獸用疫苗生產(chǎn)與質(zhì)量控制（課堂PPT）

1、. .1 1獸用疫苗生產(chǎn)與質(zhì)量控制張淵魁福州大北農(nóng)生物技術(shù)有限公司. .2 2主要內(nèi)容1.獸用生物制品簡(jiǎn)介2.疫苗的定義和分類(lèi)3.疫苗生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)介4.疫苗生產(chǎn)質(zhì)量控制5.疫苗研究發(fā)展趨勢(shì). .3 3一、獸用生物制品簡(jiǎn)介 獸用生物制品概念 獸用生物制品分類(lèi). .4 41、獸用生物制品概念概念：系用天然或人工改造的微生物、寄生蟲(chóng)、生物毒素或生物組織及代謝產(chǎn)物等為材料，采用生物學(xué)、分子生物學(xué)或生物化學(xué)等相應(yīng)技術(shù)制成的一類(lèi)生物活性制品，用于預(yù)防、治療和診斷畜禽等動(dòng)物疾病獸用生物制品學(xué)科：是一門(mén)涉及多種學(xué)科領(lǐng)域的應(yīng)用科學(xué)（微生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)、細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)、制冷學(xué)、生物工程學(xué)、管

2、理學(xué)等）. .5 52、獸用生物制品分類(lèi)按生物制品性質(zhì)分類(lèi)疫苗（vaccine）：接種動(dòng)物后能產(chǎn)生自動(dòng)免疫和預(yù)防疾病的一類(lèi)生物制劑稱(chēng)為疫苗。類(lèi)毒素（toxoid）：又稱(chēng)脫毒毒素，是指細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中產(chǎn)生的外毒素，經(jīng)化學(xué)藥品（如甲醛）處理后成為無(wú)毒性但保留免疫原性的生物制劑，接種動(dòng)物后也能產(chǎn)生自動(dòng)免疫，產(chǎn)生抗毒素血清。. .6 6診斷制品（diagnostic preparation）：利用微生物、寄生蟲(chóng)及其代謝產(chǎn)物，或動(dòng)物血清、組織等，根據(jù)免疫學(xué)和分子生物學(xué)原理制備，用于疫病診斷、免疫監(jiān)測(cè)和病原鑒定的一類(lèi)生物制劑?？共⊙澹╝ntiserun）：或高免血清，為含有高效價(jià)特異性抗體的血清，能用

3、于治療或緊急預(yù)防相應(yīng)病原體所致的疾病。. .7 7微生態(tài)制劑（probiotics）：又稱(chēng)活菌制劑，是用非病原微生物如乳酸桿菌、雙歧桿菌等活菌制劑，口服治療畜禽腸道正常菌群失調(diào)引起的下痢。副免疫制品（paraimmunity preparation）： 這類(lèi)物質(zhì)能通過(guò)刺激機(jī)體，提高特異性和非特異性免疫，從而使動(dòng)物機(jī)體對(duì)其他抗原物質(zhì)的特異性免疫力更強(qiáng)更持久，如脂多糖、多糖、緩釋微球、細(xì)胞因子，免疫刺激復(fù)合物等。. .8 8普通制品：指用一般方法制備的、未經(jīng)濃縮和純化處理，或僅按毒（效）價(jià)標(biāo)準(zhǔn)稀釋的制品。如現(xiàn)有國(guó)內(nèi)的大部分傳統(tǒng)疫苗均為普通制品。精制生物制品：將普通制品（原制品）經(jīng)濃縮和純化處理，去

