主要治療瘧疾藥物

1、主要治療瘧疾藥物包括青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯；4-氨基喹啉類藥物羥基哌喹、咯萘啶；氨基甲醇類新藥甲氟喹、鹵泛曲林、本芴醇、氯喹、奎寧、青蒿素等。乙胺嘧啶、甲氟奎、磷酸羥基哌奎、氨酚喹啉。1、昆明制藥蒿甲醚注射液本品適用于各型瘧疾，但主要用于抗氯喹惡性瘧治療和兇險型惡性瘧的急救。2、昆明制藥復方磷酸萘酚喹片適用于惡性瘧、間日瘧的治療3、奎寧（Quinine），俗稱金雞納霜，化學稱為金雞納堿，生產廠家西安利君制藥有限責任公司。廣東新峰藥業(yè)股份有限公司。云南傣藥有限公司、云南省隴川縣章鳳制藥廠。4、青蒿琥酯阿莫地喹片國產藥品英文名稱：ArtesunateandAmodiaquineHydro

2、chlorideTablets批準文號：國藥準字H20110052，2011-05-31生產單位：桂林南藥股份有限公司藥品特性：化學藥品，每片含青蒿琥酯100mg、鹽酸阿莫地喹270mg（以阿莫地喹計）5、青蒿琥酯片國產藥品英文名稱：ArtesunateTablets批準文號：國藥準字H10880057，2010-08-12生產單位：桂林南藥股份有限公司藥品特性：化學藥品，50mg6、青蒿琥酯片英文名稱：ArtesunateTablets批準文號：國藥準字H20083378,2008-05-13生產單位：浙江華立南湖制藥有限公司藥品特性：化學藥品，50mg7、青蒿琥酯阿莫地喹片國產藥品英文名稱

3、：ArtesunateandAmodiaquineHydrochlorideTablets批準文號：國藥準字H20110053，2011-05-31生產單位：桂林南藥股份有限公司藥品特性：化學藥品，每片含青蒿琥酯50mg、鹽酸阿莫地喹135mg（以阿莫地喹計）8、青蒿琥酯片國產藥品英文名稱：ArtesunateTablets批準文號：國藥準字H20113074，2011-01-28生產單位：安徽新和成皖南藥業(yè)有限公司藥品特性：化學藥品，50mg9、青蒿琥酯阿莫地喹片國產藥品英文名稱：ArtesunateandAmodiaquineHydrochlorideTablets批準文號：國藥準字H20

4、110054，2011-05-31生產單位：桂林南藥股份有限公司藥品特性：化學藥品，每片含青蒿琥酯25mg、鹽酸阿莫地喹67.5mg（以阿莫地喹計）10、青蒿琥酯片國產藥品英文名稱：ArtesunateTablets批準文號：國藥準字H10880055，2010-08-12生產單位：桂林南藥股份有限公司藥品特性：化學藥品，0.1g11、注射用青蒿琥酯國產藥品英文名稱：ArtesunateForInjection批準文號：國藥準字H10930195，2010-09-30生產單位：桂林南藥股份有限公司藥品特性：化學藥品，60mg12、青蒿琥酯片國產藥品英文名稱：ArtesunateTablets批

5、準文號：國藥準字H20113075，2011-01-28生產單位：安徽新和成皖南藥業(yè)有限公司藥品特性：化學藥品，100mg1、間日瘧、三日瘧和卵形瘧治療氯喹1.21.5g（基質）3日分服（第1日0.6g，第2、3日各0.3或0.45g）加伯氨喹90180mg（基質）48日分服（每日22.5mg）。2、惡性瘧治療對氯喹未產生或低度抗藥性地區(qū)惡性瘧可選用下列方案之一治療：、氯喹1.21.5g（基質）3日分服（第1日0.6g，第2、3日各0.3或0.45g），加伯氨喹45mg2日分服；、哌喹1.5g（基質）3日分服（第1日0.3gx2次，第2、3日各0.45g），加伯氨喹45mg2日分服。瘧疾的發(fā)作

