愈或死亡的病人占總病人數(shù)的比例） 病人的日接觸率（每個(gè)病人每天有效接觸的平均人數(shù)）為常數(shù) r傳染期有效接觸數(shù) 時(shí)刻t內(nèi)健康人群 S(t)時(shí)刻t內(nèi)潛伏期人群 I(t)時(shí)刻t內(nèi)治愈或死亡人群 R(t)則，在方程（3）中設(shè)r=1，=0.1，i（0）= 0.00001，s（0）=0.99999，用MATLAB軟件編程：運(yùn)行后得出圖像如圖3-1所示。圖3-1 感染者比例與時(shí)間關(guān)系3.1.2 模型分析我們?cè)跀?shù)值計(jì)算和圖形觀察的基礎(chǔ)上，利用相軌線(xiàn)討論解i（t）,s（t）的性質(zhì)。 i s平

26、面稱(chēng)為相平面，相軌線(xiàn)在相平面上的定義域（s，i）D為 D = （s，i）| s0，i0 ， s + i 1 （3.1.2.1） 在方程（3）中消去并注意到的定義，可得， （3.1.2.2） 所以，有 （3.1.2.3）利用積分特性容易求出方程(5)的解為 （3.1.2.4）在定義域D內(nèi),(6)式表示的曲線(xiàn)即為相軌線(xiàn)，如圖3-2所示。其中箭頭表示了隨著時(shí)間t的增加s(t)和i(t)的變化趨向。圖3-2 s(t)和i(t)的變化曲線(xiàn)下面根據(jù)(3.1.1.3)、(3.1.2.4)式和圖3-2分析s(t)、i(t)和r(t)的變化情況(t時(shí)它們的極限值分別記作,和)。1. 不論初始條件s0，i0如何,

27、病人消失將消失,即 （3.1.2.5）其證明如下： 首先,由(3.1.1.3) 而 故 存在; 由(3.1.1.2)而 故 存在;再由(3.1.1.1)知存在。其次,若則由(3.1.1.1),對(duì)于充分大的t 有 ， 這將導(dǎo)致，與存在相矛盾.從圖形上看，不論相軌線(xiàn)從P1或從P2點(diǎn)出發(fā),它終將與s軸相交(t充分大)。2.最終未被感染的健康者的比例是，在(7)式中令i=0得到，是方程 （3.1.2.6）在(0,1/)內(nèi)的根。在圖形上是相軌線(xiàn)與s軸在(0,1/)內(nèi)交點(diǎn)的橫坐標(biāo)。 3.若>1/,則開(kāi)始有，i(t)先增加,令=0，可得當(dāng)s=1/時(shí)，i(t)達(dá)到最大值： （3.1.2.7） 然后s&l

28、t;1/時(shí)，有 ，所以i(t)減小且趨于零,s(t)則單調(diào)減小至,如圖3-2中由P1(，)出發(fā)的軌線(xiàn)。4.若1/，則恒有，i(t)單調(diào)減小至零,s(t)單調(diào)減小至，如圖3中由P2(s0,i0)出發(fā)的軌線(xiàn)。 可以看出,如果僅當(dāng)病人比例i(t)有一段增長(zhǎng)的時(shí)期才認(rèn)為傳染病在蔓延，那么1/是一個(gè)閾值,當(dāng)>1/(即>1/s0)時(shí)傳染病就會(huì)蔓延。而減小傳染期接觸數(shù)，即提高閾值1/使得1/(即 1/)，傳染病就不會(huì)蔓延(健康者比例的初始值是一定的,通常可認(rèn)為接近1)。 并且,即使>1/，從(19),(20)式可以看出, 減小時(shí)， 增加(通過(guò)作圖分析)，降低，也控制了蔓延的程度.我們注意到

