血液透析中抗凝劑的臨床應(yīng)用

1、血液透析中抗凝劑的臨床應(yīng)用血液透析中抗凝劑的臨床應(yīng)用湛江中心人民醫(yī)院腎內(nèi)科湛江中心人民醫(yī)院腎內(nèi)科曾蕾曾蕾v凝血的生理過(guò)程凝血的生理過(guò)程v血液透析中理想的抗凝劑血液透析中理想的抗凝劑v肝素抗凝肝素抗凝v低分子量肝素抗凝低分子量肝素抗凝v枸櫞酸抗凝枸櫞酸抗凝v結(jié)語(yǔ)結(jié)語(yǔ)凝血瀑布凝血瀑布內(nèi)源性內(nèi)源性通路通路外源性外源性通路通路VII因子激活因子激活X 因子激活因子激活凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶凝血酶原凝血酶磷脂纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白肽A和B血液凈化抗凝的目標(biāo)血液凈化抗凝的目標(biāo)v維持透析器和血路的有效性維持透析器和血路的有效性v減少透析膜和管道對(duì)機(jī)體凝血系

2、統(tǒng)的激活作用減少透析膜和管道對(duì)機(jī)體凝血系統(tǒng)的激活作用v減少全身出血的危險(xiǎn)性減少全身出血的危險(xiǎn)性理想抗凝劑理想抗凝劑v需要用量小需要用量小v不影響或改善血濾器膜的生物相容性不影響或改善血濾器膜的生物相容性v抗血栓作用強(qiáng)而抗凝作用弱，出血危險(xiǎn)性低抗血栓作用強(qiáng)而抗凝作用弱，出血危險(xiǎn)性低v藥物作用時(shí)間短，抗凝作用主要局限在濾器內(nèi)藥物作用時(shí)間短，抗凝作用主要局限在濾器內(nèi)v監(jiān)測(cè)方法簡(jiǎn)單、方便，適合床邊監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)方法簡(jiǎn)單、方便，適合床邊監(jiān)測(cè)v過(guò)度抗凝時(shí)有拮抗劑中和過(guò)度抗凝時(shí)有拮抗劑中和v長(zhǎng)期使用無(wú)嚴(yán)重副作用長(zhǎng)期使用無(wú)嚴(yán)重副作用 血液凈化治療的抗凝技術(shù)血液凈化治療的抗凝技術(shù)v全身性抗凝全身性抗凝肝素肝素低分子量

3、肝素低分子量肝素前列腺素前列腺素OrgaranHirudinv局部抗凝局部抗凝肝素肝素枸櫞酸溶液枸櫞酸溶液v無(wú)抗凝劑血液凈化治療無(wú)抗凝劑血液凈化治療肝素抗凝技術(shù)肝素抗凝技術(shù)v最常用的血液透析抗凝劑，適用于最常用的血液透析抗凝劑，適用于無(wú)出血傾向無(wú)出血傾向近期無(wú)活動(dòng)性出血近期無(wú)活動(dòng)性出血凝血功能正常、血小板計(jì)數(shù)正常凝血功能正常、血小板計(jì)數(shù)正常肝功能良好肝功能良好v與抗凝血酶與抗凝血酶III(AT-III)結(jié)合，使之構(gòu)型改變，活性增結(jié)合，使之構(gòu)型改變，活性增強(qiáng)，從而滅活凝血酶，因子強(qiáng)，從而滅活凝血酶，因子X(jué)a、IXa、XIIa及緩激及緩激肽釋放酶活性的肽釋放酶活性的70%v半衰期為半衰期為3060

4、分鐘，個(gè)體差異較大，分鐘，個(gè)體差異較大，34小時(shí)后小時(shí)后凝血可恢復(fù)正常凝血可恢復(fù)正?？鼓缚鼓笢缁顪缁頧a因子因子抗凝血酶抗凝血酶滅活滅活Xa因子因子肝素抗凝技術(shù)肝素抗凝技術(shù)v全身肝素化全身肝素化透析前透析前10min給予首劑給予首劑2 000u持續(xù)追加，劑量持續(xù)追加，劑量5 30u/kg/h，透析結(jié)束前，透析結(jié)束前30min停止輸入停止輸入一般根據(jù)全血部分凝血活酶時(shí)間一般根據(jù)全血部分凝血活酶時(shí)間(WBPTT)調(diào)整劑量，要調(diào)整劑量，要求求WBPTT較基礎(chǔ)值延長(zhǎng)較基礎(chǔ)值延長(zhǎng)50% 100% 肝素抗凝技術(shù)肝素抗凝技術(shù)v邊緣肝素化邊緣肝素化心包炎或低出血危險(xiǎn)心包炎或低出血危險(xiǎn)首劑首劑50010