6、過程和治療典型的瘧疾發(fā)作過程分為發(fā)冷期或寒戰(zhàn)期，發(fā)熱期，出汗期和間歇期。發(fā)作前幾天，每天或隔天可有程度不同的發(fā)燒，同時拌有疲勞、頭痛、腰背通、肌肉酸痛、厭食、全身或腹部不適、輕度腹瀉和怕冷等前驅癥狀。1發(fā)冷期或寒戰(zhàn)期：此期長約數分鐘至1-2小時不等。病人先覺四肢及背部發(fā)冷，逐漸漫及全省，同時肌肉及關節(jié)酸痛，顏面蒼白，口唇及指甲發(fā)紺，皮膚起雞皮疙瘩。隨著冷感的進展，四肢甚至全身發(fā)抖，牙齒格格打顫，雖是三伏盛夏，蓋上二三床棉被仍感寒冷難受。此時脈搏細速有力，小便多而清。常見有頭痛、惡心和嘔吐，體溫迅速上升，多已超過38q鏡檢瘧原蟲時，大部分為裂殖體和環(huán)狀體。2發(fā)熱期：在發(fā)冷的感覺消失以后，口唇指甲

7、紫紺消失，面色由白轉紅，全身皮膚灼熱、干燥、結膜充血，口渴思飲。脈搏宏大快速，呼吸急促，頭昏，頭痛劇烈，常出現嘔吐?？梢娍诖桨捳罨驅ぢ檎?。此時體溫高達40o以上，病人煩躁不安，甚至處現譫妄。小便短赤，有時亦見輕度咳嗽。雖掀開棉被，袒胸露背，仍感高熱難受。此期持續(xù)1-8小時，一般為3-4小時。3出汗期：高熱期以后，先是顏面和雙手出現微汗，漸至大汗淋漓，衣被盡濕。此時體溫迅速下降，降至35.5Q或35(C者也屢見不鮮。發(fā)熱期的各種癥狀隨之消退，病人頓感輕快，僅感疲勞及頭暈等癥狀，往往就此入睡。此期長約1-5小時。發(fā)熱低者出汗也少，在天氣較冷時，或發(fā)熱期受大風吹拂時，在體溫已在迅速下降的情況下，出汗

8、期可以不明顯，數小時后病人即可恢復正常生活。發(fā)熱期所見的原蟲以小滋養(yǎng)體為主。4間歇期：系指前后兩次發(fā)作的間隔時間。時間長短取決于蟲種和免疫力。就典型者的間隙期而言，惡性瘧病例很不規(guī)則，短僅數小時，長達24-48小時,間日瘧和蛋形瘧約為48小時，三日瘧為72小時。鏡檢所見瘧原蟲出惡性瘧外，以大滋養(yǎng)體為主。診斷標準(1) 有蚊季節(jié)旅居流行區(qū)，2年內有過瘧疾發(fā)作或周內有輸血史。（2）周期性寒顫一高熱一大汗發(fā)作，間日或3日發(fā)作1次。發(fā)作間隙無癥狀，發(fā)作數次后脾大。惡性瘧疾熱型不規(guī)則，可有超高熱腦癥狀、休克等。（3）白細胞減少，大單核細胞增多，紅細胞內查見瘧原蟲。必要時采骨髓，查見瘧原蟲。判定具備第（1

9、）、（2）、（3）項可確診。流行季節(jié)居住疫區(qū)或去過疫區(qū)的發(fā)熱患者，以及輸血后1-2周發(fā)熱者均須考慮瘧疾的可能。有瘧疾往史當出現發(fā)熱時亦應考慮本病的可能。周期性發(fā)作（發(fā)冷、發(fā)熱、出汗）和癥狀消失為臨床診斷的主要依據，脾腫大和口唇皰疹的出現也有助于診斷。血涂片中找到瘧原蟲，可以確診。惡性瘧在外周血內可見到環(huán)狀體和配子體，而其余三種瘧疾則可查見各個階段的瘧原蟲。惡性瘧以發(fā)作時查血最為合適，因間歇期多數原蟲進入內臟毛細血管，其余3種瘧疾在發(fā)作或間歇期均可查到瘧原蟲。瘧疾的臨床發(fā)作是瘧原蟲在紅細胞內裂體增殖所引起，寄生在人體的瘧原蟲有間日瘧原蟲（Plasmodiumvirax）、三日瘧原蟲（P.mala

