頭頸部腺樣囊性癌

1、腺樣囊性癌的概況與相關(guān)研究ACC概況目錄ACC的治療現(xiàn)狀及研究概況抗血管生成藥物在ACC的研究腺樣囊性癌概述腺樣囊性癌 （adenoid cystic carcinoma, ACC）腺樣囊性癌是外分泌腺發(fā)生的惡性腫瘤；所有外分泌腺均可發(fā)生腺樣囊性癌，如淚腺、唾液腺、巴氏腺、乳腺等；有腺體所在的部位均可發(fā)生腺樣囊性癌，如上頜竇、鼻腔、胸腔、腹腔和盆腔流行病學(xué)中國醫(yī)師進(jìn)修雜志2012年9月第35卷增刊Lancet Oncol 2011; 12: 81524可發(fā)生于任何年齡，40-60歲占絕大多數(shù)；女性稍多于男性，約1.2 : 1；好發(fā)于涎腺，以小涎腺為多見。所有頭頸部腺樣囊性癌中，28-42%發(fā)生

2、在大涎腺，58-72%發(fā)生在小涎腺；大涎腺中最常見發(fā)生于頜下腺，小涎腺最多見于腭腺；頭頸部腺樣囊性癌約占所有涎腺來源的惡性腫瘤的10，占頭頸部所有惡性腫瘤的1；發(fā)病率與生存情況患者的10y-OS為50%，但局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生很快，且常見；一旦轉(zhuǎn)移發(fā)生，ACC患者的中位生長時(shí)間（mOS）約為3年；10%的患者生存可超過10年，但1/3的患者會(huì)在2年內(nèi)因轉(zhuǎn)移死亡；Lancet Oncol 2011; 12: 81524美國每年頭頸部腺樣囊性癌新發(fā)病例數(shù)為：500人/年 （共3億人口） 中國（推算）新發(fā)病例數(shù)：2500人/年 （共15億人口）腫瘤排列呈篩網(wǎng)狀，篩網(wǎng)內(nèi)含黏液樣物或透明樣物腫瘤細(xì)胞成

3、層狀分布，只有少量小管或篩孔可見可見兩層細(xì)胞組成的管狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)層為上皮細(xì)胞，外層為肌上皮細(xì)胞管狀型管狀型篩篩狀型狀型實(shí)實(shí)性巢型性巢型在病理組織學(xué)上，ACC屬低度惡性腫瘤。來源于腺體導(dǎo)管，密度不均勻，呈篩樣改變，腫瘤大部分形態(tài)極不規(guī)則，多無包膜或包膜不完整；組織學(xué)分類預(yù)后：密度：12周ECOG PS：0-2舒尼替尼 37.5mg p.o. qd4 weeks/cycle持續(xù)用藥（8周隨訪）疾病進(jìn)展、毒性不可耐受、退出知情同意主要終點(diǎn)：ORR （至少20%的患者）次要終點(diǎn)：應(yīng)答時(shí)間、SD率、SD保持時(shí)間、PFS、OS、安全性、耐受性N=14研究設(shè)計(jì)：Simon two-stage design.

4、計(jì)劃共入組37人，一階段入組12人，當(dāng)結(jié)果“至少有一人出現(xiàn)緩解”達(dá)到時(shí)，擴(kuò)大樣本量至37.研究結(jié)果PtBest responseNo. of cyclesTTP（mos）OS（mos）Reason off study1SD65.29.8Disease progression2SD8933.4+（alive）Disease progression3SD77.218.7Toxicity/side-effect4SD77.37.6Symptomatic deterioration5SD1415.629.1+（alive）Disease progression6SD67.139.4+（alive）Di

5、sease progression7SD51013+（alive）Symptomatic deterioration8SD8919.9Symptomatic deterioration9SD55.320.7Symptomatic deterioration10SD27.628.3Toxicity/side-effect11PD22.29.9Disease progression12SD65.812.9Disease progression13PD(clincal)11.216.1Disease progression14IE11.42.6Toxicity/side-effect11名患者最佳療

6、效為SD最終出組原因：7名PD、3名毒性不可耐受、4名體表癥狀惡化研究結(jié)論mOS18.7 months1y-OS71%6m-OS93%mTTP7.2 months6m-TTP57%中位隨訪時(shí)間17.2 monthsAnnals of Oncology 23: 15621570, 2012無ORR，舒尼替尼耐受性好。6個(gè)月SD的患者百分比為62%。此結(jié)果與其他分子靶向藥物在ACC的治療結(jié)果是可比的。索拉非尼研究：單中心II期研究Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library (). DOI 10.1002/hed.2357718歲組織