4、除無(wú)效成分，毒（效）價(jià)高于普通制品效力更好，如精制破傷風(fēng)毒素和精制結(jié)核菌素等。. .9 9液狀制品：濕性制品。一些滅活疫苗如兔病毒性出血癥滅活疫苗 ，診斷制品如血清、抗原等為液狀制品。多數(shù)既不耐高溫和陽(yáng)光，又不宜低溫凍結(jié)和反復(fù)凍融，否則其效價(jià)會(huì)受到影響，只能在低溫冷暗處保存，保存時(shí)間較短。干燥制品：液狀制品加入適當(dāng)穩(wěn)定劑或凍干保護(hù)劑經(jīng)冷凍真空干燥處理，將96%以上水分除去后剩留疏松海綿狀的物質(zhì)，為干燥制品，生物制品經(jīng)干燥后能較長(zhǎng)時(shí)間保護(hù)活性和抗原效價(jià)。佐劑制品：為了增強(qiáng)疫苗制劑誘導(dǎo)動(dòng)物機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，提高免疫效果，在疫苗制備的過(guò)程中加入適量的佐劑，如氫氧化鋁膠、油佐劑等，這類(lèi)制品稱(chēng)為佐劑制

5、品。. .1010二、疫苗的定義和分類(lèi) 疫苗定義 疫苗分類(lèi). .11111、疫苗定義由特定細(xì)菌、病毒、立克次體、衣原體等微生物及寄生蟲(chóng)制成的，接種動(dòng)物后能產(chǎn)生自動(dòng)免疫和預(yù)防疾病的一類(lèi)生物制劑均稱(chēng)為疫苗，制劑的主要成分為微生物或寄生蟲(chóng)。. .12122、分類(lèi)按微生物分類(lèi)細(xì)菌類(lèi)疫苗病毒類(lèi)疫苗寄生蟲(chóng)類(lèi)疫苗. .1313按疫苗抗原的性質(zhì)和制備工藝分類(lèi)活疫苗（live vaccine）p弱毒活疫苗p基因缺失疫苗p基因工程活載體疫苗p病毒抗體復(fù)合疫苗：特異性高免血清與適當(dāng)比例的相應(yīng)病毒組成，其特點(diǎn)是可以延緩病毒釋放，提高疫苗的安全性和免疫效果。. .1414活疫苗特點(diǎn)p可在體內(nèi)繁殖p系統(tǒng)免疫反應(yīng)和局部免疫

6、反應(yīng)p免疫力持久，產(chǎn)量高，成本低p有毒力增強(qiáng)和反祖危險(xiǎn)p抗原干擾現(xiàn)象p保存條件苛刻. .1515死疫苗（killed vaccine）p滅活疫苗：由完整的病毒或細(xì)菌經(jīng)滅活劑滅活后制成，即要使病原體充分死亡，喪失感染性或毒性，又要保留其免疫原性。 p亞單位疫苗：是指將病原體經(jīng)物理或化學(xué)方法處理，除去無(wú)效物質(zhì)，提取其有效抗原部分制備的一類(lèi)疫苗，經(jīng)提取、純化，通過(guò)化學(xué)合成，制成不同的亞單位疫苗。. .1616p基因工程重組亞單位疫苗：利用DNA重組技術(shù)，將編碼病原微生物保護(hù)性的基因 導(dǎo)入原核或真核細(xì)胞，使其在受體細(xì)胞中高效表達(dá)，分泌保護(hù)性抗原肽鏈，提取肽鏈加入佐劑制成。該類(lèi)疫苗安全性好，副反應(yīng)小（有

7、害的反應(yīng)原少），穩(wěn)定性好，便于保存和運(yùn)輸，但研發(fā)、生產(chǎn)成本高，免疫原性較差，需多次免疫才能得到有效保護(hù)。. .1717死疫苗特點(diǎn)p不能在體內(nèi)繁殖p有利于制備多價(jià)或多聯(lián)疫苗p比較安全，不發(fā)生全身性副反應(yīng)，無(wú)毒力反祖現(xiàn)象p受外界影響小，有利于保存運(yùn)輸p免疫劑量大，需多次免疫，成本高p只能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生體液免疫p通常需要用佐劑或攜帶系統(tǒng)來(lái)增強(qiáng)其免疫效果. .1818基因疫苗（genetic vaccine）： 包括DNA疫苗和RNA疫苗，是將編碼某種抗原蛋白的基因置于真核表達(dá)元件的控制下，構(gòu)成重組表達(dá)質(zhì)粒DNA或RNA，將其直接注入動(dòng)物體內(nèi)，通過(guò)宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄翻譯系統(tǒng)合成抗原蛋白，從而誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生抗原

