第8章主要組織相容性復(fù)合體.ppt2

1、 第八章第八章 主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體及其編碼產(chǎn)物及其編碼產(chǎn)物一一. . 概述概述組織相容性抗原組織相容性抗原（histicompatibility antigen):histicompatibility antigen): 代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，叫，代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，叫，也稱移植抗原。也稱移植抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)主要組織相容性抗原系統(tǒng)（major histocompatibility antigen):major histocompatibility antigen): 在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速排

2、斥在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，稱為，也叫主要組織相容性系統(tǒng)反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，稱為，也叫主要組織相容性系統(tǒng) （major histocompatibility system,MHS)major histocompatibility system,MHS)。主要組織相容性抗原復(fù)合體主要組織相容性抗原復(fù)合體（major histocompatibilitymajor histocompatibility complex,MHC): complex,MHC): 編碼編碼MHSMHS的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因群，將的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因

3、群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為。這一連鎖群統(tǒng)稱為。 * * MHSMHS廣泛分布于脊椎動(dòng)物所有有核細(xì)胞的表面，廣泛分布于脊椎動(dòng)物所有有核細(xì)胞的表面，化學(xué)成分是脂蛋白或糖蛋白；化學(xué)成分是脂蛋白或糖蛋白； * MHS不僅參與移植排斥反應(yīng)，而且在機(jī)體免疫應(yīng)不僅參與移植排斥反應(yīng)，而且在機(jī)體免疫應(yīng)答過程中具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用；答過程中具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用； *MHS在不同物種動(dòng)物中的名稱不同，其中小鼠的在不同物種動(dòng)物中的名稱不同，其中小鼠的MHS稱稱為為H-2系統(tǒng)，人的系統(tǒng)，人的MHS稱為人類白細(xì)胞抗原（稱為人類白細(xì)胞抗原（humanleucocyte antigen,HLA)。二二. HLA. HLA復(fù)合

4、體及其編碼的產(chǎn)物復(fù)合體及其編碼的產(chǎn)物1、HLA復(fù)合體復(fù)合體 位于位于6號(hào)染色體的短臂上，大約號(hào)染色體的短臂上，大約36004000 kb，據(jù)基因和，據(jù)基因和編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能的不同，將編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能的不同，將HLA復(fù)合體分為三個(gè)區(qū)域復(fù)合體分為三個(gè)區(qū)域: HLA-I類基因區(qū)、類基因區(qū)、HLA-II類基因區(qū)、類基因區(qū)、 HLA-III類基因區(qū)。類基因區(qū)。類基因區(qū)類基因區(qū) 包含包含A、B、C、E、F、G、H等位點(diǎn)等位點(diǎn),經(jīng)典的個(gè)基因經(jīng)典的個(gè)基因位點(diǎn)位點(diǎn):、編碼、編碼HLA-類分子的重鏈，與類分子的重鏈，與15號(hào)染色體號(hào)染色體上上2微球蛋白基因編碼產(chǎn)物，通過微球蛋白基因編碼產(chǎn)物，通過共價(jià)鍵結(jié)合

5、后，成為共價(jià)鍵結(jié)合后，成為HLA-類抗原。類抗原。類基因區(qū)類基因區(qū) 包含包含HLA-DP、DQ、DR等亞區(qū)，每個(gè)亞等亞區(qū)，每個(gè)亞 區(qū)中又包含多區(qū)中又包含多個(gè)基因位點(diǎn)。每個(gè)亞區(qū)中的每個(gè)位點(diǎn)個(gè)基因位點(diǎn)。每個(gè)亞區(qū)中的每個(gè)位點(diǎn) 可以編碼不同的產(chǎn)物，可以編碼不同的產(chǎn)物， 這些產(chǎn)物兩兩之間呈非共價(jià)鍵結(jié)合后共同組成這些產(chǎn)物兩兩之間呈非共價(jià)鍵結(jié)合后共同組成HLA-類抗類抗原。原。 I類分子類分子 II類分子類分子2. HLA分子分子肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽跨膜區(qū)：錨定在跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上細(xì)胞膜上免疫球蛋白樣區(qū)：免疫球蛋白樣區(qū)：結(jié)合結(jié)合CD4或或CD8胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)傳遞胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)傳遞1) 1)

6、HLA-HLA-類分子類分子 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu):鏈、鏈、2 2微球蛋白微球蛋白 肽結(jié)合區(qū)，肽結(jié)合區(qū)，IgIg樣區(qū)、樣區(qū)、 跨膜區(qū)和胞漿區(qū)跨膜區(qū)和胞漿區(qū) 分布分布: :所有的有核細(xì)胞膜表面所有的有核細(xì)胞膜表面 功能功能: : * *提呈內(nèi)源性抗原肽。提呈內(nèi)源性抗原肽。 * *與輔助受體與輔助受體CD8CD8結(jié)合，結(jié)合， 對(duì)對(duì)CTLCTL的識(shí)別起限制的識(shí)別起限制 作用。作用。結(jié)合結(jié)合CD82）HLA-II類分子類分子 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu): 鏈、鏈、鏈鏈 肽結(jié)合區(qū)，肽結(jié)合區(qū)，IgIg樣區(qū)、樣區(qū)、 跨膜區(qū)和胞漿區(qū)跨膜區(qū)和胞漿區(qū) 分布分布: 抗原呈遞細(xì)胞抗原呈遞細(xì)胞 活化的活化的T細(xì)胞細(xì)胞 功能功能: *提呈外源性抗原肽