5、00u，維持劑量，維持劑量200100u/hWBPTT延長(zhǎng)不超過(guò)基礎(chǔ)值的延長(zhǎng)不超過(guò)基礎(chǔ)值的140% v體外肝素化體外肝素化圍手術(shù)期、輕度出血、心包炎圍手術(shù)期、輕度出血、心包炎 透析器前輸入肝素，劑量透析器前輸入肝素，劑量5 50u/kg/h 濾器后輸入魚(yú)精蛋白拮抗濾器后輸入魚(yú)精蛋白拮抗(1.01.5)肝素抗凝技術(shù)的監(jiān)測(cè)肝素抗凝技術(shù)的監(jiān)測(cè)v全身肝素化的監(jiān)測(cè)全身肝素化的監(jiān)測(cè)全血部分凝血活酶時(shí)間全血部分凝血活酶時(shí)間(WBPTT)：延長(zhǎng)：延長(zhǎng)1倍左右倍左右活化部分凝血活酶時(shí)間活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)：延長(zhǎng)：延長(zhǎng)80120%v體外肝素化的監(jiān)測(cè)體外肝素化的監(jiān)測(cè)體外循環(huán)凝血時(shí)間延長(zhǎng)體外循環(huán)凝血時(shí)間延

6、長(zhǎng)30min， APTT、WBPTT延長(zhǎng)延長(zhǎng)5080%體內(nèi)凝血時(shí)間：不延長(zhǎng)體內(nèi)凝血時(shí)間：不延長(zhǎng)v邊緣肝素化邊緣肝素化APTT、WBPTT延長(zhǎng)延長(zhǎng)40%肝素抗凝技術(shù)肝素抗凝技術(shù)v優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)抗凝確切抗凝確切簡(jiǎn)便、便宜，易于監(jiān)測(cè)，護(hù)士熟悉簡(jiǎn)便、便宜，易于監(jiān)測(cè)，護(hù)士熟悉魚(yú)精蛋白可拮抗魚(yú)精蛋白可拮抗(1:11.5)半衰期短半衰期短肝素抗凝技術(shù)肝素抗凝技術(shù)v肝素抗凝技術(shù)的缺點(diǎn)肝素抗凝技術(shù)的缺點(diǎn)抗凝作用強(qiáng)，過(guò)量容易導(dǎo)致出血加重抗凝作用強(qiáng)，過(guò)量容易導(dǎo)致出血加重需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo) v肝素相關(guān)性血小板減少癥肝素相關(guān)性血小板減少癥v骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松v對(duì)脂肪代謝有一定的影響對(duì)脂肪代謝有一定的影響肝素相

7、關(guān)性血小板減少肝素相關(guān)性血小板減少vI型型發(fā)生在使用肝素發(fā)生在使用肝素13 d血小板計(jì)數(shù)輕度下降血小板計(jì)數(shù)輕度下降,但一般不低于但一般不低于10109/L與免疫無(wú)關(guān)與免疫無(wú)關(guān),無(wú)需特殊處理無(wú)需特殊處理,繼續(xù)用藥血小板計(jì)數(shù)回升繼續(xù)用藥血小板計(jì)數(shù)回升較少發(fā)生血栓性栓塞較少發(fā)生血栓性栓塞vII型型肝素治療后的肝素治療后的714天發(fā)生不明原因的血小板減少癥天發(fā)生不明原因的血小板減少癥II型型:為免疫介導(dǎo)型為免疫介導(dǎo)型可發(fā)生血栓性栓塞可發(fā)生血栓性栓塞Annu Rev Med, 1999,50:129-147肝素相關(guān)性血小板減少肝素相關(guān)性血小板減少v確診確診用肝素前用肝素前,血小板計(jì)數(shù)正常血小板計(jì)數(shù)正常(

8、120109/L)使用肝素后血小板進(jìn)行性下降，使用肝素后血小板進(jìn)行性下降， 18個(gè)糖單位（個(gè)糖單位（ 5,400 道爾頓）的道爾頓）的鏈才能與鏈才能與 AT III 和凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗和凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗 II a 作作用。用。分子量與抗凝活性分子量與抗凝活性Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16Lane content:(a)豬腸粘膜肝素豬腸粘膜肝素Porcine intestinal heparin(b) GPC*法制備的法制備的LMWH LMWH prepared by GPC* size fra

9、ctionation(c)那屈肝素鈣那屈肝素鈣 Nadroparin calcium(d)達(dá)肝素鈉達(dá)肝素鈉Dalteparin sodium(e)依諾肝素鈉依諾肝素鈉 Enoxaparin sodium(f)亭扎肝素鈉亭扎肝素鈉Tinzaparin sodium*gel permeation chromatographya b c de fJ. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann

