生產(chǎn)工藝驗證

1、生產(chǎn)工藝驗證對生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行驗證是十分重要的,為保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和有效性，在產(chǎn)品開 發(fā)階段要篩選合理的處方和工藝， 然后進(jìn)行工藝驗證， 并通過穩(wěn)定性試驗獲得必要的技術(shù)數(shù) 據(jù)，以確認(rèn)工藝處方的可靠性和重現(xiàn)性。 眾所周知，小試和中試成功后，在投入常規(guī)生產(chǎn)時 出現(xiàn)各種問題， 甚至無法生產(chǎn)的事例屢見不鮮， 起原因即是在開發(fā)階段沒有進(jìn)行必要的工藝 驗證。當(dāng)處方和工藝經(jīng)批準(zhǔn)注冊后， 在批準(zhǔn)的工藝投入某一生產(chǎn)線進(jìn)行常規(guī)生產(chǎn)前， 也需要進(jìn) 行工藝驗證。此外， 任何影響產(chǎn)品質(zhì)量因素的變化，如供應(yīng)商的變更、 設(shè)備型號變更以及工 藝條件的變更都應(yīng)進(jìn)行再驗證。驗證方案的編、審批、實施，驗證結(jié)果的匯總、報告、評價

2、 是十分重要的，驗證文件應(yīng)由各相關(guān)主管審核、批準(zhǔn)。一、產(chǎn)品確定處方和工藝前的預(yù)試驗（一）、試驗方案的設(shè)計 在新的制劑產(chǎn)品開發(fā)過程中， 首先要設(shè)計試驗方案， 對制劑的處方進(jìn)行篩選并同時對生 產(chǎn)采取的工藝進(jìn)行探索，通常需考慮下述因素：1主藥（活性成分）的理化性狀；2根據(jù)常用量擬選擇的含量規(guī)格達(dá)到片劑、 膠囊劑項下各項質(zhì)量要求擬設(shè)計的片重 （膠 囊重）；3選擇的片劑形狀、 素片或包衣片包衣材料及溶劑、 直徑或膠囊型號、 色澤和透明與否4擬選擇輔料的組成、比例，尤其是崩解劑和黏合劑的選擇；5采用工藝路線以及工藝路線對生產(chǎn)質(zhì)量和穩(wěn)定性的可能影響等。（二）、試驗小結(jié)在完成預(yù)試驗后應(yīng)寫出試驗小結(jié)供申報批次確

3、認(rèn)。二、新產(chǎn)品處方、工藝的確認(rèn)和關(guān)鍵工序的驗證1根據(jù)預(yù)試驗小結(jié)，在初步完成處方篩選和確認(rèn)工藝路線后進(jìn)行35個試制批次供臨床申報，連續(xù)成功批次不少于3批。使用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法需要經(jīng)驗證確定。2在試制過程中對關(guān)鍵工序進(jìn)行必要的驗證，如對混合均勻度進(jìn)行考察以便確定混合時間和轉(zhuǎn)速、小丸裝囊工序的磨損情況等等。作為申報生產(chǎn)中試批次的依據(jù)。3按照中國藥典規(guī)定， 通過不少于3各月加速穩(wěn)定性試驗和室溫條件下的留樣考察試驗 寫出總結(jié)報告作為生產(chǎn)處方、工藝條件合理與否的技術(shù)支持?jǐn)?shù)據(jù)。4申報生產(chǎn)的中試批次按中國藥典規(guī)定數(shù)量應(yīng)在1000020000片（粒）間，并盡可能使用和大生產(chǎn)設(shè)備相同或近似的中試設(shè)備。此階段需根

4、據(jù)臨床試制用MO、MD對工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)和調(diào)整， 連續(xù)成功批次應(yīng)不少于3批。生產(chǎn)申報的批次是對臨床申報批次工藝處方 的進(jìn)一步確認(rèn)和考察， 并為大生產(chǎn)工藝驗證提供基礎(chǔ)資料和數(shù)據(jù)， 包括供工藝驗證用的MO、MD、供應(yīng)商名稱、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等等。5小試或中試用設(shè)備的確認(rèn)應(yīng)參照設(shè)備驗證項下進(jìn)行。三、產(chǎn)品工藝驗證新產(chǎn)品的工藝驗證通常可和產(chǎn)品從中試向大生產(chǎn)移交相結(jié)合，如果設(shè)備為新， 亦可根據(jù)產(chǎn)品的具體情況將設(shè)備的PQ與本工序的工藝驗證結(jié)合在一起進(jìn)行，以減少人力資源和物力資源的耗費。（一）驗證草案的擬定和批準(zhǔn)本草案應(yīng)由熟悉、 主管本品種的工藝人員起草， 經(jīng)相關(guān)部門主管審核、 批準(zhǔn)后即可成為 產(chǎn)品工藝驗證方案，進(jìn)行