7、。提呈外源性抗原肽。 *與輔助受體與輔助受體CD4結(jié)結(jié) 合合,對(duì)對(duì)Th細(xì)胞的識(shí)細(xì)胞的識(shí) 別起限制作用。別起限制作用。結(jié)合結(jié)合CD4MHC class I accommodatepeptides of 8-10 amino acidsMHC class II accommodatepeptides of 13 amino acidsb2b2-Ma a-chainPeptidea a-chainb b-chainPeptideMHC限制性限制性 T細(xì)胞能夠識(shí)別細(xì)胞能夠識(shí)別T細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的MHC單倍單倍體型為體型為MHC A APC細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的MHC單單倍體型為倍體型為MHC A T細(xì)

8、胞不能夠識(shí)別細(xì)胞不能夠識(shí)別T細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的MHC單倍單倍體型為體型為MHC A APC細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的MHC單單倍體型為倍體型為MHC B MHC限制性限制性3）與免疫功能相關(guān)的基因及分子）與免疫功能相關(guān)的基因及分子 *血清補(bǔ)體成分血清補(bǔ)體成分 *抗原加工提呈相關(guān)基因抗原加工提呈相關(guān)基因 如如:HLA-DM 、TAP基因等基因等 *炎癥相關(guān)的分子炎癥相關(guān)的分子 如如:TNF、熱休克蛋白等、熱休克蛋白等三、三、HLA的多樣性的多樣性 由由多基因性多基因性和和多態(tài)性多態(tài)性兩方面構(gòu)成。兩方面構(gòu)成。1、多基因性、多基因性 HLA基因復(fù)合體的多基因性表現(xiàn)在同一個(gè)體中其基因座位基因復(fù)合體的多基因

9、性表現(xiàn)在同一個(gè)體中其基因座位在數(shù)量和結(jié)構(gòu)上具有多樣性（三類基因）在數(shù)量和結(jié)構(gòu)上具有多樣性（三類基因）2、多態(tài)性、多態(tài)性1)復(fù)等位基因復(fù)等位基因: HLA復(fù)合體的每一座位均存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因復(fù)合體的每一座位均存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因 555291140Class I allelesABCNo ofpolymorphisms3356201062556DRDPDQClass II allelesAB1A1 B1A1 B1每一個(gè)體只能具有每一個(gè)體只能具有其中的任何兩個(gè)等其中的任何兩個(gè)等位基因，故位基因，故HLAHLA的多的多態(tài)性是群體的概念。態(tài)性是群體的概念。 HLA每一對(duì)等位基因每一對(duì)等位基因

10、均為共顯均為共顯 在雜合子狀態(tài)下，同源染色體上的等位基因均表達(dá)出相在雜合子狀態(tài)下，同源染色體上的等位基因均表達(dá)出相 應(yīng)產(chǎn)物。由此大大的增加了人群中應(yīng)產(chǎn)物。由此大大的增加了人群中HLA表型的多態(tài)性。表型的多態(tài)性。 HLA的高度多態(tài)性和多基因性共同決定了的高度多態(tài)性和多基因性共同決定了HLA遺傳遺傳 背景的高度多樣性，在無血緣關(guān)系的人群中，幾乎沒有背景的高度多樣性，在無血緣關(guān)系的人群中，幾乎沒有 兩個(gè)人兩個(gè)人HLA的基因型、表型完全相同。的基因型、表型完全相同。2、共顯性、共顯性3、連鎖不平衡和、連鎖不平衡和單體型單體型 四、抗原肽四、抗原肽-MHC分子復(fù)合物分子復(fù)合物 （peptide-MHC，

11、PMHC）1、MHC與抗原肽分子的結(jié)合與抗原肽分子的結(jié)合 MHC不同座位或同一座位的不同座位或同一座位的 不同等位基因間的結(jié)構(gòu)差異不同等位基因間的結(jié)構(gòu)差異 HLA肽槽結(jié)構(gòu)具有多態(tài)性肽槽結(jié)構(gòu)具有多態(tài)性 特定型別的特定型別的MHC分子選擇性分子選擇性的與某一類抗原肽結(jié)合的與某一類抗原肽結(jié)合MHC與抗原肽分子的結(jié)合中起關(guān)鍵作用的是與抗原肽分子的結(jié)合中起關(guān)鍵作用的是: :抗原肽抗原肽的的錨定殘基與錨定殘基與MHC分子形成特殊互補(bǔ)結(jié)構(gòu)分子形成特殊互補(bǔ)結(jié)構(gòu)。 錨定殘基錨定殘基： 抗原肽具有抗原肽具有2個(gè)或個(gè)或2個(gè)以上專門與個(gè)以上專門與MHC肽結(jié)合槽結(jié)合的氨基肽結(jié)合槽結(jié)合的氨基酸殘基。酸殘基。2 2、多種抗