10、ria）、惡性瘧原蟲（P.falciparum）和卵圓瘧原蟲（P.ovale）等4種，其生活史基本相同?？煞譃闊o性生殖（裂體增殖）與有性生殖（抱子增殖）兩個階段，即所謂"世代交替"。無性生殖全部在人體內進行，有性生殖除小部分在人體紅細胞內發(fā)育外，大部分在雌性按蚊體內完成，即所謂"宿主交替"。瘧疾潛伏期，間日瘧與卵形瘧為1017天，間日瘧長潛伏期可達810個月）三日瘧2028天，惡性瘧917天。輸血感染多數710天。典型發(fā)作分為三個階段。（1）發(fā)冷期：先覺發(fā)冷，肌肉關節(jié)酸痛，繼后有極度寒戰(zhàn)，猶如嚴冬掉進冰水中，面色蒼白，唇甲發(fā)紺，肢體厥冷，雞皮樣皮膚，持續(xù)

11、半小時至1小時。（2）發(fā)熱期：寒戰(zhàn)停止后繼以高熱，面色潮紅，體溫可達3941C，伴頭痛、口渴、脈搏快，呼吸急促，持續(xù)26小時。（3）出汗期：高熱后患者突發(fā)全身大汗淋漓，體溫驟降，恢復常溫，除感到疲乏外，頓感全身輕松，常安然入睡，此時期持續(xù)23小時。典型發(fā)作可分為前驅期、發(fā)冷期、發(fā)熱期與出汗期4種瘧疾發(fā)作的癥狀大體相似：前驅期：有疲乏、頭痛、全身酸痛、厭食、畏寒和低熱等。發(fā)冷期：持續(xù)約數分鐘至一二小時，呈寒戰(zhàn)狀態(tài)，先感四肢及背部發(fā)冷，逐漸波及全身，顏面蒼白、唇甲發(fā)紺、肢體厥冷、雞皮樣皮膚等，常伴頭痛、嘔吐、惡心、體溫迅速上升。發(fā)熱期：寒戰(zhàn)停止后繼以高熱，臉色潮紅，體溫可達39-41r。病者煩躁不

12、安，重者可出現譫妄，此期一般為時4-8h。出汗期：高熱后突發(fā)全身大汗，體溫驟然下降，病者除疲勞外，頓感輕松，安然入睡，此期約持續(xù)2-3ho此后視原蟲蟲種不同而呈現不同周期的間歇性發(fā)作。起病后3-4d，脾臟開始腫大，初期質軟，有壓痛，隨著發(fā)作次數增加，脾腫大更為顯著，質地變硬。肝腫大發(fā)生在脾腫大之后，程度較輕，肝功能試驗大多正常。數次發(fā)作后可出現貧血，尤以惡性瘧為著。非典型發(fā)作缺乏周期性發(fā)作的臨床過程，常見于：同種瘧原蟲的二重或三重感染每日發(fā)作。不同種瘧原蟲混合感染，可出現不規(guī)則熱型。瘧疾病程后期，免疫力增強，出現不典型癥狀，呈不規(guī)則熱型。3間日瘧與三日瘧的臨床特征間日瘧和三日瘧又稱良性瘧，其裂

13、體繁殖均在外周血液中，血片可查到發(fā)育期的各種形態(tài)。WH現將間日瘧分為三個類型，我國都存在。第一型間日瘧潛伏期1220天，復發(fā)頻繁；第二型潛伏期短，但初發(fā)與第一次復發(fā)之間長達713個月，復發(fā)高峰在春季；第三型潛伏期長，常在6個月以上，初發(fā)后有一連串間歇短的復發(fā)，流行季節(jié)無瘧疾病史，次年春季出現臨床發(fā)作。間日瘧初發(fā)時有先兆癥狀，起病緩慢，發(fā)熱不高，起始35天呈弛張熱型，后轉為間日發(fā)作的間歇型，發(fā)熱常持續(xù)12個月。三日瘧每隔72小時發(fā)作一次，發(fā)作癥狀與間日瘧相似。常見于晚秋和初冬。自然病程可長達數月甚至數年。三日瘧現在少見。卵形瘧與間日瘧相似，每48小時寒熱發(fā)作一次，癥狀較間日瘧輕。二重、三重感染少

