磷酸西他列汀的合成路線設(shè)計(jì)

1、磷酸西他列汀的合成路線設(shè)計(jì)摘要：第一個(gè)能夠?qū)π吞悄虿≈械亩幕拿?（DPP-4）起到治療作用的抑制劑藥物是磷酸西他列汀，它是由默克公司進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)的。本藥品可以控制血糖，再加以控制飲食和運(yùn)動(dòng)效果更佳。本文通過(guò)分析對(duì)比國(guó)內(nèi)外有關(guān)磷酸西他列汀的資料，查找其的合成步驟，并而且以文獻(xiàn)的案例為參考，以2,4,5-三氟苯乙酸和以2,4,5-三氟芐溴為起始原料兩種方法，探索設(shè)計(jì)出一條以2,4,5-三氟苯乙酸作為起跑點(diǎn)，然后把3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯當(dāng)做中間點(diǎn)，使得它們二者產(chǎn)生反應(yīng)，從而制造出磷酸西他列汀，這是一條新的磷酸西他列汀生產(chǎn)路線，為磷酸西他列汀的生產(chǎn)應(yīng)用提供參考。關(guān)鍵詞：磷酸

2、西他列??；合成；2,4,5-三氟苯乙酸；2,4,5-三氟芐溴Synthetic route design of Sitagliptin phosphate monohydrateAbstract：Sisalectin phosphate, developed by Merck, is the first drug of the class of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-4) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. This medicine can control blood sugar, and th

3、en control diet and exercise better. This paper analyzes and compares the synthesis methods of sitagliptin phosphate in domestic and foreign literatures, and references 2,4,5-trifluorophenylacetic acid and 2,4,5-trifluorobenzyl bromide in the literature. Two methods of raw materials, and explored th

4、e design of an intermediate of 2-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate with 2,4,5-trifluorophenylacetic acid as the starting material. A new route for the synthesis of sitagliptin phosphate provides a reference for the production of sitagliptin phosphate.Keywords:sitagliptin phosphate; synthesis; 2

5、,4,5-trifluorophenylacetic acid; 2,4,5-trifluorobenzyl bromide目錄1緒論11.1抗糖尿病藥物的研究進(jìn)展12磷酸西他列汀的概述12.1結(jié)構(gòu)與性質(zhì)12.2磷酸西他列汀的藥理作用23磷酸西他列汀合成的方法33.1以2,4,5-三氟苯乙酸為起始原料33.1.1合成路線一33.1.2合成方法二43.1.3合成方法三53.2.4合成方法四63.2以2,4,5-三氟芐溴為起始原料73.2.1合成方法74 磷酸西他列汀的合成路線設(shè)計(jì)94.1合成路線設(shè)計(jì)的原則94.2合成路線設(shè)計(jì)路線94.2.1中間體麥?zhǔn)纤幔?,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-

6、二酮）的合成設(shè)計(jì)94.2.2中間體3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯的合成設(shè)計(jì)104.2.3中間體(R)-N-芐氧基-4-1-甲基-(2,4,5-三氟芐基)-2-氮雜環(huán)丁酮的合成設(shè)計(jì)124.2.4磷酸西他列汀的合成設(shè)計(jì)125結(jié)論與展望13參考文獻(xiàn)14致謝161緒論按照國(guó)家數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，糖尿病患者中患有的是2型糖尿病的人有90%之多。治療2型糖尿病效果良好的藥物即為磷酸西他列汀。在2009年的時(shí)候，磷酸西他列汀被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)國(guó)內(nèi)上市。這種藥劑第一個(gè)被用來(lái)對(duì)2型糖尿病的DPP-IV起到作用，產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。在2010年，磷酸西他列汀已經(jīng)在治療糖尿病藥物中占了

7、一席之地了。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)磷酸西他列汀的企業(yè)主要有默克（Merck）旗下位于上海的子公司生產(chǎn)的捷諾維，2017年的銷售額已達(dá)到37.37億美元。 1.1抗糖尿病藥物的研究進(jìn)展糖尿病（DM，Diabetes Melitus）是一種由環(huán)境和遺傳相互作用而引起的慢性代謝性疾病1。造成糖尿病的原因是胰島素相對(duì)或者絕對(duì)的欠缺。其典型特征為吃得多、飲得多、尿得多，人消瘦，同時(shí)可能伴有腎臟疾病、眼疾、糖尿病足、心腦血管疾病以及非酮癥高滲性高血糖性昏迷、糖尿病酮癥酸中毒等慢性并發(fā)癥，導(dǎo)致患者死亡。糖尿病可以分為四種：胰島素依賴型1型糖尿病，它是自體免疫疾病的一種，主要病發(fā)在青少年時(shí)期，而且發(fā)病快，受胰島素分泌的

