T細胞介導的細胞免疫應答

1、.1適應性免疫：適應性免疫：T淋巴細胞對抗原的識別及免疫應答淋巴細胞對抗原的識別及免疫應答免疫應答概述免疫應答概述T T細胞介導的免疫應答細胞介導的免疫應答.2 免疫應答免疫應答：指抗原特異性淋巴細胞對抗原分子的識別識別（自己、非己），而后自身活化活化（平時淋巴細胞處于相對靜止狀態(tài)），增殖增殖，分化分化（或失去活性潛能），并產生免疫效免疫效應應（細胞免疫/體液免疫）的一系列復雜的生物學過程?？乖乖菃用庖邞鸬囊鹌?。免疫應答概述（免疫應答概述（1）.3免疫應答免疫應答 非特異性免疫非特異性免疫：先天具有，無針對性，第一道屏障，應答迅速，能啟動和協(xié)同特異性免疫應答。 特異性免疫特異性免疫：

2、后天獲得，有針對性，作用強大。免疫記憶，識別異已，特異性，擴大性，限制性，多樣性。免疫應答概述（免疫應答概述（2）.4正常免疫應答異常免疫應答正應答負應答體液免疫應答細胞免疫應答自身耐受自身免疫超敏反應免疫缺陷免疫耐受免疫應答類型免疫應答概述（免疫應答概述（3）.5免疫應答的物質基礎和場所免疫應答的物質基礎和場所 物質基礎物質基礎：免疫細胞、免疫細胞與免疫分子間相互作用 場所場所：外周免疫器官免疫應答概述（免疫應答概述（4）.6共同特點共同特點：特異性特異性-特異性識別 -特異性記憶細胞間相互作用受MHCMHC限制限制遵循再次應答規(guī)律再次應答規(guī)律：二次比第一次迅速而加強可分三個階段三個階段：

3、抗原識別和遞呈； 活化、增殖和分化； 效應階段：產生特異性抗體或致敏淋巴細胞。免疫應答概述（免疫應答概述（5）.7細胞免疫（廣義）細胞免疫（廣義） 原始的吞噬作用原始的吞噬作用：單核吞噬細胞，粒細胞，非T淋巴細胞（NK）的非特異性細胞毒作用非特異性細胞毒作用。 T T細胞介導的免疫應答細胞介導的免疫應答（狹義）:單核細胞浸潤單核細胞浸潤為主的炎癥反應和特異性細胞毒細胞毒作用。.8T淋巴細胞介導的免疫應答淋巴細胞介導的免疫應答q T淋巴細胞介導的免疫應答：細胞免疫應答淋巴細胞介導的免疫應答：細胞免疫應答 T細胞特異性識別抗原階段；細胞特異性識別抗原階段； T細胞活化、增殖和分化階段；細胞活化、增

4、殖和分化階段； 效應性效應性T細胞的產生及效應階段。細胞的產生及效應階段。 三個階段：三個階段：.9T淋巴細胞介導的免疫應答淋巴細胞介導的免疫應答q T淋巴細胞介導的免疫應答：細胞免疫應答淋巴細胞介導的免疫應答：細胞免疫應答基本過程基本過程.10 誘導細胞免疫的抗原：TD-AgTD-Ag 參與細胞免疫的細胞：APCAPC，免疫調節(jié)細胞免疫調節(jié)細胞（TH，Tr），效應細胞效應細胞(CTL，CD4+Th1，NK，M)T淋巴細胞介導的免疫應答淋巴細胞介導的免疫應答.11 T細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別 q 抗原識別抗原識別(antigen recognition)： 初始初始T細胞膜表面抗原識別

5、的受體細胞膜表面抗原識別的受體TCR與抗原提呈細胞與抗原提呈細胞 (APC)表面抗原肽表面抗原肽-MHC分子復合物特異的結合；分子復合物特異的結合； 這是這是T細胞特異活化的第一步細胞特異活化的第一步。 q MHC限制性限制性(MHC restriction) TCR在特異性識別在特異性識別APC所提呈的抗原多肽的過程中，所提呈的抗原多肽的過程中， 必須同時識別與抗原多肽形成復合物的必須同時識別與抗原多肽形成復合物的MHC分子。分子。.12.13 T細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別 q APC向向T細胞提呈抗原的過程細胞提呈抗原的過程 外源性抗原外源性抗原 被被APC攝取、加工和處理，以攝取、