8、蛋白的免疫應(yīng)答。. .1919單價(jià)疫苗（univalent vaccine）：利用同一種微生物（菌）毒株或同一種微生物中的單個(gè)血清型（菌）毒株的增殖培養(yǎng)物制備的疫苗。多價(jià)疫苗（polyvalent vaccine）：利用同一種微生物（菌）毒株或同一種微生物中的多個(gè)血清型（菌）毒株的增殖培養(yǎng)物制備的疫苗多聯(lián)疫苗（mixed vaccine）：利用不同的微生物增殖培養(yǎng)物，按免疫學(xué)原理和方法組合而成的疫苗。接種動(dòng)物后能獲得相應(yīng)疾病的免疫保護(hù)，一針多防，可減少勞動(dòng)力和動(dòng)物應(yīng)激。. .2020按疫苗病原菌（毒）株來(lái)源分類(lèi)同源疫苗：采用同種、同型或同源微生物制備，應(yīng)用于同類(lèi)動(dòng)物免疫接種的疫苗。異源疫苗：采

9、用不同種微生物的（菌）毒株制備的疫苗，接種動(dòng)物后能使其獲得對(duì)疫苗中未含有的病原體產(chǎn)生抵抗力，如犬在接種麻疹疫苗后，能產(chǎn)生對(duì)犬瘟熱的抵抗力?；虿捎猛环N中一種型微生物的（菌）毒株制備的疫苗，接種動(dòng)物后能使其獲得對(duì)異型病原體的抵抗力。. .2121三、疫苗生產(chǎn)工藝介紹 疫苗生產(chǎn)基本條件 疫苗生產(chǎn)工藝流程 生產(chǎn)中影響疫苗質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié) 疫苗抗原制造技術(shù)介紹 疫苗檢驗(yàn) 疫苗保存. .22221、疫苗生產(chǎn)基本條件 產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào) 菌（毒）種 疫苗制造及檢驗(yàn)規(guī)程 GMP廠房、設(shè)施和儀器設(shè)備. .2323產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)農(nóng)業(yè)部頒發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)GMP證書(shū)(具備該疫苗生產(chǎn)線(xiàn))產(chǎn)品復(fù)核檢驗(yàn)(具備生產(chǎn)該疫苗的能力)標(biāo)簽、說(shuō)明

10、書(shū)樣稿審查(符合規(guī)程規(guī)定)省級(jí)文號(hào)？. .2424菌 （毒）種菌（毒）種是疫苗生產(chǎn)必備的原材料，國(guó)家對(duì)菌（毒）的保管和使用有嚴(yán)格的規(guī)定和限制（生物安全問(wèn)題）。生產(chǎn)疫苗的菌（毒）種來(lái)源：中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或新獸藥轉(zhuǎn)讓單位。菌（毒）種保管和使用：基礎(chǔ)種毒由中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或其委托的保管單位進(jìn)行生產(chǎn)、鑒定和保管，生產(chǎn)用種子批由企業(yè)生產(chǎn)、鑒定和保管。. .2525菌 （毒）種分類(lèi) 菌（毒）種分強(qiáng)毒和弱毒強(qiáng)毒：通常指從得病動(dòng)物體內(nèi)分離到的致病毒株，只能用于制造滅活疫苗和檢驗(yàn)用弱毒：通常是采用人工的方法用強(qiáng)毒致弱而成，一般于制造活疫苗. .2626菌 （毒）種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生物學(xué)特性明顯、歷史清楚：形態(tài)、培養(yǎng)