14、見。4. 惡性瘧的特征惡性瘧臨床癥狀較復雜多樣變化，早期常有畏寒、乏力、惡心、嘔吐、頭痛、肌痛、煩渴等癥狀較明顯，熱型不規(guī)則，每日或隔日間歇，但無明顯的緩解間歇，熱后汗出較少。重癥患者可出現兇險發(fā)作。5. 兇險發(fā)作兇險發(fā)作是指瘧原蟲所引起的特別嚴重的臨床表現，主要見于重癥惡性瘧，偶見間日瘧。(1) 腦型：重癥瘧疾中腦型瘧最易引起死亡，約占惡性瘧住院病例的10%和死亡數的80%。以兒童及外來人員為多見。成人腦型瘧常在發(fā)熱和其他非特異性癥狀出現數天后才發(fā)生，兒童則常見于發(fā)病后兩天以內。先有發(fā)冷高熱，劇烈頭痛、嘔吐，繼而譫妄，昏迷常在全身抽搐后開始。少數病人可有精神錯亂、狂躁等。可見頸項強直，肌腱反

15、射亢進，全腹壁反射陰性，腦膜刺激征及病理反射常為陽性。腦型瘧昏迷還需與癲癇發(fā)作后一過性昏迷相區(qū)別。(2) 胃腸型：臨床表現類似急性胃腸炎，常見惡心、嘔吐、水瀉日可達數十次，甚至造成脫水。還有些病例僅有下腹部劇烈疼痛，伴嘔吐而無腹瀉，類似急腹癥。病情重者可出現休克。(3) 肺型：常見于惡性瘧病程第5天左右，表現為急性肺水腫而致急性呼吸衰竭，在此癥出現之前均有腦、腎并發(fā)癥，出現昏迷、抽搐、尿毒癥表現。WHO認為肺水腫是致死表現，其中部分病例已證明是由于輸液過多；高原蟲血癥、腎衰竭及妊娠有促進作用。(4) 寒冷型：體溫低、出冷汗、發(fā)紺、昏迷與抽搐，血壓低，15歲兒童收縮壓V6.67kPa(50mmH

16、g)成人v9.33kPa(70mmHg)WHO認為首先要迅速找出原因，如脫水或內出血(胃腸道出血)、肺水腫或敗血癥。如腎功能無障礙，要想到肺、尿路、注射部位的感染。要排除低血糖。(5) 過高熱型：體溫達42C，呼吸深快，昏迷、抽搐?？捎跀敌r內死亡。WHO認為兒童高熱抽搐時，還應除外低血糖。瘧疾治療以抗瘧藥為主。常用的抗瘧藥分兩類：一類對紅內期無性蟲體有殺滅作用，稱為裂殖體殺滅劑，另一類對抱子體有殺滅作用，稱為配子體殺滅劑。前者如氯喹(奎寧等4-氨基喹啉類藥物)；后者如伯氨喹(簡稱伯喹)等8-氨基喹啉類藥物。氯喹口服吸收完全，體內代謝與排泄較慢，成人藥劑1g，第2、3d后各0.5g，一般用藥后

17、1-2d內發(fā)作停止。重硫酸奎寧療效不及氯喹，吸取、排泄快，維持時間短，目前主要用于抗氯喹的瘧原蟲感染；劑量為第1日0.4g，每日3次，第2日0.36g，每日3次,連用7d。孕婦、視神經乳頭炎患者、對奎寧過敏者等忌用?？┹拎?pyronaridine)為中國首創(chuàng)的抗瘧藥，療效優(yōu)于氯喹，口服總量1.2g(基質)，第1日0.4g,每日2次,第2日0.4g，副作用輕微。伯喹可在服用上述藥物的同時或治療結束后給予，起根治作用。磷酸伯喹每片含基質7.5mg,成人每日1次，每次4片，連服4d副作用一般較輕，極少數特異質者可出現發(fā)紺和急性溶血性貧血，可能屬遺傳性生化缺陷病，一旦發(fā)生，應立即停藥。某些地區(qū)瘧原蟲