6、加工和處理，以MHCII分子分子-肽復合物的形式表達肽復合物的形式表達于于APC表面，再將抗原有效地提呈給表面，再將抗原有效地提呈給CD4+Th細胞識別。細胞識別。 內源性抗原內源性抗原 病毒感染細胞所合成的病毒蛋白和腫瘤細胞所合成的腫瘤抗原，病毒感染細胞所合成的病毒蛋白和腫瘤細胞所合成的腫瘤抗原，主要被宿主的主要被宿主的APC類細胞加工處理及提呈；類細胞加工處理及提呈； 感染的細胞及腫瘤細胞經細胞凋亡，被感染的細胞及腫瘤細胞經細胞凋亡，被APC細胞吞噬，進行抗原細胞吞噬，進行抗原處理及提呈，以抗原肽處理及提呈，以抗原肽-MHC-類分子復合物的形式表達于細胞表類分子復合物的形式表達于細胞表面，

7、供特異性面，供特異性CD8+T細胞識別。細胞識別。 .14.15.16MHC-肽復合物肽復合物APCCD8+ T細胞細胞ICAM-1(CD54)LFA-1(CD11a/CD18)CD80CD28CD8TCRLFA-3CD48CD2 T細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別 q APC與與T細胞的相互作用細胞的相互作用 .17 T細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別 q APC與與T細胞的相互作用細胞的相互作用 T細胞與細胞與APC的非特異結合的非特異結合 T細胞細胞粘附分子粘附分子(IFA-1、CD2)與與APC表面相應配基表面相應配基 (ICAM-1、IFA-3)結合。結合。 這種結合是可逆而短暫的，

8、僅是為這種結合是可逆而短暫的，僅是為T細胞表面細胞表面TCR提供特異性提供特異性 識別和結合抗原肽的機會，即由識別和結合抗原肽的機會，即由T細胞從細胞從APC表面大量抗原肽表面大量抗原肽 -MHC分子復合物中篩選相應的特異性抗原肽。分子復合物中篩選相應的特異性抗原肽。 未能識別相應的特異性抗原肽的未能識別相應的特異性抗原肽的T細胞隨即與細胞隨即與APC分離，分離， 并再次進入淋巴細胞循環(huán)。并再次進入淋巴細胞循環(huán)。.18 T細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別 q APC與與T細胞的相互作用細胞的相互作用 T細胞與細胞與APC的特異結合的特異結合 T細胞細胞TCR特異性識別、結合可與特異性識別、結合

9、可與APC抗原肽抗原肽-MHC復合物復合物 特異性識別信號，導致特異性識別信號，導致LFA-1分子構象改變并增強其與分子構象改變并增強其與ICAM的的 親和力，從而穩(wěn)定并延長親和力，從而穩(wěn)定并延長APC與與T 細胞間結合的時間（可持續(xù)數細胞間結合的時間（可持續(xù)數 天），以便有效地誘導抗原特異性天），以便有效地誘導抗原特異性T細胞激活和增殖。細胞激活和增殖。 在在T細胞與細胞與APC的特異性結合中，的特異性結合中，CD4和和CD8可分別識別和結合可分別識別和結合 APC或靶細胞表面的或靶細胞表面的MHC-和和MHC-類分子，增強類分子，增強TCR與特與特 異性抗原肽與異性抗原肽與MHC分子復合物

10、結合的親和力。分子復合物結合的親和力。.19 T細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別 Recognition by T cells of peptide/MHC on dendritic cell leads to stronger adhesion and a more prolonged interaction.20 T細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別 q APC與與T細胞的相互作用細胞的相互作用 免疫突觸免疫突觸(immunological synapse) APC和和T細胞相互作用過程中，在細胞與細胞接觸部位形成了一細胞相互作用過程中，在細胞與細胞接觸部位形成了一個特殊的結構，稱個特殊的結

11、構，稱T細胞突觸細胞突觸(T cell synapse)，又被稱為免疫突觸，又被稱為免疫突觸(immunological synapse)； 有助于增強有助于增強TCR與與MHC-多肽復合物相互作用的多肽復合物相互作用的親和力親和力和促進和促進T細胞信號轉導分子的相互作用、信號通路的激活及細胞內亞顯微結細胞信號轉導分子的相互作用、信號通路的激活及細胞內亞顯微結構極化，從而參與構極化，從而參與T細胞的激活和細胞效應的有效發(fā)揮。細胞的激活和細胞效應的有效發(fā)揮。 .21 T細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別 q APC與與T細胞的相互作用細胞的相互作用 T細胞細胞TCR/CD4LFA-1T細胞細胞T細