29、在=中，人們的衛(wèi)生水平越高,日接觸率越小;醫(yī)療水平越高，日治愈率越大，于是越小，所以提高衛(wèi)生水平和醫(yī)療水平有助于控制傳染病的蔓延。從另一方面看，是傳染期內(nèi)一個(gè)病人傳染的健康者的平均數(shù)，稱(chēng)為交換數(shù)，其含義是一病人被個(gè)健康者交換。所以當(dāng) 即時(shí)必有S1既然交換數(shù)不超過(guò)1,病人比例i(t)絕不會(huì)增加,傳染病不會(huì)蔓延。3.1.3 模型驗(yàn)證幾內(nèi)亞是聯(lián)合國(guó)公布的最不發(fā)達(dá)國(guó)家之一，人口1120萬(wàn)。2014年3月23日WHO宣布幾內(nèi)亞埃博拉病毒感染所致的埃博拉病毒病，又稱(chēng)埃博拉出血熱暴發(fā)，并在幾內(nèi)亞首都科納克里和利比里亞和塞拉利昂的邊界也出現(xiàn)EHF疑似病例。下表顯示了2014年感染埃博拉病毒人員在幾內(nèi)亞的變化情

30、況：表3-1 2014年感染埃博拉病毒人員在幾內(nèi)亞的變化情況表日期6/26/56/106/186/247/27/87/10人數(shù)98129136134120111101100由數(shù)據(jù)可知在前十天內(nèi)，病毒傳播情況大致符合模型模擬情況，可是其增長(zhǎng)速度并沒(méi)有模擬的那么快。究其原因，是因?yàn)椴《颈l(fā)后，政府采取了相應(yīng)的隔離措施，而減小傳染期接觸數(shù),即提高閾值1/使得1/(即 1/),傳染病就不會(huì)蔓延。下面通過(guò)改進(jìn)的SIEQR模型進(jìn)行模擬與預(yù)測(cè)某未知地區(qū)的埃博拉病毒爆發(fā)情況。3.2 改進(jìn)的SIEQR模型3.2.1 模型建立在埃博拉病毒爆發(fā)的初期,由于潛伏期的存在,社會(huì)對(duì)埃博拉病毒傳播的速度和危害程度認(rèn)識(shí)不夠,

31、政府和公眾都沒(méi)有引起足夠的重視。當(dāng)人們發(fā)現(xiàn)被感染者不斷增加時(shí),政府開(kāi)始采取多種措施以控制埃博拉病毒的進(jìn)一步蔓延。通過(guò)上述分析,可以把埃博拉病毒的傳播過(guò)程大致分為3個(gè)階段: 控制前,接近于自然傳播時(shí)的傳播模式； 過(guò)渡期,從公眾開(kāi)始意識(shí)到埃博拉的嚴(yán)重性到政府采取嚴(yán)格控制之的一段時(shí)間； 控制后,在介入人為控制因素,嚴(yán)格控制之后埃博拉病毒的傳播模式。除西非等不發(fā)達(dá)地區(qū)外,美國(guó)、西班牙等國(guó)家都是在埃博拉病毒剛剛大肆傳播就采取了強(qiáng)有力的措施,因此,這些地區(qū)的過(guò)渡期都可包括在控后期。由以上分析可知,單純的SIR模型對(duì)于采取控制前埃博拉疫情的預(yù)測(cè)基本與實(shí)際情況較為吻合,但不能反映相關(guān)人為因素介入后的病毒傳播規(guī)

32、律和疫情的實(shí)際情況。在考慮相關(guān)人為控制因素后,針對(duì)SIR模型的不足,我們對(duì)加入了隔離等強(qiáng)制措施的SIR模型進(jìn)行改進(jìn)。首先是人群種類(lèi)的變化，我們?cè)诮Y(jié)合理論分析的基礎(chǔ)上，把考察范圍內(nèi)的人群分為以下種類(lèi)： 1、健康人群，即易感染（Susceptibles）人群。記其數(shù)量為S(t),表示t時(shí)刻未感染病但有可能感染該疾病的人數(shù)； 2、確診患者，即被感染（Infection）該疾病的人群，記其數(shù)量為I(t) 表示t時(shí)刻可能感染該疾病的但又不是疑似病患的人數(shù)； 3、疑似病患，記其數(shù)量為E(t)表示t時(shí)刻感染該疾病的并是疑似病患的人數(shù)； 4、潛伏期感染者,記其