12、原肽能結(jié)合相同的、多種抗原肽能結(jié)合相同的MHCMHC分子分子 -無嚴(yán)格的特異性無嚴(yán)格的特異性 能夠與同一類能夠與同一類MHCMHC分子結(jié)合的不同抗原肽，其錨定的氨基酸分子結(jié)合的不同抗原肽，其錨定的氨基酸殘基多相同或相似殘基多相同或相似-共同基序共同基序 （xY*xxxxxxV/L*） 等位基因產(chǎn)物等位基因產(chǎn)物 共同基序共同基序 1 2 3 4 5 6 7 8 91 2 3 4 5 6 7 8 9I I類分子類分子A A* *0201 x 0201 x L/ML/M x x x x x x x x x x x x L/VL/V B B* *2705 x 2705 x R R x x x x x

13、x x x x x x x L/FL/FIIII類分子類分子DRB1DRB1* *0405 0405 I I x x x x I I x x N N x x x x E E F F x x x x L L x x S S x x x x D D Y Y x x x x E E x T x x x x T x x x V V x x x x V V x x Q Q x x x x x x x x x x x x Y Y x x V V x x x x x x L L ：亮氨酸：亮氨酸 M M ：甲硫氨酸：甲硫氨酸 V V： 頡氨酸頡氨酸 R R ：精氨酸：精氨酸 F F ：苯丙氨酸：苯丙氨酸 共

14、同基序的存在表明抗原肽與共同基序的存在表明抗原肽與MHCMHC分子的結(jié)合無嚴(yán)格的分子的結(jié)合無嚴(yán)格的特異性，既一類特異性，既一類MHCMHC分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段- - 包容性，包容性，包容性可表現(xiàn)在不同層次；包容性可表現(xiàn)在不同層次； * * 組成共同基序的組成共同基序的“x”x”氨基酸的順序和結(jié)構(gòu)可變氨基酸的順序和結(jié)構(gòu)可變 * * 同一同一MHCMHC分子（特別是分子（特別是MHC-IIMHC-II類分子）所要求的錨定殘基往類分子）所要求的錨定殘基往 往都不止一種氨基酸。往都不止一種氨基酸。 由此而解釋為什么各種各樣的抗原進(jìn)入機(jī)體后均能與相應(yīng)由此而

15、解釋為什么各種各樣的抗原進(jìn)入機(jī)體后均能與相應(yīng)的的MHCMHC分子結(jié)合，實(shí)現(xiàn)有效抗原提呈，激發(fā)免疫應(yīng)答。分子結(jié)合，實(shí)現(xiàn)有效抗原提呈，激發(fā)免疫應(yīng)答。一種一種MHCMHC分子可分子可結(jié)合多種抗原肽結(jié)合多種抗原肽 “符合符合”某特定共同某特定共同 基序的肽段可很多基序的肽段可很多3 3、生物學(xué)意義、生物學(xué)意義1) MHC1) MHC分子（受體）分子（受體） AgAg肽（配體）肽（配體） 運(yùn)送到細(xì)胞表面運(yùn)送到細(xì)胞表面 以肽：以肽：MHCMHC復(fù)合物供復(fù)合物供TCRTCR識(shí)別。識(shí)別。 2 2）一種類型的）一種類型的MHCMHC分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。3)3)

16、 若某種蛋白質(zhì)缺乏適合這些若某種蛋白質(zhì)缺乏適合這些MHCMHC分子結(jié)合的序列基序，該分子結(jié)合的序列基序，該 個(gè)體將不對(duì)這種蛋白質(zhì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答。個(gè)體將不對(duì)這種蛋白質(zhì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答。 4) 4) 為設(shè)計(jì)多肽疫苗提供線索為設(shè)計(jì)多肽疫苗提供線索。五、五、 HLAHLA與臨床醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)1、HLA與同種器官移植的關(guān)系：與同種器官移植的關(guān)系： 供受體間供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生越高。通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生同胞兄妹同胞兄妹近近親親遠(yuǎn)親遠(yuǎn)親無親緣者。無親緣者。2、HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系：與輸血反應(yīng)的關(guān)系

17、： 多次接收輸血者會(huì)發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受多次接收輸血者會(huì)發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細(xì)胞和抗血小板者血液中存在的抗白細(xì)胞和抗血小板HLA抗原的抗體抗原的抗體有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。 Tissue typing by theTissue typing by themixed lymphocyte reaction (MLR)mixed lymphocyte reaction (MLR)3、HLA與疾病的相關(guān)性：與疾病的相關(guān)性： 群體分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種群體分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的抗原的表