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1、第二十六章第二十六章 治療心力衰竭的藥物治療心力衰竭的藥物 Drugs Used for Heart Failure 內(nèi)容提要心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥利尿藥 受體阻斷藥強(qiáng)心苷類擴(kuò)血管藥非苷類正性肌力藥教學(xué)基本要求掌握腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥、利尿藥、受體阻斷藥治療CHF的基本作用原理與應(yīng)用。 熟悉治療CHF藥物的分類,強(qiáng)心苷類對(duì)心臟的作用、作用機(jī)制、中毒機(jī)制、臨床 應(yīng)用及不良反應(yīng)擴(kuò)血管藥治療CHF的機(jī)制。了解非苷類正性肌力藥的作用及應(yīng)用。第一節(jié) 概述一、 CHF時(shí)心肌功能及結(jié)構(gòu)變化 心功障礙 (收縮功能,舒張功能)輸出量神經(jīng)激素(
2、RAA,CA)鈉水貯留血容量靜脈淤血血管收縮阻抗順應(yīng)性后負(fù)荷血管肥厚、重構(gòu)心肌1受體心收縮力順應(yīng)性心肌肥大、重構(gòu)回心血量前負(fù)荷圖26-1 心功不全的病理生理學(xué)及藥物作用的環(huán)節(jié)RAA:腎素-血管緊張素-醛固酮:CA:兒茶酚胺;正性肌力藥;減后負(fù)荷藥;減前負(fù)荷藥;抗RAA系統(tǒng)的藥;利尿藥;改善心血管病理重構(gòu)的藥物;受體阻斷藥;改善舒張功能的藥物第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化1交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活3精氨酸加壓素(AVP)增多4血液及心肌組織中內(nèi)皮素(endothelin,ET)增多 5其他第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CH
3、F藥物的分類三、CHF時(shí)心肌腎上腺素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化11受體下調(diào) 21受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減3G蛋白耦聯(lián)受體激酶(GRKs)活性增加 第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類四、治療心力衰竭藥物的分類 1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥(1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥:卡托普利等。(2)血管緊張素受體(AT1)拮抗藥:氯沙坦等。(3)醛固酮拮抗藥:螺內(nèi)酯。2利尿藥 氫氯噻嗪、呋塞米等。3受體阻斷藥:美托洛爾、卡維地洛等。4強(qiáng)心苷類藥: 地高辛等。5擴(kuò)血管藥:硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6. 非苷類正性肌力藥:米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF
4、藥物的分類一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥【治療CHF的作用機(jī)制】 1降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷。 2減少醛固酮生成 減輕鈉水潴留,降低心臟前負(fù)荷。3抑制心肌及血管重構(gòu)。4對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。 5降低交感神經(jīng)活性。 第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥 ACE抑制藥對(duì)各階段心力衰竭者均有有益作用,故現(xiàn)已與利尿藥一起作為治療心力衰竭的一線藥物廣泛用于臨床,特別是對(duì)舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥【臨床應(yīng)用】二、血管緊張素受體拮抗藥 本類藥物可直接阻斷Ang與其受體的結(jié)合,發(fā)揮拮抗作用。它們對(duì)ACE途徑產(chǎn)生的Ang及對(duì)非ACE途徑,如糜酶(
5、chymases)途徑產(chǎn)生的Ang都有拮抗作用;因拮抗Ang的促生長(zhǎng)作用,也能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。 本類藥物對(duì)CHF的作用與ACE抑制藥相似,不良反應(yīng)較少,常作為對(duì)ACE抑制藥不耐受者的替代品。第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥三、抗醛固酮藥 臨床研究證明,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,加用螺內(nèi)酯(spironolacton)可明顯降低CHF病死率,防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化,改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀。CHF時(shí)單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用,但與ACE抑制藥合用則可同時(shí)降低Ang及醛固酮水平,既能進(jìn)一步減少患者的病死率,又能降低室性心律失常的發(fā)生率,效果更佳。第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系
6、統(tǒng)抑制藥 利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用,目前仍作為一線藥物廣泛用于各種心力衰竭的治療。利尿藥促進(jìn)Na+、H2O的排泄,減少血容量,降低心臟前負(fù)荷,改善心功能;降低靜脈壓,消除或緩解靜脈淤血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。對(duì)CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。 第三節(jié) 利尿藥輕度CHF:單用噻嗪類; 中、重度CHF:袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用;單用噻嗪類療效不佳者:袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用;嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者:靜脈注射呋塞米。留鉀利尿藥作用較弱,多與其它利尿藥如袢利尿藥等合用,能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高,增強(qiáng)利尿效果及防止