33、數(shù)量為Q(t)表示t時(shí)刻已經(jīng)感染病毒但沒(méi)有表現(xiàn)癥狀即處在潛伏期的人數(shù)； 5、恢復(fù)人群（Recovered）,記其數(shù)量為R(t)，表示t時(shí)刻已從感染病者中移出的人數(shù)，恢復(fù)者或死亡者（這部分人數(shù)既不是已感染者，也不是非感染者，不具有傳染性，也不會(huì)再次被感染，他們已經(jīng)推出了傳染系統(tǒng)）?；谝陨先巳悍诸?lèi)，我們假設(shè)（埃博拉病毒傳入某城市）：1. 假設(shè)易感人數(shù)的變化率與當(dāng)時(shí)的易感人數(shù)和感染人數(shù)的乘積成正比; 2. 假設(shè)從感染數(shù)中移除個(gè)體的速率與當(dāng)時(shí)的感染人數(shù)成正比; 3. 假設(shè)考察地區(qū)內(nèi)疾病傳播期間忽略人口的出生，死亡，流動(dòng)等種群動(dòng)力因素對(duì)總?cè)藬?shù)

34、的影響。即：總?cè)丝跀?shù)不變,記為N。 4. 假設(shè)潛伏期人群不會(huì)傳染健康人，不具有傳染性。 5. 假設(shè)被隔離的患者無(wú)法跟別人接觸，不會(huì)傳染健康人。 6. 假設(shè)治愈者已對(duì)該病毒有免疫力，不會(huì)再被該傳染病傳染，可以退出系統(tǒng) 7.假設(shè)初始時(shí)刻健康人群的總?cè)藬?shù)為=1.1千萬(wàn)（某城市）,潛伏期的總?cè)藬?shù)為=1，疑似病患的總?cè)藬?shù)為=0，確診病患的總?cè)藬?shù)為=0，恢復(fù)人群的總?cè)藬?shù)為=0。同樣，方程組中參數(shù)及其含義如下：病毒潛伏期（天） d1、d2病患者治愈（死亡）時(shí)間（天） d3 病患人均每天接觸人數(shù) r防控措施強(qiáng)度 p時(shí)刻t內(nèi)健康人群 S(t)

35、時(shí)刻t內(nèi)潛伏期人群 Q(t)時(shí)刻t內(nèi)病癥疑似人群 E(t)時(shí)刻t內(nèi)已患病人群 I(t)時(shí)刻t內(nèi)治愈或死亡人群 R(t)傳染病傳染率 由模型的假設(shè)得到如下關(guān)系S(t)+I(t)+E(t)+Q(t)+R(t)=N（3.2.1.1）根據(jù)假設(shè)在時(shí)刻內(nèi)健康人群變化有 （3.2.1.2）在時(shí)刻內(nèi)治愈或死亡人群的變化有 （為單位時(shí)間內(nèi)患者的恢復(fù)率）（3.2.1.3）在時(shí)刻內(nèi)病癥疑似人群的變化有（3.2.1.4）在時(shí)刻內(nèi)已潛伏期人群的變化有（已患病人群等于潛伏期病人轉(zhuǎn)為感染者減去移除人數(shù)）（3.2.1.5）在時(shí)刻內(nèi)患病人群的變化有 （3.2.1.6）（為單位時(shí)間內(nèi)潛伏期病人轉(zhuǎn)為感染者的比例常數(shù)）根據(jù)以上變化有

36、方程組：（3.2.1.7）3.2.2 模型求解當(dāng)d1=6, d2=12, d3=10, r=20, p=80%，我們假設(shè)患者2天后入院治療，疑似患者2天后被隔離。有初始狀態(tài)的患者人數(shù)為： （3.2.2.1）運(yùn)用Matlab對(duì)模型進(jìn)行模擬運(yùn)算，得出患者人數(shù)隨時(shí)間變化如圖一：圖3-3 感染者比例與時(shí)間關(guān)系（P=0.8）由上圖可以得到：在當(dāng)當(dāng)d1=6, d2=12, d3=10, r=20, p=80%，在患者2天后入院治療以及疑似患者2天后被隔離的條件下，當(dāng)t在09.6607d時(shí)，患者的人數(shù)是急劇上升的，在t=9.6607達(dá)到最大值，此時(shí)患者人數(shù)為y=140822.1475在采取醫(yī)療措施，比如患者