7、學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為頭頸部局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的ACC允許任何的既往治療史最后一次接受治療離入組至少3或4周ECOG PS：0-1索拉非尼400mg p.o. bid4 weeks/cycle持續(xù)用藥（第一周期-每周隨訪后續(xù)周期-每兩周隨訪）疾病進(jìn)展、毒性不可耐受、退出知情同意*為門診患者N=23*主要終點(diǎn)：12m-PFS（40%）次要終點(diǎn)：ORR、TTP、OS、毒性作用 研究目的：研究索拉非尼用于不能夠接受手術(shù)或沒有有效放療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的ACC患者的療效和耐受性研究結(jié)果Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library (). DOI 10

8、.1002/hed.23577PFS（mos）OS（mos）Median11.319.66-mos69.3%82.6%12-mos46.2%82.9最佳影像學(xué)緩解：2（11%）患者PR，13（68%）患者SD，4（21%）患者PD。其余4名患者因早期停止服用索拉非尼，無法做出影像學(xué)評(píng)價(jià)。研究結(jié)論P(yáng)ublished online 13 March 2014 in Wiley Online Library (). DOI 10.1002/hed.23577索拉非尼在晚期ACC患者中表現(xiàn)出活性，但是由于索拉非尼的療效也伴隨著顯著的毒性作用，因此單藥使用索拉非尼不作為推薦用藥。后續(xù)期待索拉非尼在劑量上

9、有所探索并可以聯(lián)合化療治療晚期ACC。多韋替尼研究：開放性、多中心、單臂、前瞻II期Cancer 2015;121:2612-7.7個(gè)韓國中心18歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為不可切除或轉(zhuǎn)移的ACC入組前2-12個(gè)月確診允許任何的既往治療史最后一次接受治療離入組至少4周ECOG PS：0-1有可測量病灶多韋替尼500mg p.o. qd（5天持續(xù)服藥，停藥2天 28d/cycle）疾病進(jìn)展、毒性不可耐受、退出知情同意主要終點(diǎn)：4m-PFS（65%）次要終點(diǎn)：ORR、DCR、應(yīng)答時(shí)間、代謝緩解率、OSN=32緩解率結(jié)果Cancer 2015;121:2612-7.客觀緩解率：1（3.1%） 確定PR2（

10、6.3%） 未確定PR30（93.8%） SD 31（96.9%） DCR產(chǎn)生新病灶緩解后又生長22名患者腫瘤縮小代謝緩解率：n=265（19.2%） mPR13（50.0%） mSD8（30.8%） mPD研究結(jié)論Cancer 2015;121:2612-7.4m-PFS80.4% （滿足對(duì)立假設(shè)：4m-PFS 65%）mPFS6.0mOS未達(dá)到中位治療時(shí)間5.0m在此II期研究中，多韋替尼治療ACC患者展現(xiàn)出了一定的抗腫瘤活性，但是此服用劑量患者耐受性較差。且期待能夠后續(xù)研究生物標(biāo)記物，找出獲益患者人群。阿昔替尼研究：單中心II期研究Annals of Oncology 27: 19021

11、908, 201618歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為不可治愈ACC前期治療后進(jìn)展患者阿昔替尼5mg p.o. bid（4 week/cycle）若升劑量7 mg、10 mg若降劑量3mg、2mg疾病進(jìn)展、毒性不可耐受、退出知情同意N=33主要終點(diǎn)：BORR（best overall response rate）次要終點(diǎn)：PFS研究設(shè)計(jì)： two-stage design. 首先入組18例患者，治療10個(gè)周期，如有至少1人出現(xiàn)ORR，繼續(xù)入組14例患者。如有4例患者出現(xiàn)ORR，則認(rèn)為此藥物在后續(xù)研究中是值得探索的。Annals of Oncology 27: 19021908, 2016研究結(jié)果22/33（66.7%）腫瘤縮小3個(gè)PR 達(dá)到9個(gè)月10個(gè)SD達(dá)到10個(gè)月mPFS 5.7mos安全性好15例患者發(fā)生劑量上調(diào)4q12擴(kuò)增人群為獲益人群Annals of Oncology 27: 19021908, 20164q12基因的擴(kuò)增，可以引起阿西替尼的三種分子靶點(diǎn)的擴(kuò)增：PDGFR，KDR（VEGFR2），和KIT。二代基因測序顯示，4q12基因擴(kuò)增的患者用藥后，PFS有顯著延長。四項(xiàng)研究總結(jié)舒尼替尼無ORR出現(xiàn)，但耐受性較好，6個(gè)月SD的患者占62%；索拉非尼2例PR（ORR 11%），但是由于索拉非尼的療效也伴隨著顯著的毒性作用，因此單藥使用索拉非尼不作為