7、失鉀,還可抑制膠原增生和防止纖維化。 第三節(jié) 利尿藥心衰時(shí)應(yīng)用受體阻斷藥雖有抑制心肌收縮力,加重心功障礙的可能,但對(duì)卡維地洛(carvedilol)、比索洛爾(bisoprolol)和美托洛爾(metoprolol)的臨床試驗(yàn)證明,長(zhǎng)期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀,提高射血分?jǐn)?shù), 改善患者的生活質(zhì)量,降低死亡率。目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。 第四節(jié) 受體阻斷藥【治療CHF的作用機(jī)制】 1拮抗交感活性 2抗心律失常與抗心肌缺血作用 【臨床應(yīng)用】 受體阻斷藥主要用于擴(kuò)張型心肌病。對(duì)擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF,長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。故應(yīng)注意選
8、擇適應(yīng)證,應(yīng)用時(shí)宜從小劑量開始,并與強(qiáng)心苷合并應(yīng)用,以消除其負(fù)性肌力作用。 第四節(jié) 受體阻斷藥第五節(jié) 強(qiáng)心苷類OOHHHHOHCH3HCH3OOH136121417內(nèi)酯環(huán)甾核苷元圖26-2 強(qiáng)心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)OCH3OHOH3【體內(nèi)過程】 【藥理作用】(一)對(duì)心臟的作用1正性肌力作用(positive inotropic action) 作用特點(diǎn):加快心肌纖維縮短速度,使心肌收縮敏捷(圖26-3),因此舒張期相對(duì)延長(zhǎng);加強(qiáng)衰竭心肌收縮力,增加心搏出量的同時(shí),并不增加心肌耗氧量,甚至使心肌耗氧量有所降低。第五節(jié) 強(qiáng)心苷類cba縮短速度圖26-3 離體心肌負(fù)荷與縮短速率的關(guān)系a.足量哇巴因 b.半足
9、量哇巴因 c.對(duì)照負(fù)荷第五節(jié) 強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷正性肌力作用的機(jī)制 APNKAK+iNCECa2+iNa+iNKA=Na+- K+-ATP酶AP=動(dòng)作電位NCE=鈉鈣雙向交換圖26-4強(qiáng)心苷作用機(jī)制示意圖(一)強(qiáng)心苷3Na+2K+第五節(jié) 強(qiáng)心苷類2減慢心率作用 3對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響 表26-1 強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理特性的影響電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期第五節(jié) 強(qiáng)心苷類(二)對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用(三)利尿作用主要是心功能改善后增加了腎血流量和腎小球的濾過功能。此外,強(qiáng)心苷可直接抑制腎小管Na+-K + -ATP酶,減少腎小管對(duì)Na+的重吸收,促進(jìn)鈉和水排
10、出,發(fā)揮利尿作用。(四)對(duì)血管的作用第五節(jié) 強(qiáng)心苷類【臨床應(yīng)用】 1治療心力衰竭 2治療某些心律失常(1)心房纖顫 (2)心房撲動(dòng) (3)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 第五節(jié) 強(qiáng)心苷類【不良反應(yīng)及防治】 1心臟反應(yīng) (1)快速型心律失常 (2)房室傳導(dǎo)阻滯(3)竇性心動(dòng)過緩 2胃腸道反應(yīng) 3中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 第五節(jié) 強(qiáng)心苷類一、擴(kuò)血管藥治療CHF的機(jī)制 擴(kuò)張靜脈,使靜脈回心血量減少,降低心臟的前負(fù)荷,進(jìn)而降低肺楔壓、左心室舒張末壓(LVEDP)等,緩解肺部淤血癥狀;1.擴(kuò)張小動(dòng)脈,降低外周阻力,降低心臟的后負(fù)荷,增加心排出量,增加動(dòng)脈供血,緩解組織缺血癥狀,并可彌補(bǔ)或抵消因小動(dòng)脈擴(kuò)張而可能發(fā)生的血壓下
11、降和冠狀動(dòng)脈供血不足等不利影響。 第六節(jié) 擴(kuò)血管藥二、常用于治療CHF的擴(kuò)血管藥 硝酸酯類:硝酸甘油(nitroglycerin)硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate) 肼屈嗪(hydralazine)硝普鈉(nitroprusside sodium)哌唑嗪(prazosin)第六節(jié) 擴(kuò)血管藥三、用于治療CHF的擴(kuò)血管新藥 : 奈西立肽奈西立肽(nesiritide)是用基因重組技術(shù)制得的內(nèi)源性腦利鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)的人工合成品,該制劑有利尿作用和增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP含量,降低動(dòng)、靜脈張力的作用。t1/2短(18 min),臨床上先靜脈注射,然后靜脈點(diǎn)滴維持療效。第六節(jié) 擴(kuò)血管藥波生坦 波生坦(bosentan) 是競(jìng)爭(zhēng)性的內(nèi)皮素受體阻斷藥,口服有效,臨床現(xiàn)用于肺動(dòng)脈高壓的治療。波生坦對(duì)動(dòng)物心力衰竭模型有改善作用,對(duì)臨床病例的研究尚未得出最后結(jié)論。第六節(jié) 擴(kuò)血管藥 非苷類正性肌力藥包括受體激動(dòng)藥及磷酸二酯酶抑制藥等。由于這類藥物可能增加心衰患者的病死率,故不宜作常規(guī)治療用藥。 一、兒茶酚胺類 多
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