11、特性、生化特性及血清免疫學(xué)特性等明顯，易于鑒別；人工感染動(dòng)物引起穩(wěn)定一致的臨床癥狀和病理變化特征；原始細(xì)菌或病毒株的來(lái)源地區(qū)、動(dòng)物品種流行資料清楚；分離鑒定資料完整；傳代、保藏和生物學(xué)特性檢查方法明確。遺傳學(xué)上相對(duì)純一與穩(wěn)定：菌毒種在傳代增殖過(guò)程中某些遺傳形狀會(huì)發(fā)生改變和分離，如形態(tài)特征、毒力、反應(yīng)原性、免疫原性等方面，因此要求制造生物制品的菌（毒）種的這種改變和分離越小越好，應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行挑選，純化和克隆。. .2727反應(yīng)原性和免疫原性?xún)?yōu)良：反應(yīng)原性高，即使微量量的抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體內(nèi)既能產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，血清學(xué)上會(huì)出現(xiàn)很高的特意性；優(yōu)良的免疫原性物質(zhì)能使免疫動(dòng)物產(chǎn)生完善的免疫應(yīng)答，從而獲得堅(jiān)

12、強(qiáng)的免疫力毒力應(yīng)在規(guī)定的范圍以?xún)?nèi)：用于制造弱毒疫苗的菌毒種，毒力應(yīng)盡量弱一些；用于制造抗血清、滅活疫苗和疫苗效力檢測(cè)的菌（毒）種毒力應(yīng)強(qiáng)，且抗原性要盡量高. .2828菌（毒）種的篩選程序和內(nèi)容細(xì)胞EID50ELD50TCID50穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)凍干、冷凍或冷藏保存反應(yīng)原性免疫原性血清學(xué)實(shí)驗(yàn)攻毒保護(hù)實(shí)驗(yàn)病毒分離純粹性試驗(yàn)致病性試驗(yàn)抗原性試驗(yàn)原動(dòng)物L(fēng)D50篩選出毒力強(qiáng)、抗原性好、生長(zhǎng)穩(wěn)定、純凈的毒株，用于制備疫苗、診斷液和治療用抗體或疫苗效力檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雞胚細(xì)胞反應(yīng)原性純粹性試驗(yàn)抗原性試驗(yàn)原動(dòng)物致病性試驗(yàn)病毒分離. .2929弱毒菌（毒）種的選育弱毒菌（毒）種的選育自然弱毒株的分離人工誘變致弱同源動(dòng)

13、物（如NDVLaSota株）異源動(dòng)物（HVTFC126株）化學(xué)途徑物理途徑生物途徑亞硝基胍醋酸坨洗衣粉高溫紫外線(xiàn)適應(yīng)非易感動(dòng)物或細(xì)胞雜交減毒. .3030疫苗制造及檢驗(yàn)規(guī)程任何一種疫苗都有其制造及檢驗(yàn)規(guī)程，它是國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)。疫苗的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按規(guī)程規(guī)定的方法進(jìn)行生產(chǎn)和檢驗(yàn)，若要改變方法，則要提供研究材料證明是可行的，并報(bào)農(nóng)業(yè)部評(píng)審批準(zhǔn)，形成新規(guī)程才能進(jìn)行生產(chǎn)。規(guī)程來(lái)源p中華人民共和國(guó)獸用生物制品規(guī)程（常規(guī)疫苗）p轉(zhuǎn)讓單位（新獸藥）. .3131廠房、設(shè)施和儀器設(shè)備GMP證書(shū)是疫苗生產(chǎn)的準(zhǔn)入證， 疫苗生產(chǎn)必需擁有與生產(chǎn)工藝相符合的生產(chǎn)線(xiàn) GMP 生產(chǎn)車(chē)間設(shè)計(jì)要求p功能區(qū)：抗原制備區(qū)、成品生產(chǎn)區(qū)、