18、對氯喹、乙胺嘧啶有耐藥性，尤以惡性瘧為多。耐藥性的產生可能與大規(guī)模長期預防用藥和用量不足有關。奎寧配伍乙胺嘧啶、磺胺藥與甲氧芐啶(甲氧芐氨嘧啶)合用均可一試。甲氟喹(mefloquine,4-喹啉甲醇類)1一1.5g頓服可獲較好療效。磷酸咯萘啶口服亦可。青蒿素為中國從黃花蒿中提取的奏效快的裂殖體殺滅劑，有較好療效。適用于耐氯喹蟲株的感染;3d內服藥總量3-5g無明顯副作用。1、治療(一)治療用藥建議：早期的診斷及正確的治療，是決定瘧疾預后最重要關鍵，由於臺灣根除瘧疾已經四十年，近年來境外移入的病例每年約只有30例，臨床醫(yī)師若經驗不足，常常不能在第一時間診斷出來；另外因為瘧疾病況變化迅速，重癥瘧

19、疾(severe/complicatedmalaria)開始常以非特異性癥狀來表現，如果不能及早發(fā)現給予適當的治療，常會導致各器官嚴重并發(fā)癥甚至死亡。另外治療上最棘手的問題是抗藥性的問題，以惡性瘧來說，傳統(tǒng)的藥物如chloroquine目前可以說在世界上大部分的流行區(qū)都已產生抗藥性，甚至在泰國，緬甸，柬埔寨等國的邊界還出現對chloroquine，mefloquine，quinine都有抗藥性的多重抗藥性瘧疾(multiple-resistantmalaria)，是治療上的一大挑戰(zhàn)。90年代以來，越來越被廣泛使用的青蒿素類(artemisinin)的藥物，被視為是可能解決此一難題的利器。它的安

20、全性高，作用速度快，而且對於不同階段的瘧原蟲都有作用31，目前WHO勺建議是使用這類的藥，再搭配另一個不同作用機制的藥物(如artesunate+mefloquine;artemether+lumefantrine)，以避免抗藥性的產生；根據WH(的統(tǒng)計，到2006年1月為止，青蒿素為主的合并療法(artemisinin-basedcombinationtherapiesorACTs)已經有56個國家采用為治療瘧疾的第一線用藥。當前治療瘧疾的難題在於一方面必須注意瘧原蟲的抗藥性，另一方面也必須注意抗瘧疾藥物的毒性。困難在於，目前瘧原蟲的抗藥性系以臨床治療失敗作為定義，無法在治療之前先作藥物感受

21、性試驗；而且，重癥瘧疾癥狀與奎寧，primaquine等抗瘧疾藥物的毒性狠相似，都會造成惡心，嘔吐，溶血性貧血，低血糖，肺水腫及休克，難以從癥狀來分辨。因應上述難題，臨床醫(yī)師應考慮瘧原蟲種別(惡性瘧，間日瘧，卵形瘧，三日瘧)，患者感染瘧疾的地理區(qū)域(非洲，東南亞，新幾內亞，或其他地區(qū))，考量患者體質(年齡，心血管疾病，G6PD缺乏癥)來選用適當的治療的藥物。(二)治療原則1、先判斷是否為瘧疾重癥(severe/complicatedMalaria)瘧疾重癥絕大部分由惡性瘧所造成，但是并非所有的惡性瘧都是瘧疾重癥，此類病患病情進展快速，并且常常有各個器官的并發(fā)癥出現，必須當成是內科急癥來治療，若

22、不積極處理，可能會有生命危險。臨床上必須整體評估病人的癥狀及實驗室診斷來判斷是否為重癥。以下是WH0U出嚴重病例的可能癥候，有其中一個以上就定義為重癥瘧疾，包括：意識不清或昏迷，嚴重貧血，腎衰竭，黃疸，休克，代謝性酸中毒，肺水腫或急性呼吸窘迫癥(ARDS),持續(xù)性抽筋，異常出血或彌漫性血管內凝固(DIC)，血色素尿(hemoglobinuria)，低血糖，高瘧原蟲血癥(parasitemia>5%)等等。2、瘧疾輕癥(uncomplicatedmalaria)的治療瘧疾輕癥的定義是：臨床上沒有任何一項瘧疾重癥的徵候或是重要器官的衰竭。治療目標是預防病情進一步演變?yōu)橹匕Y，并治癒病人。要用那