8、絕對(duì)缺乏性，所以對(duì)于生命的維持必須使用到外源胰島素來(lái)補(bǔ)充，否則就會(huì)有生命危險(xiǎn)；非胰島素依賴型2型糖尿病，它主要病發(fā)在成人間，也可以稱之為成人病發(fā)型糖尿病，這種病患占到了總體糖尿病患者的90%以上。其中發(fā)病率較多的是中老年人，特別是肥胖型中老年人的發(fā)病率極高，可誘發(fā)多種并發(fā)癥，如動(dòng)脈硬化、腦卒中等。其胰島素相對(duì)缺乏，可用藥物加以控制；繼發(fā)性糖尿病妊娠期糖尿病。由以上分析可知，大部分糖尿病患者皆患2型糖尿病。從臨床幾種治療2型糖尿病綜合來(lái)看，目前最適宜治療2 型糖尿病的藥物是磷酸西他列汀，其副作用小，具有發(fā)展前景。2磷酸西他列汀的概述2.1結(jié)構(gòu)與性質(zhì)磷酸西他列汀（Sitagliptin Phosp

9、hate），中文化學(xué)名是：7- (3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氧苯基)丁基-5,6,7,8-四氫-3-三氧甲基-1,2,4-三唑并4,3-a吡嗪磷酸磷酸鹽3；英文化學(xué)名：7-(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluoromethyl)butyl-5,6,7,8-terahydro-3-trifluoromethyl-1,2,4-trazolo4,3-apyrazine phosphate；化學(xué)分子式：C16H15F6N5O·H3PO4；磷酸西他列汀是白色到類白色結(jié)晶性非吸濕性粉末狀物質(zhì)；溶于水和DMF，微溶于甲醇，極微溶于乙醇、丙酮和乙

10、腈?；瘜W(xué)式如圖1-1所示：圖1-1磷酸西他列汀化學(xué)式2.2磷酸西他列汀的藥理作用在早期研究中，發(fā)現(xiàn)了一種能夠?qū)σ葝u細(xì)胞進(jìn)行胰島素分泌起促進(jìn)作用的物質(zhì)，它極其的依賴于糖蛋白偶連受體，而且受體是在激活狀態(tài)下的胰島細(xì)胞上的。后來(lái)人們把這種物質(zhì)稱之為為腸降血糖素(Incretin)。它主要包括兩種分子，一種是由小腸粘膜K細(xì)胞胰分泌的血糖素樣肽-1（GLP-1），血糖素樣肽-1具有多種生物活性，不僅可以促進(jìn)胰島素基因的表達(dá)、保護(hù)胰島細(xì)胞，增強(qiáng)其存活能力，還能減少肝糖原的分解、抑制胰高血糖素高血糖素的分泌、減少胰島素的分泌及減緩胃排空,從而使血糖水平趨于正?；?。此外，另一種是糖依賴性胰島素釋放肽（GIP

11、），它是小腸粘膜L細(xì)胞分泌的，胰島素釋放肽能夠使得腺昔酸環(huán)化酶的活性增強(qiáng)，主要是因?yàn)樗軌驅(qū)蛋白偶聯(lián)受體產(chǎn)生影響，這樣就使得磷脂酶A2得以激活，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca+含量增強(qiáng)，同樣的使得胰島素進(jìn)一步的釋放。然而，內(nèi)源性GIP可被DPP-4（二肽基肽酶-4）快速降解。在抑制劑中的DPP-4，它的靶點(diǎn)是GIP-1，使得DPP-4具有的活性得到抑制，從而使得人體內(nèi)的GIP與GIP-1活性增強(qiáng)了，同樣的內(nèi)源性血糖素樣肽-1在體內(nèi)的水平得到了提升，從而發(fā)揮GIP-1促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素，使人體的血糖趨于平衡，達(dá)到治療糖尿病的效果。西他列汀能夠促進(jìn)人自身胰島細(xì)胞分泌胰島素的能力，服用后可競(jìng)爭(zhēng)性的抑制DPP-4的