37、入院治療，隔離疑似患者等后患者人數(shù)隨著時(shí)間的增長(zhǎng)呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)。3.2.3 模型分析通過(guò)上述建模過(guò)程，我們可繼續(xù)分析該模型特點(diǎn)，其中b1，b2，b3為固定值，當(dāng)P值（防控措施強(qiáng)度）改變時(shí)，我們得到以下幾幅不同的圖像。圖3-4 感染者比例與時(shí)間關(guān)系（P=0）圖3-5 感染者比例與時(shí)間關(guān)系（P=0.2）圖3-6 感染者比例與時(shí)間關(guān)系（P=0.4）圖3-7 感染者比例與時(shí)間關(guān)系（P=0.6）圖3-8 感染者比例與時(shí)間關(guān)系（P=0.8）圖3-9 感染者比例與時(shí)間關(guān)系（P=1.0）通過(guò)Matlab擬合的曲線(xiàn)，我們可以很明顯的看出當(dāng)防控強(qiáng)度P為0.4時(shí)，可以達(dá)到最佳效果（患者最少，患病高峰期延長(zhǎng)），而我們

38、主觀意識(shí)上將患者與疑似患者全部隔離是最理想狀態(tài)，但曲線(xiàn)擬合結(jié)果顯示，這反而會(huì)使患者數(shù)在初期劇增（t0），這顯然是不符合常規(guī)的，況且在現(xiàn)實(shí)情況下不可能做到防控強(qiáng)度為1，因此模型預(yù)測(cè)取P<1。該模型的分析結(jié)果可以為世界衛(wèi)生組織及各國(guó)防疫部門(mén)提供埃博拉病情的合理控制強(qiáng)度，即開(kāi)始就做到對(duì)40%的疑似患者與潛伏期可能患者進(jìn)行強(qiáng)制防疫措施（隔離、消毒、輸液等），會(huì)對(duì)疾病的防控起到相應(yīng)的輔助效果，控制傳染病周期，降低死亡率。第4章 評(píng)價(jià)與建議4.1 模型的評(píng)價(jià)4.1.1 SIR模型的評(píng)價(jià)SIR模型中考慮了傳染病的幾個(gè)基本因素,對(duì)埃博拉疫情進(jìn)行了合理的模擬，并對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證，得出模擬效果良好但仍有瑕疵，

39、于是說(shuō)該模型既是基礎(chǔ)，又有待改進(jìn)。4.1.2 SEQIR模型的評(píng)價(jià)模型優(yōu)勢(shì)：該模型較好的彌補(bǔ)了SIR模型中欠缺考慮的埃博拉病毒潛伏期短、致死率高等特點(diǎn)，考慮到世界衛(wèi)生組織針對(duì)埃博拉疫情的控制措施，增添多項(xiàng)參數(shù)，為埃博拉疫情在某個(gè)未知地區(qū)的出現(xiàn)提供了理論分析基礎(chǔ)，可以預(yù)測(cè)病毒爆發(fā)的全過(guò)程并為醫(yī)療組織提供合理的防控力度。模型缺陷：1、尚無(wú)合乎模型假設(shè)的區(qū)域（美國(guó)、西班牙等地雖符合假設(shè)，但是病例較少、醫(yī)療水平對(duì)較高，無(wú)爆發(fā)跡象，因此無(wú)法納入考察范圍）可供模型驗(yàn)證；2、仍未把握到埃博拉病毒致死率較高的特點(diǎn)，仍有改進(jìn)空間；3、病患在達(dá)到峰值時(shí)的下降速度仍較快，防控措施與模型的相關(guān)性仍相對(duì)較弱，與實(shí)際可能

40、會(huì)產(chǎn)生誤差。4.2 現(xiàn)有醫(yī)療水平的評(píng)價(jià)針對(duì)現(xiàn)有醫(yī)療水平的評(píng)價(jià)，本文還是運(yùn)用SIR模型的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，因?yàn)榘l(fā)達(dá)國(guó)家病例少，樣本不具有代表性，而西非地區(qū)是埃博拉疫情的重災(zāi)區(qū)，考慮到其醫(yī)療衛(wèi)生條件相對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家較差，因此較為符合不考慮隔離強(qiáng)度、無(wú)疑似患者倉(cāng)室的系統(tǒng)，即SIR系統(tǒng)。通過(guò)對(duì)SIR模型驗(yàn)證時(shí)我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于西非地區(qū)采取的防控埃博拉疫情的措施效用仍未達(dá)到模型理想的水平，說(shuō)明西非目前不能保證日接觸率處于相對(duì)較低、日治愈率相對(duì)較高的水平，即尚不能保證日接觸數(shù)處于較低水平，其防控體系與防控力度相對(duì)較弱。但是，西非、世界衛(wèi)生組織、各國(guó)衛(wèi)生部采取了一系列強(qiáng)制措施，如：加強(qiáng)出入境檢疫，積極研制埃博拉病毒疫苗，