5、具體實施。為便于管理，可分類、編號以便于存檔待查。（二）產(chǎn)品工藝驗證方案的主要內(nèi)容以下結(jié)合XXX包衣片對產(chǎn)品工藝驗證方案的主要內(nèi)容進(jìn)行介紹。1、目的詳細(xì)描述產(chǎn)品工藝驗證步驟和要求，確保設(shè)定工藝在現(xiàn)有設(shè)備條件下能夠生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn) 定、符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。2、范圍此次驗證包括3個批次XXX包衣片，每批315kg,折合100X104片，片劑外觀為白色橢圓形片，片面帶有公司縮寫標(biāo)志和含量規(guī)格，采用主要設(shè)備請詳見設(shè)備/系統(tǒng)描述，按照規(guī)范要求提供驗證用的MO、MD連續(xù)生產(chǎn)3個批次，并按取樣計劃進(jìn)行取樣、監(jiān)測， 按經(jīng)驗證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測定。驗證完畢，根據(jù)實際情況對MD相關(guān)參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)和必要的調(diào)整。3

6、、縮寫和定義MO:生產(chǎn)卡MD:生產(chǎn)操作規(guī)程（批記錄）PKD:包裝操作規(guī)程LOD:干燥失重N:牛頓RSD:相對標(biāo)準(zhǔn)偏差ChP：中華人民共和國藥典rpm：每分鐘轉(zhuǎn)速4、驗證小組職責(zé)分工（表4-79）表4-79職責(zé)分工所在部門姓名職責(zé)范圍制造部XXX起草驗證草案和驗證報告，負(fù)責(zé)小組協(xié)調(diào)產(chǎn)品試制部XXX工藝驗證的技術(shù)支持維修部XXX儀器、儀表的預(yù)先校準(zhǔn)，保證設(shè)備正常運轉(zhuǎn)QAXXX制定取樣計劃，安排開批及取樣ACXXX樣品的分析和數(shù)據(jù)統(tǒng)計驗證部XXX起草驗證方案草案，對驗證各步審核指導(dǎo)5、產(chǎn)品處方按處方列出每片、每千片所用主藥（活性成分）、輔料、包衣材料的用量或百分比（%）。素片或包衣片應(yīng)標(biāo)明每片的理論

7、重量。6、工藝簡介主料及輔料按MD要求進(jìn)行粉碎或過篩后進(jìn)行備料，使用混合制粒機濕法制粒，濕制 粒在流化干燥機中干燥，干顆粒整理后加入干摻崩解劑和潤滑劑在專用混合桶中總混合，用告訴旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，在薄膜包衣鍋中包衣，在Uhlman包裝線上進(jìn)行鋁塑包裝。7、設(shè)備/系統(tǒng)描述備料工序：粉碎/過篩/備料（表4-80）表4-80備料工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）粉碎機過篩機顆粒工序：制粒/干燥/整粒/總混合（表4-81）表4-81顆粒工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）混合制粒機沸騰干燥機整粒機/篩網(wǎng)混合桶/架壓片工序（表4-82）。表4-82壓片工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號I

8、Q/OQ狀態(tài)（文件號）高速壓片機金屬檢測器除塵器如為膠囊劑，裝囊工序舉例如表4-83表4-83裝囊工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）MG2裝囊機囊重檢測器金屬檢測器包衣工序如表4-84。表4-84包衣工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）薄膜包衣鍋噴射系統(tǒng)溶解罐包裝工序如表4-85。表4-85包裝工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）包裝線放單機裝箱機部分包裝線包括疊放單和裝箱，但大多數(shù)工廠是單機。8、工藝流程圖請參考片劑、膠囊劑生產(chǎn)工藝流程圖4-80及圖4-81，具體品種，具體制定流程圖。有條件時，可標(biāo)上主要設(shè)備圖及主要參數(shù)則會更加直觀，便于各相關(guān)人員配合工作。9、工藝考察計劃和驗證合格標(biāo)