10、 N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353Nadroparin 那屈肝素那屈肝素Enoxaparin 依諾肝素依諾肝素 克賽克賽Dalteparin達(dá)肝素達(dá)肝素Tinzaparin 亭扎肝素亭扎肝素Heparin (PM) 普通肝素普通肝素% 片段片段 7500 道爾頓道爾頓% 片段介于片段介于2500 & 7500道爾頓之間道爾頓之間% 片段片段 2mmol/L (46)才能保證足夠的抗凝效果才能保證足夠的抗凝效果維持濾器中血液的維持濾器中血液的WBPTT或或APTT延長(zhǎng)延長(zhǎng)80，試管，試管法凝血時(shí)間法凝血時(shí)間2030min體內(nèi)血液的體內(nèi)血液的WBPTT或或

11、APTT不延長(zhǎng)，試管法凝血時(shí)不延長(zhǎng)，試管法凝血時(shí)間不延長(zhǎng)間不延長(zhǎng)維持濾器后離子鈣濃度維持濾器后離子鈣濃度0.250.35mmol/L (1.0 1.4mg/dL)體內(nèi)血液離子鈣濃度體內(nèi)血液離子鈣濃度1.01.3mmol/L(4.05.3mg/dL)枸櫞酸抗凝枸櫞酸抗凝v適應(yīng)癥適應(yīng)癥出血傾向出血傾向凝血功能凝血功能肝功能障礙肝功能障礙活動(dòng)性出血活動(dòng)性出血手術(shù)前后手術(shù)前后心包炎心包炎血小板減少血小板減少(1.0mmol/L使用無(wú)鈣透析液或置換液時(shí)，鈣劑速度取使用無(wú)鈣透析液或置換液時(shí)，鈣劑速度取(20 g葡萄葡萄糖酸鈣溶解于糖酸鈣溶解于1 000ml 5葡萄糖液葡萄糖液)v血鈣血鈣0.9 1.0mm

12、o1/L， 輸入速度輸入速度70ml/hv血鈣血鈣1.0 1.1mmol/L，速度，速度60m1/h枸櫞酸抗凝的監(jiān)測(cè)枸櫞酸抗凝的監(jiān)測(cè)v監(jiān)測(cè)指標(biāo)監(jiān)測(cè)指標(biāo)濾器后濾器后ACT濾器后離子鈣濃度濾器后離子鈣濃度體內(nèi)離子鈣濃度體內(nèi)離子鈣濃度體內(nèi)碳酸氫根濃度體內(nèi)碳酸氫根濃度v監(jiān)測(cè)頻率監(jiān)測(cè)頻率枸櫞酸抗凝的副作用枸櫞酸抗凝的副作用v低鈣血癥低鈣血癥口周麻木、抽搐等口周麻木、抽搐等補(bǔ)充鈣劑補(bǔ)充鈣劑v低血壓低血壓v代謝性堿中毒代謝性堿中毒1:3轉(zhuǎn)換成碳酸氫鹽轉(zhuǎn)換成碳酸氫鹽v代謝性酸中毒：肝功能衰竭患者代謝性酸中毒：肝功能衰竭患者v高鈣血癥高鈣血癥v高鈉血癥：配方錯(cuò)誤高鈉血癥：配方錯(cuò)誤枸櫞酸抗凝的臨床應(yīng)用枸櫞酸抗凝的

13、臨床應(yīng)用v前瞻、交叉對(duì)照研究前瞻、交叉對(duì)照研究vICU中伴中伴ARF危重病人危重病人vCVVH治療，治療，49套濾器套濾器23套普通肝素抗凝，套普通肝素抗凝，26套枸櫞酸抗凝套枸櫞酸抗凝濾器使用壽命：肝素濾器使用壽命：肝素40h，枸櫞酸，枸櫞酸70h每天輸血比例：肝素每天輸血比例：肝素1.0，枸櫞酸，枸櫞酸0.2副作用：肝素出血副作用：肝素出血1例，枸櫞酸者鹼中毒例，枸櫞酸者鹼中毒1例例v枸櫞酸抗凝優(yōu)于普通肝素枸櫞酸抗凝優(yōu)于普通肝素Intensive Care Med, 2004, 30(2): 260-5CVVHF中濾器失功原因分析中濾器失功原因分析020406080PercentClott