14、洗滌區(qū)、辦公區(qū)。各區(qū)域和功能間以潔凈走廊相連，嚴(yán)格按人流物流分開(kāi)原則進(jìn)行設(shè)計(jì)。p潔凈度：按各功能間潔凈度、壓力、壓差要求設(shè)計(jì)施工。有10萬(wàn)級(jí)區(qū)、萬(wàn)級(jí)區(qū)和局部百級(jí)區(qū)。p六大系統(tǒng)：供電、供水、供汽、污水處理、凈化、監(jiān)控。. .3232廠房、設(shè)施和儀器設(shè)備檢驗(yàn)設(shè)施p質(zhì)檢室p檢驗(yàn)動(dòng)物舍（應(yīng)配備有符合各類(lèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物級(jí)別飼養(yǎng)設(shè)施）倉(cāng)儲(chǔ)設(shè)施p原輔材料庫(kù)p半成品庫(kù)p成品庫(kù). .3333廠房、設(shè)施和儀器設(shè)備滅菌設(shè)備：高壓蒸氣滅菌柜、干熱箱、鍋爐等；凈化設(shè)備：凈化機(jī)組、無(wú)菌室、超凈工作臺(tái)等；微生物培養(yǎng)設(shè)施設(shè)備：溫室、孵化器、細(xì)胞培養(yǎng)轉(zhuǎn)瓶機(jī)、各種罐體、生化培養(yǎng)箱等；乳化設(shè)備：各種罐體、膠體摸、高壓勻漿機(jī)等；凍干設(shè)備：

15、凍干機(jī)；灌裝設(shè)備：洗烘連動(dòng)線(xiàn)、自動(dòng)灌裝加塞聯(lián)動(dòng)機(jī)；包裝設(shè)備：扎蓋機(jī)、帖標(biāo)機(jī)；冷藏冷凍設(shè)施設(shè)備：冷庫(kù)、冷柜、液氮罐等；污水廢棄物處理設(shè)施設(shè)備：滅菌柜、消毒罐、污水處理站；檢驗(yàn)儀器設(shè)施設(shè)備：各種顯微鏡、水分測(cè)定儀、二氧化碳培養(yǎng)箱、生物安全柜、動(dòng)物房等。. .3434福州大北農(nóng)公司總體布局圖主主廠房廠房大動(dòng)物房大動(dòng)物房小動(dòng)物房小動(dòng)物房質(zhì)檢樓質(zhì)檢樓鍋爐房鍋爐房污水污水處理站處理站脾林苗脾林苗倉(cāng)儲(chǔ)倉(cāng)儲(chǔ)辦公區(qū)辦公區(qū)大門(mén)大門(mén)生活區(qū)生活區(qū). .3535. .3636. .3737疫苗生產(chǎn)工藝流程 菌（毒）種 培養(yǎng)物（培養(yǎng)基、動(dòng) 物、禽胚或細(xì)胞等） 收獲抗原（培養(yǎng)液、含毒組織、胚液或細(xì)胞液等） 配苗 分裝 凍干

16、成活疫苗或滅活后制成滅 活疫苗。. .3838細(xì)菌疫苗的制造流程蛋白胨、肉浸液等原料培養(yǎng)基培養(yǎng)基配制、滅菌菌種生產(chǎn)用種子生產(chǎn)用種子培養(yǎng)菌液菌液菌苗原液配苗分裝凍干凍干、扎蓋帖簽活疫苗原料佐劑佐劑滅活菌液配苗乳化乳化分裝、扎蓋、帖簽滅活疫苗滅活滅活檢驗(yàn)配制、滅菌保護(hù)劑保護(hù)劑原料配制、滅菌. .3939病毒性細(xì)胞疫苗的制造工藝流程健康動(dòng)物（或胚胎）組織原料細(xì)胞懸液細(xì)胞懸液生長(zhǎng)細(xì)胞病毒液病毒液配苗分裝凍干凍干、扎蓋帖簽活疫苗基礎(chǔ)種毒生產(chǎn)用種毒生產(chǎn)用種毒原料保護(hù)劑保護(hù)劑配制滅菌細(xì)胞培養(yǎng)液傳代細(xì)胞傳代細(xì)胞滅活病毒液配苗（混勻、乳化乳化）分扎蓋帖簽裝滅活疫苗檢驗(yàn)原料佐劑佐劑配制滅菌滅活滅活檢驗(yàn)配制培養(yǎng)收獲