23、一種藥物治療必須看感染的是那一種瘧原蟲，是否可能有抗藥性，以及病人是否有用藥上的禁忌來決定。(1)惡性瘧A、對chloroquine仍有感受性的地區(qū)，可以用chloroquine，目前僅剩下中美洲的巴拿馬、海地、多明尼加、以及中東的一些國家還有效(不包括葉門、伊朗、以及沙烏地阿拉伯)。B、對chloroquine已有抗藥性的地區(qū)，WHO!前建議瘧疾疫區(qū)要使用兩種不同作用機制藥物的合併療法，尤其是以青蒿素類藥物為主的合併療法，artemisinin-basedcombinationtherapy(ACT),目的是為了避免抗藥性的產生以及增加治癒率35!目前較被推薦的青蒿素合併療法的處方有以下3種

24、：artemether-lumefantrine、artesunate+amodiaquine、artesunate+mefloquine，目前我國現有藥物只有artesunate及mefloquine可供作合併使用，一般建議使用時間為3天，但是如果是單用artesunate，由於青蒿素的半衰期狠短，則必須使用57天C、單用mefloquine則比較不建議，因為可能有抗藥性(如東南亞一帶)，而且此藥容易有神經精神方面的副作用(如痙攣、腦病變、重度憂鬱、情緒暴燥等等)。D另外也可以考慮使用其他的合併療法如quinine+doxycyclineorclindamycine、atovaquone+p

25、roquanil(即Malarone)。間日瘧，卵形瘧，以及三日瘧A、三日瘧比較單純，目前chloroquine都還有效。B、間日瘧跟卵形瘧則比較復雜，一方面是因為這兩種瘧原蟲可能以隱伏體潛伏在肝臟數星期或甚至數年后再復發(fā)，所以在治療完血液中的瘧原蟲之后，必須要力卩用primaquine去作根除治療(radicalteatment)。不過使用primaquine前必須先確定病人沒有G6PD缺乏癥，一般成人用量是每天15mg使用14天，但是在大洋洲及印尼等地，使用劑量必須加倍至30mgC、此外，某些地區(qū)也已經發(fā)現有對chloroquine抗藥性的間日瘧，治療上也必須注意。3、瘧疾重癥的治療原則及

26、目標治療瘧疾重癥的主要目標是避免病人的死亡，由於病情進展快速，如果不及時治療病人可能在數小時或幾天內死亡，所以最重要的就是儘快地給予有效的藥物，臨床上處理瘧疾重癥的重點包括：臨床評估、抗瘧疾藥物、輔助治療以及其他的支持性治療，本節(jié)主要是介紹抗瘧疾藥物的使用建議，其他部分將在第六章節(jié)”瘧疾重癥”介紹。(1) 抗瘧疾藥物的使用A、所有重癥患者都必須使用針劑的奎寧或是青蒿素類藥物來治療，絕對不可以使用口服的chloroquine或mefloquine等藥物?，F有各種抗瘧藥，還沒有一種對各種瘧原蟲各不同蟲株都有同樣的效果，同一蟲株原蟲在不同地區(qū)或處在不同免疫狀態(tài)的人群中，對藥物的效應也不一樣。伯氨喹可

27、清除肝內的休眠體，減少或防止復發(fā)，可用作根治藥。氯喹、奎寧和青蒿素等對紅內期裂殖體有抑制和殺滅作用，因而能控制臨床癥狀，為主要的治療藥。乙胺嘧啶對紅外期有作用，是一種病因性預防藥，此外，伯氨喹還可殺滅配子體，乙胺嘧啶還能抑制配子體在蚊內發(fā)育繁殖，因而也能阻止瘧疾的傳播。劑量：用藥劑量應按藥物使用說明量進行，兒童劑量應酌減，可按以下方法折算：1歲以下：1/101/8成人量;13足歲：1/61/4成人量;46足歲：1/3成人量;712足歲：1/2成人量;1315足歲：3/4成人量;16歲以上-成人量。聯合用藥：根治間日瘧需用組織裂殖體殺滅藥與血液內裂殖體殺滅藥聯合治療。在惡性瘧對氯喹產生抗性地區(qū)，目前較理想的方法也是幾種抗瘧藥聯合使用。間日瘧治療方案舉例：治療劑量：間日瘧采用氯伯8天療法：氯喹1、5g（基質）3天分服（首次0、6g,6h后再服0、3g,第2、3天各0、3g），伯氯喹180mg（基質）8天分服。惡性瘧可單服氯喹。對疑似瘧疾病人，用氯喹（0、6g）加伯氨喹（3045mg作假定性