14、edElectiveDeathHoursSalineHeparinCitrate枸櫞酸抗凝的肝衰竭患者中的應(yīng)用枸櫞酸抗凝的肝衰竭患者中的應(yīng)用v15例伴出凝血功能障礙肝功能衰竭患者，例伴出凝血功能障礙肝功能衰竭患者，CVVHDFv枸櫞酸抗凝，無(wú)碳酸氫鹽透析液枸櫞酸抗凝，無(wú)碳酸氫鹽透析液10例沒(méi)有任何與抗凝劑相關(guān)的不并發(fā)癥例沒(méi)有任何與抗凝劑相關(guān)的不并發(fā)癥1例嚴(yán)重酸中毒，高鈣血癥，持續(xù)時(shí)間例嚴(yán)重酸中毒，高鈣血癥，持續(xù)時(shí)間8h，需要靜脈補(bǔ)，需要靜脈補(bǔ)充碳酸氫鈉，減少枸櫞酸劑量，使用碳酸氫鹽透析液充碳酸氫鈉，減少枸櫞酸劑量，使用碳酸氫鹽透析液v枸櫞酸溶液可以用于肝功能障礙患者的枸櫞酸溶液可以用于肝功能障

15、礙患者的CVVHDF治療，但治療，但必須監(jiān)測(cè)血碳酸氫根和離子鈣濃度必須監(jiān)測(cè)血碳酸氫根和離子鈣濃度Blood Purif 2006, 24:248Blood Purif 2006, 24:262l56例次枸櫞酸抗凝例次枸櫞酸抗凝HVHF，12例次肝素抗凝例次肝素抗凝HVHFl枸櫞酸抗凝濾器壽命枸櫞酸抗凝濾器壽命33h，肝素抗凝濾器壽命，肝素抗凝濾器壽命24hl平均超濾劑量為平均超濾劑量為49ml/kg/minl枸櫞酸抗凝枸櫞酸抗凝沒(méi)有枸櫞酸中毒沒(méi)有枸櫞酸中毒1例鹼中毒，例鹼中毒，1例低血鈉，例低血鈉，1例低血鉀，例低血鉀，1例高血鉀例高血鉀枸櫞酸抗凝的臨床應(yīng)用枸櫞酸抗凝的臨床應(yīng)用CAVHDFCV

16、VHDF#FiltersMeanLife(Hrs)#FiltersMeanLife(Hrs)Saline7523.412419.9Heparin13125.88923.2Citrate8156.329146.7Pvalue 0.001 0.001枸櫞酸抗凝中全血枸櫞酸抗凝中全血ACT的變化的變化時(shí)間時(shí)間濾器前濾器前濾器后濾器后治療前治療前118.5 19.14h100.925.3198.9 25.112h115.8 23.1169.5 43.724h116. 5 46.5191.7 76.636h113.5 29.8179.2 34.148h107.9 18.9190.7 26.7Chines

17、e Medical Journal 2003, 116(3): 360363枸櫞酸抗凝在普通血液濾過(guò)中的應(yīng)用枸櫞酸抗凝在普通血液濾過(guò)中的應(yīng)用v18例例ARF患者，活動(dòng)性出血，或高危出血傾向患者，活動(dòng)性出血，或高危出血傾向vOn-line HF 5h，置換液鈣濃度，置換液鈣濃度1.25mmol/Lv4(136mmol/L)枸櫞酸抗凝，流量枸櫞酸抗凝，流量(384ml/h)為血流為血流量的量的2.5% ，靜脈端輸入，靜脈端輸入1000mmol/L氯化鈣溶液氯化鈣溶液(7.5ml/h)沒(méi)有濾器凝血，沒(méi)有嚴(yán)重副作用沒(méi)有濾器凝血，沒(méi)有嚴(yán)重副作用HF前前HF后后pH值值7.367.40碳酸氫根碳酸氫根mm

18、ol/L 2426.3離子鈣離子鈣mmol/L 1.021.13Blood Purif 2006, 24:260置換液劑量對(duì)枸櫞酸蓄積的影響置換液劑量對(duì)枸櫞酸蓄積的影響A組(N7)B組(N10) P置換液流量ml/h10001500ACD-A(ml/hr)117.247.4 143.262.8 NSAST (IU/l) 21303130 22803480 NS總膽紅素(mg/dl) 7.05.05 7.736.1 NS濾器前iCa (mg/dl) 3.40.32 4.2 0.61 0.001濾器后iCa (mg/dl) 1.7 0.45 1.6 0.14 NS血清枸櫞酸(mg/dl) 4.8 2.3 2.0 1.0 0.001濾出液枸櫞酸(mg/dl) 59.2 23.41 70.413.01 NSBlood Purif 2006, 24:255CRRT中低鈣血癥發(fā)生率中低鈣