17、. .4040病毒性組織疫苗的制造工藝流程感染動(dòng)物或胚胎分裝、扎蓋、貼簽健康動(dòng)物或SPF雞胚等健康動(dòng)物或健康動(dòng)物或SPFSPF雞胚等雞胚等動(dòng)物或SPF雞胚等基礎(chǔ)種毒生產(chǎn)用種毒生產(chǎn)用種毒收獲感染組織或胚液收獲感染組織或胚液純化配制成含毒懸液配苗分裝凍干凍干活疫苗保護(hù)劑保護(hù)劑原料配制檢驗(yàn)滅活病毒液配苗、乳化乳化滅活疫苗原料佐劑配制滅活滅活檢驗(yàn). .4141影響疫苗質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)活疫苗生產(chǎn)用菌（毒）種的制備是否優(yōu)良制苗用抗原制備（微生物增殖）是否高效凍干保護(hù)劑的選擇和凍干曲線(xiàn)的制定是否合理滅活疫苗生產(chǎn)用菌（毒）種的制備是否優(yōu)良制苗用抗原制備（微生物增殖）是否高效抗原滅活是否徹底乳化工藝是否先進(jìn). .

18、4242疫苗抗原制造技術(shù)介紹細(xì)菌類(lèi)疫苗抗原增殖技術(shù)（培養(yǎng)基增殖）細(xì)菌培養(yǎng)是指細(xì)菌在動(dòng)物體外的人工培養(yǎng)基上以及人工控制的環(huán)境中（通常用培養(yǎng)罐進(jìn)行培養(yǎng)）生長(zhǎng)繁殖的過(guò)程。細(xì)菌性疫苗都是利用培養(yǎng)基制造的，首先通過(guò)分離培養(yǎng)，獲得單個(gè)菌落，制備細(xì)菌種子，然后逐級(jí)培養(yǎng)進(jìn)行規(guī)模化生產(chǎn)。. .4343細(xì)菌類(lèi)疫苗抗原增殖技術(shù)（關(guān)鍵控制點(diǎn)）培養(yǎng)基質(zhì)量：培養(yǎng)細(xì)菌類(lèi)疫苗抗原的培養(yǎng)基一般是人工制備的一種液體培養(yǎng)基，它含有培養(yǎng)相應(yīng)細(xì)菌所需營(yíng)養(yǎng)成分，包括水、氮源、碳源、無(wú)機(jī)源和生長(zhǎng)因子等它的好壞直接影響到產(chǎn)菌量和檢驗(yàn)結(jié)果。. .4444生產(chǎn)用菌種菌落挑選符合細(xì)菌培養(yǎng)特性活菌含量符合要求純凈無(wú)污染代次按規(guī)定控制工藝的穩(wěn)定性培養(yǎng)

19、條件工藝技術(shù)（各種參數(shù)如種子接種量、培養(yǎng)時(shí)間、收獲時(shí)間等）. .4545傳統(tǒng)病毒類(lèi)疫苗抗原增殖技術(shù)動(dòng)物增殖禽胚增殖細(xì)胞增殖. .46465、疫苗檢驗(yàn)活疫苗物理性狀（凍干苗） 無(wú)菌檢驗(yàn)（純粹檢驗(yàn)）鑒別檢驗(yàn)：特異性血清中和檢驗(yàn)。外源病毒檢驗(yàn)（病毒類(lèi)疫苗）：中和法檢驗(yàn)?；罹?jì)數(shù)（細(xì)菌類(lèi)疫苗）：平板計(jì)數(shù)。病毒含量測(cè)定（病毒類(lèi)疫苗） ：EID50、ELD50或TCID50。. .4747安全檢驗(yàn)：動(dòng)物或雞胚（劑量幾倍至幾十倍）效力檢驗(yàn)：攻毒保護(hù)或微生物含量測(cè)定。水份測(cè)定（凍干苗）：4%以?xún)?nèi)。真空度測(cè)定（凍干苗）：白色、粉色或紫色輝光。. .4848滅活疫苗滅活檢驗(yàn)：半成品檢測(cè)：EID50、ELD50或T