12、活性并減緩GLP-1和GIP的降解速度，使胰島素分泌增加，因此DPP-4可以有效地發(fā)揮降低血糖的同時(shí)而不會(huì)引起像注射胰島素的病人因GLP-1含量過(guò)高而產(chǎn)生的惡心、嘔吐等副作用4。而且這時(shí)，因?yàn)槲魉型〔煌谝酝囊自黾芋w重降糖藥，是一種具有療效顯著、安全有效、耐受性的治療2型糖尿病的藥物。3磷酸西他列汀合成的方法3.1以2,4,5-三氟苯乙酸為起始原料3.1.1合成路線一Hansen等人5報(bào)道了以2,3,4-三氟苯乙酸為原料先與麥?zhǔn)纤嵩贜,N-二異丙基乙胺（i-PrNEt）、特戊酰氯（t-BuCOCL）為活化劑，4-甲氨基吡啶DMAP為催化劑，經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)，從而生成了5-1-羥基-2-（2,4

13、,5-三氟苯基）亞乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮，然后在發(fā)生開(kāi)環(huán)脫羧，這樣就生成了3-氧代4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯，溫度為80的時(shí)候，在甲醇的溶液當(dāng)中能夠和氫化劑（S）-聯(lián)萘二萘膦-氧化釕產(chǎn)生不對(duì)稱氫化，接著和氫氧化鈉發(fā)生水解，這樣就得到了-羥基酸。它與O-芐基羥胺發(fā)生縮合反應(yīng)，是在N-乙基-N-二甲氨基丙胺碳二亞胺（EDC）中進(jìn)行的，而通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)所進(jìn)行的脫水縮合是在三苯基磷與偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）當(dāng)中進(jìn)行的，重結(jié)晶通過(guò)在甲醇的溶液當(dāng)中進(jìn)行開(kāi)環(huán)就得到了甲酯類化合物，通過(guò)氫氧化鋰，就能夠水解使得環(huán)解開(kāi)，從而得到中間體羧酸。接著和3-（三氟

14、甲基）-1,2,4-三唑并4,3-a哌嗪發(fā)生反應(yīng)從而得到了氨基保護(hù)品，西他列汀，之后催化加氫，再和磷酸反應(yīng)可制得磷酸西他列汀。MeOHt-BuCoCl,i-Pr2NEtCat,DMAP,MeCN80% (S)-BinepRuCl,HBr MeOH/H2O,NaOHTHF/H2O,81%BnONH2,HCL,EDC,LiOH83% THF/H2O(1:1) 1.5hLiOH,H2O,1.5 eq.DIAD,PPh3,THF81% H2,Pd(C),H3PO478%EDC,CAN,NMM,80%圖3-1以2,3,4-三氟苯乙酸為原料的合成路線一該路線是默克公司最早報(bào)告的生產(chǎn)磷酸西他列汀的方法，此路

15、線中的反應(yīng)步驟具有反應(yīng)條件溫和，易操作等優(yōu)點(diǎn)。其缺點(diǎn)是該路線中所用的不對(duì)稱氫化劑（S）-聯(lián)萘二萘膦-氧化釕的價(jià)格較高，且步驟較多，總收益較低，整體成本較高。3.1.2合成方法二Dreher等人6報(bào)道了以2,4,5-三氟苯乙酸為原料，首先，把N,N-羰基二咪唑（CDI）當(dāng)作活化劑使用，讓它和麥?zhǔn)纤岙a(chǎn)生縮合反應(yīng)，這樣就得到了5-1-羥基-2-（2,4,5-三氟苯基）亞乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮，這時(shí)候就會(huì)和3-（三氟甲基）-1,2,4-三唑并4,3-a哌嗪產(chǎn)生縮合反應(yīng)，從而就生成了-羰基酰胺，第三步就是引入氨基，和L-苯甘氨酰胺發(fā)生作用，在當(dāng)中起到還原劑作用的是氫氣，它能

16、夠和氧化鉑這種催化劑產(chǎn)生反應(yīng)，從而造成不對(duì)稱還原，使得氨基脫離，從而得到西他列汀，通過(guò)催化劑氫氧化鈀使得甲酸的芐基脫離，進(jìn)而和磷酸發(fā)生反應(yīng)，這樣就得到了磷酸西他列汀。1.0eq,i-Pr2NetIPAc,85,3.5h,92%CDI,THF,51，3h,80%IPAc,H2O,HCl（PH2.4） AcOH,i-PrOH,40,5h1.05eq MeOH/THF(1:1),60,3h,94.5%HCOOH,H2O,20%Pd(OH)2/CPrO2.H2THF/MeO(4:1),22,26h90%圖3-2以2,3,4-三氟苯乙酸為原料的合成路線二該路線是美國(guó)默克公司改進(jìn)后的生產(chǎn)西他列汀的方法，相