41、隔離埃博拉患者等，這些措施起到了防控埃博拉在世界范圍內(nèi)傳播的效果，該控制體系的優(yōu)越性是我們所不能忽視的。4.3防控建議目前尚沒(méi)有針對(duì) EVD 的特異性疫苗，也沒(méi)有特異性治療辦法，因而嚴(yán)格隔離控制傳染源、密切接觸者追蹤、管理和加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)是防控 EVD 的關(guān)鍵措施。預(yù)防性措施 對(duì)于未發(fā)生埃博拉出血熱流行的國(guó)家和地區(qū)而言，有效控制傳染源的關(guān)鍵是及時(shí)發(fā)現(xiàn)和隔離控制輸入性病例，為此要加強(qiáng)進(jìn)出境檢疫，加強(qiáng)對(duì)動(dòng)物的檢疫，尤其是要加強(qiáng)對(duì)非人靈長(zhǎng)類(lèi)和蝙蝠等野生動(dòng)物的檢疫工作?？诎稒z疫部門(mén)一旦發(fā)現(xiàn)可疑病例或動(dòng)物，要及時(shí)通報(bào)衛(wèi)生部門(mén)做好疫情調(diào)查和處理，對(duì)前往該病流行地區(qū)的旅游和進(jìn)行醫(yī)護(hù)工作的人員，要進(jìn)行有關(guān)埃博拉

42、出血熱防病知識(shí)的普及和教育，使其提高警惕意識(shí)，做好個(gè)人防護(hù)，加強(qiáng)國(guó)際間信息交流與合作，密切關(guān)注該病的流行動(dòng)態(tài)，尤其要高度關(guān)注曾出現(xiàn)過(guò)埃博拉出血熱流行的地區(qū)。疫情控制措施 一旦發(fā)現(xiàn)可疑病例及其接觸者，應(yīng)立即采取嚴(yán)格的隔離措施，以防止疫情的擴(kuò)散及流行。與病人接觸時(shí)做好個(gè)人防護(hù)，防止直接接觸患者污染物。對(duì)病人的分泌物、排泄物要嚴(yán)格消毒，污染的針頭、注射器等可用焚燒或高壓蒸汽進(jìn)行消毒處理，所有涉及埃博拉病毒的實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)應(yīng)嚴(yán)格按照我國(guó)有關(guān)規(guī)定進(jìn)行，相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)減少至需要的最低限度，采集病料時(shí)應(yīng)注意個(gè)人防護(hù)，在病料送檢過(guò)程中一定要注意防止病毒的散播，病毒分離與培養(yǎng)只能在生物安全 4級(jí)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，該病

43、無(wú)特效治療措施，主要采用對(duì)癥和支持療法，注意水，電解質(zhì)平衡，預(yù)防和控制出血，控制繼發(fā)感染。致謝在此，首先感謝孟得新老師教受我們數(shù)學(xué)建模的基本理論，讓我們感受到了數(shù)學(xué)建模的獨(dú)有魅力，開(kāi)發(fā)了我們的思維，提升了我們的能力，拓寬了我們的視野。孟老師嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度、一絲不茍的鉆研精神使我們學(xué)習(xí)的榜樣，在論文遇到瓶頸期的時(shí)候，孟老師的指導(dǎo)讓我們找到了新的思路，有了新的發(fā)現(xiàn)，才得以完成最終的文章。我還要深刻感謝朱家佑、牛星智同學(xué)的大力支持與幫助。如果沒(méi)有朱家佑同學(xué)強(qiáng)大的理科思維與熟練的軟件操作能力，我們的模型不可能建立的如此迅速，如此富有創(chuàng)新性；如果沒(méi)有牛星智同學(xué)徹夜查考文獻(xiàn)、整理文獻(xiàn)綜述以及模型的改進(jìn)意見(jiàn)，我們也不可能順利完成工作，我也不可能有清晰的思路進(jìn)行論文的撰寫(xiě)與整合。最后，還要感謝幫助和支持我的室友、同學(xué)們，謝謝你們的提點(diǎn)與支持?？傊谴蠹业呐υ炀土诉@篇論文，謝謝你們。參考文獻(xiàn)1 曾