20、CID50 。物理性狀：外觀、劑型、穩(wěn)定性、粘度檢驗(yàn)。無(wú)菌檢驗(yàn)：培養(yǎng)基檢測(cè)安全檢驗(yàn)：動(dòng)物檢驗(yàn)效力檢驗(yàn)：攻毒保護(hù)或測(cè)抗體。滅活劑含量測(cè)定：化學(xué)分析. .49496、疫苗保存疫苗對(duì)溫度極為敏感，保存不當(dāng)會(huì)使效價(jià)嚴(yán)重受損（尤其是活疫苗）或劑型破壞，并導(dǎo)致疫苗失效，因此應(yīng)嚴(yán)格在規(guī)定的條件下保存。. .50507、豬瘟活疫苗產(chǎn)品介紹種類(lèi)：豬瘟活疫苗根據(jù)抗原制備途徑不同又分為：豬瘟活疫苗（成兔脾淋源）豬瘟活疫苗（乳兔源）豬瘟活疫苗（細(xì)胞源）豬瘟活疫苗（牛體源）疫苗研究和發(fā)展歷史背景. .51513.6豬瘟活疫苗產(chǎn)品介紹生產(chǎn)和使用對(duì)比疫苗類(lèi)型使用種毒抗原制備方法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)成本臨床使用豬瘟活疫苗（成兔脾淋源

21、）豬瘟兔化弱毒接種成兔，采集兔體脾淋組織150個(gè)RID高非特異免疫強(qiáng)抗原含量高過(guò)敏率低豬瘟活疫苗（乳兔源）豬瘟兔化弱毒接種乳兔，采集乳兔肌肉組織150個(gè)RID較高無(wú)非特異免疫抗原含量較低過(guò)敏率高豬瘟活疫苗（細(xì)胞源）豬瘟兔化弱毒接種牛睪丸細(xì)胞，收貨細(xì)胞培養(yǎng)液750個(gè)RID（新標(biāo)準(zhǔn)7500 RID）低無(wú)非特異免疫，抗原含量高，過(guò)敏率較高豬瘟活疫苗（牛體源）豬瘟兔化弱毒接種犢牛，采集犢牛脾淋組織150個(gè)RID較底非特異免疫強(qiáng)抗原含量高過(guò)敏率低. .5252豬瘟活疫苗質(zhì)量控制要素菌毒種純凈（細(xì)菌和外源性病毒污染）含毒量高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)代次控制在5代以?xún)?nèi)原材料的選擇組織苗p家兔的選擇（兔種、年齡、體重、健康

22、狀況等）p乳兔的選擇（日齡、體重、健康狀況等）細(xì)胞苗p細(xì)胞的選擇（無(wú)污染外原病毒等）. .5353豬瘟活疫苗質(zhì)量控制要素生產(chǎn)環(huán)境控制 組織苗p動(dòng)物飼養(yǎng)條件控制p接毒后動(dòng)物反應(yīng)觀察與判斷p生產(chǎn)線(xiàn)功能間潔凈級(jí)別要求 細(xì)胞苗p細(xì)胞檢測(cè)（BVDV等）p健康細(xì)胞和接毒后細(xì)胞的觀察與判斷p生產(chǎn)線(xiàn)功能間潔凈級(jí)別要求半成品檢測(cè)成品檢測(cè). .5454四、疫苗生產(chǎn)質(zhì)量控制 質(zhì)量控制意義 質(zhì)量控制要求 質(zhì)量控制保證措施（獸藥GMP管理） 疫苗質(zhì)量評(píng)價(jià). .55551、質(zhì)量控制意義國(guó)家強(qiáng)制要求 禽流感事件，人血白蛋白事件企業(yè)自身要求 品牌、效益、責(zé)任 生物制品特殊性表現(xiàn)在在生產(chǎn)和使用過(guò)程中人和動(dòng)物的安全性（污染、混毒