12、胞細胞MHC-peptideICAM-1APCAPCAPCLFA-1LFA-1TCR/CD4TCRTCRLFA-1 免疫突觸免疫突觸(immunological synapse).22 T細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別 q APC與與T細胞的相互作用細胞的相互作用 免疫突觸免疫突觸(immunological synapse)Science. 2002;295(22):1539.23 T細胞活化的過程細胞活化的過程 q T細胞活化涉及的分子細胞活化涉及的分子 T細胞活化的第一信號細胞活化的第一信號 T細胞活化的第二信號細胞活化的第二信號 細胞因子促進細胞因子促進T細胞充分活化細胞充分活化 T

13、CR特異性識別結合在特異性識別結合在MHC分子槽中的抗原肽，啟動抗原分子槽中的抗原肽，啟動抗原 識別信號識別信號 (即第一信號即第一信號)：CD3、輔助受體、輔助受體(CD4或或CD8) B7/CD28、LFA-1/ICAM-1或或ICAM-2、CD2/LFA-3 IL-1、IL-2、IL-6、IL-12 .24 T細胞活化的過程細胞活化的過程 q T細胞活化涉及的分子細胞活化涉及的分子 .25 T細胞活化的過程細胞活化的過程 q T細胞活化的信號轉導途徑細胞活化的信號轉導途徑signal transduction .26 T細胞活化的過程細胞活化的過程 q T細胞活化的信號轉導途徑細胞活化的

14、信號轉導途徑signal transduction Science. 2002;295(22):1539.27 CD4+ effector T cells form one mature synapse with B cells within 530 minutes after initial cell contact.Nature Reviews Immunology. 2003; 3(12):973 T細胞活化的過程細胞活化的過程 q T細胞活化的信號轉導途徑細胞活化的信號轉導途徑signal transduction .28 T細胞活化的過程細胞活化的過程 q 抗原特異性抗原特異性T細胞

15、克隆性增殖和分化細胞克隆性增殖和分化 被活化的被活化的T細胞迅速進入細胞周細胞迅速進入細胞周期，通過有絲分裂而大量增殖，期，通過有絲分裂而大量增殖，并進一步分化，成為并進一步分化，成為效應細胞效應細胞，然后離開淋巴器官隨然后離開淋巴器官隨血液循環(huán)血液循環(huán)到到達特異性抗原聚集部位。達特異性抗原聚集部位。 .29 T細胞活化的過程細胞活化的過程 T細胞活化信號啟動的靶基因細胞活化信號啟動的靶基因原癌基因、原癌基因、CK基因、基因、CKR基因、基因、分化抗原基因、分化抗原基因、MHC基因基因（IL-2、IL-2R基因）基因）.30 T細胞活化的過程細胞活化的過程 q 抗原特異性抗原特異性T細胞克隆性

16、增殖和分化細胞克隆性增殖和分化 CD4+T細胞的增殖分化細胞的增殖分化 IL-12等細胞因子可促進等細胞因子可促進Th0細胞向細胞向Th1細胞極化；細胞極化； IL-4等細胞因子可促進等細胞因子可促進Th0細胞向細胞向Th2細胞極化。細胞極化。 Th0細胞的極化方向決定機體免疫應答的類型，細胞的極化方向決定機體免疫應答的類型， Th1細胞主要介導細胞免疫應答，細胞主要介導細胞免疫應答， Th2細胞主要介導體液免疫應答。細胞主要介導體液免疫應答。 .31 T細胞活化的過程細胞活化的過程 q 抗原特異性抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化細胞克隆性增殖和分化 CD8+細胞的增殖分化細胞的增殖分化 Th

17、細胞非依賴性細胞非依賴性：主要是指高表達協(xié)同刺激分子的：主要是指高表達協(xié)同刺激分子的病毒感染病毒感染DC，可，可無需無需Th細胞輔助而直接刺激細胞輔助而直接刺激CD8+T細胞合成細胞合成IL-2，促使，促使CD8+T細胞自細胞自身增殖并分化為細胞毒身增殖并分化為細胞毒T細胞。細胞。 Th細胞依賴性細胞依賴性：CD8+T細胞作用的靶細胞一般低表達或不表達協(xié)同細胞作用的靶細胞一般低表達或不表達協(xié)同刺激分子，不能有效激活初始刺激分子，不能有效激活初始CD8+T細胞，而需要細胞，而需要APC和和CD4+T細胞細胞的輔助。的輔助。 .32 T細胞活化的過程細胞活化的過程 q 抗原特異性抗原特異性T細胞克

18、隆性增殖和分化細胞克隆性增殖和分化 CD8+細胞的增殖分化細胞的增殖分化 病毒抗原、腫瘤抗原、同種異體病毒抗原、腫瘤抗原、同種異體MHC抗原從宿主細胞表面脫落，以可溶抗原從宿主細胞表面脫落，以可溶性抗原的形式被性抗原的形式被APC攝取，并在細胞內分別與攝取，并在細胞內分別與MHC-類分子或類分子或MHC-類分子結合形成復合物，表達于類分子結合形成復合物，表達于APC細胞表面。細胞表面。 交叉遞呈交叉遞呈(cross-presentation)Target cellsAgpAPC/MHC I-peptideCD8 T cells.33效應性效應性T細胞的應答效應細胞的應答效應 .34效應性效應性