23、、人畜共患）對(duì)環(huán)境的安全性群體性危害. .56562、質(zhì)量控制要求安全性：毒副作用、殘留、環(huán)境、人類(lèi)有效性：有效成分達(dá)到要求，療效確切均一性：批間、最小單元間、貯存運(yùn)輸后等穩(wěn)定性：貯存期穩(wěn)定，有較長(zhǎng)的有效期方便性：給藥的方式、途徑經(jīng)濟(jì)性：在保證質(zhì)量的前提下，改進(jìn)生產(chǎn)工藝，提高效力，降低成本. .57573、保證措施獸藥GMP管理 GMP是英文Good Manufacturing Practice for Drugs的縮寫(xiě)，直譯為“優(yōu)良產(chǎn)品的生產(chǎn)實(shí)踐”。我國(guó)的獸藥GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的簡(jiǎn)稱(chēng)。 獸藥GMP是在獸藥生產(chǎn)過(guò)程中，用科學(xué)、規(guī)范化的條件和方法來(lái)保證生產(chǎn)優(yōu)良獸藥的整套科學(xué)體系。它實(shí)施

24、的目標(biāo)就是對(duì)獸藥生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量控制，以保證生產(chǎn)的獸藥質(zhì)量是合格優(yōu)良的。 . .58583、保證措施獸藥GMP背景 GMP是從藥品生產(chǎn)實(shí)踐中取得經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的總結(jié)。人類(lèi)社會(huì)經(jīng)歷了12次藥物災(zāi)難，特別是20世紀(jì)出現(xiàn)的藥物災(zāi)難“反應(yīng)停”事件后，公眾要求制定嚴(yán)格監(jiān)督法律；最早的GMP是由美國(guó)坦普爾大學(xué)6名教授編寫(xiě)制定；1963年美國(guó)頒布第一部GMP，美國(guó)FDA經(jīng)過(guò)實(shí)施；1975年WHO正式公布GMP，開(kāi)始向成員國(guó)推薦，并確定為WHO的法規(guī)之一，迄今為止有100多個(gè)國(guó)家實(shí)施了GMP；我國(guó)醫(yī)用藥品從1982年開(kāi)始頒布GMP，農(nóng)業(yè)部于己于1989年頒布并決定實(shí)施GMP，規(guī)定至2005年12月31日未取得G

25、MP合格證的企業(yè)，不得進(jìn)行藥品生產(chǎn)。. .59593、保證措施控制要求生產(chǎn)、管理人員生產(chǎn)、管理人員廠房、設(shè)施、設(shè)備廠房、設(shè)施、設(shè)備原料、包裝材料原料、包裝材料生產(chǎn)方法生產(chǎn)方法檢驗(yàn)、監(jiān)控檢驗(yàn)、監(jiān)控售后服務(wù)售后服務(wù)經(jīng)檢驗(yàn)合格的經(jīng)檢驗(yàn)合格的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的可靠的可靠的完善的完善的經(jīng)驗(yàn)證合適的經(jīng)驗(yàn)證合適的訓(xùn)練有素的訓(xùn)練有素的GMPGMP基本控制要求基本控制要求影響質(zhì)量的因素影響質(zhì)量的因素完善的完善的管理文件管理文件. .60603、保證措施控制要求在GMP管理要求中，3條主線(xiàn)貫穿全過(guò)程生產(chǎn)處處防污染：原材料或產(chǎn)品被微生物或外來(lái)物攙雜、玷污、混雜、失真、遺漏、任意等造成產(chǎn)品的質(zhì)量問(wèn)題，生產(chǎn)過(guò)程對(duì)環(huán)境和人員的安全性：事物件件有驗(yàn)證：能證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)能導(dǎo)