19、T細胞的應答效應細胞的應答效應 q Th1細胞的生物學活性細胞的生物學活性 .35IL-2IL-2：可促進CD8+Tc細胞增殖分化為致敏致敏TcTc細胞細胞；促進CD4+TH1細胞合成分泌IL-2、TNF-和IFN-等效應性細胞因子，經正反饋正反饋機制而擴大免疫效應。TNF-TNF- ：促進血管內皮細胞表達黏附分子和趨化因子黏附分子和趨化因子，誘導血液中的中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞等向炎癥局部遷移遷移并發(fā)生慢性炎癥反應；激活中性中性粒細胞粒細胞并增強其吞噬殺菌能力；導致局部組織發(fā)生損傷和壞死。IFN-IFN- ：促進APC表達MHC-IIMHC-II類分子類分子以使其抗原呈遞作用抗原呈遞作

20、用增強；活化活化M M ，增強其吞噬和胞內殺傷能力，使之獲得殺傷腫瘤細胞的能力；促進M產生多種細胞因子（IL-1,2,6等）和炎性介質（PEG等）來調節(jié)免疫效應；活化活化NKNK細胞細胞，增強殺瘤和抗病毒作用，提高機體的免疫監(jiān)視機能。CD4+Th1CD4+Th1細胞的效應機制細胞的效應機制主要是通過釋放的三種細胞因子來實現的主要是通過釋放的三種細胞因子來實現的.36效應性效應性T細胞的應答效應細胞的應答效應 q Th2細胞的生物學活性細胞的生物學活性 輔助體液免疫應答輔助體液免疫應答 Th2細胞通過產生細胞通過產生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等等細胞因子，協(xié)助和促進細胞因子，協(xié)助

21、和促進B細胞的增殖和分化為漿細胞，產生抗體。細胞的增殖和分化為漿細胞，產生抗體。參與超敏反應性炎癥參與超敏反應性炎癥 Th2細胞分泌的細胞因子可激活肥大細胞、細胞分泌的細胞因子可激活肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞，參與超敏反應和抗寄生蟲感染。嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞，參與超敏反應和抗寄生蟲感染。 .37效應性效應性T細胞的應答效應細胞的應答效應 q CTL細胞的效應細胞的效應 .38效應性效應性T細胞的應答效應細胞的應答效應 q CTL細胞的效應細胞的效應 .391. .穿孔素穿孔素(Perforin)(Perforin)：在Ca+參與下可以插入靶細胞膜內插入靶細胞膜內形成管狀孔道（類

22、似于補體的攻膜復合物結構），最后導致細胞滲透壓改變，水分子和Ca2+入胞、K+和蛋白大分子出胞，細胞死亡。2.絲氨酸蛋白酶絲氨酸蛋白酶：即顆粒酶類，由Tc釋放并經穿孔素通道進入靶細胞內，通過激活靶細胞內的內切酶系統(tǒng)激活靶細胞內的內切酶系統(tǒng)使后者DNA斷裂，細胞發(fā)生凋亡。3.Fas-FasLFas-FasL介導的凋亡介導的凋亡：活化Tc可高表達FasL，在Tc同靶細胞結合時可釋出FasL同靶細胞表面的Fas分子結合，進一步啟動凋亡信號通路，導致靶細胞的凋亡。致敏致敏CTLCTL的效應機制：的效應機制：.40.41.42效應性效應性T細胞的應答效應細胞的應答效應 q CTL細胞的效應細胞的效應 .

23、43效應性效應性T細胞的應答效應細胞的應答效應 q CTL細胞的效應細胞的效應 .44Dead target cellPerforin :creates a hole in the target membrane效應性效應性T細胞的應答效應細胞的應答效應 q CTL細胞的效應細胞的效應 .45 只能殺傷攜帶有特異性抗原特異性抗原的靶細胞或微生物； 殺傷靶細胞時受MHC-IMHC-I類分子的限制類分子的限制； Tc細胞在分化為致敏Tc時有部分細胞可以成為記憶性記憶性TcTc細胞，參與再次應答時的細胞免疫反應； 致敏Tc細胞在殺傷靶細胞后，可以繼續(xù)殺傷繼續(xù)殺傷帶有相應抗原的其它靶細胞，即Tc細胞的再循環(huán)。致