17、比于路線一具有步驟少、總收益高的優(yōu)點(diǎn)。這種路徑的缺陷較為明顯，即氧化鉑在當(dāng)做催化劑使用時(shí)必須事前處理，而且它在高壓下的反應(yīng)時(shí)間比其他的要長(zhǎng)，另外的它的某些中間產(chǎn)物和其他相比穩(wěn)定性較弱。L-苯甘氨酰胺是一種不對(duì)稱催化劑，它被用作手型助劑完成誘導(dǎo)加氫，造價(jià)就十分的高，而且在路徑的最終的時(shí)候，所需要的去除保護(hù)基的催化劑Pd（OH）2/C用量占反應(yīng)物重量的比值為30%，（在這當(dāng)中Pd（OH）2的占比是20%）。此路線是目前的主流路線之一。3.1.3合成方法三Hinke等人6報(bào)道了以2,4,5-三氟苯乙酸為原料，首先和丙二酸單乙酯鉀鹽反應(yīng)制備生成3-氧代4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯，再在氫氧化鋰

18、、鹽酸的作用下經(jīng)不對(duì)稱加氫還原，水解得到-羥基酸；和O-芐基羥胺通過(guò)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）而產(chǎn)生縮合，通過(guò)位于三苯基磷與偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）間產(chǎn)生的Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行脫水縮合，在甲醇溶液中重結(jié)晶開(kāi)環(huán)得甲酯類化合物，在氫氧化鋰的作用下水解開(kāi)環(huán)得羧酸中間體。接著與3-（三氟甲基）-1,2,4-三唑并4,3-a哌嗪反應(yīng)得氨基保護(hù)的西他列汀，之后催化加氫，再和磷酸反應(yīng)可制得磷酸西他列汀。LiOH,HClH2C2H5OOCCH2COOKHCl LiOH,EDC,HClBnONH2 LiOH,TsOHDIDA,Ph3P 78%H2,Pd(C),H3PO4

19、圖3-3以2,3,4-三氟苯乙酸為原料的合成路線三此路線總收益為58.1%左右，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，所需要的反應(yīng)試劑價(jià)廉易得，總體的可行性較高，是目前主要的規(guī)模化生產(chǎn)方法之一。3.2.4合成方法四Hanson等人7探索出以2,3,4-三氟苯乙酸為原料先與麥?zhǔn)纤嵩贜,N-二異丙基乙胺（i-PrNEt）、特戊酰氯（t-BuCOCL）為活化劑，4-甲氨基吡啶DMAP為催化劑，在這些試劑的作用之下會(huì)產(chǎn)生縮合反應(yīng)，這樣就生成了5-1-羥基-2-（2,4,5-三氟苯基）亞乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮，不對(duì)其采取分離，直接和3-（三氟甲基）-1,2,4-三唑并4,3-a哌嗪產(chǎn)生反

20、應(yīng)，這樣就得到了一種和-酮酰胺相關(guān)的類化合物，然后再使用“一鍋煮”的辦法，通過(guò)乙酸銨，就能夠得到烯胺類化合物，而且它的純度很高，它的產(chǎn)量較多。緊接著以二具氯化（1,5-環(huán)辛二烯）銠（I）（COD）RuCl2與（R）-(-)-1-(S)-(2)二（4-三氟甲基苯基）膦二茂鐵基乙基保-2-叔丁基膦（R,S-t-BuJosiphos）而發(fā)生反應(yīng)，這樣就制得了不對(duì)稱氫化生成西他列汀，最后通過(guò)和磷酸反應(yīng)可制得磷酸西他列汀。t-BuCoCl,i-Pr2NEtCat,DMAP,MeCN80% CF3CO2HMeCN/MeOHNH4OAcRh(COD)Cl2NH4Cl,90psiH2 t-Bu-iosipho

21、sH3PO4 圖3-4以2,3,4-三氟苯乙酸為原料的合成路線四此方法是在以2,3,4-三氟苯乙酸為原料合成磷酸西他列汀的合成方法一的基礎(chǔ)上開(kāi)辟出新的方法。也是默克公司現(xiàn)在所采用的合成方法。此合成方法步驟少、效率高。但由于合成過(guò)程中使用過(guò)渡金屬銠和高壓，后期需除去金屬催化劑，還需結(jié)晶以獲取純凈的生成物。3.2以2,4,5-三氟芐溴為起始原料3.2.1合成方法Kim等人6報(bào)道了磷酸西他列汀的合成，作者以2,4,5-三氯溴苯為原料，首先與正丁基鋰作用再與Scholkopf試劑（2S）-（+）-2,5-二氯-3,6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪和正丁基鋰產(chǎn)生反應(yīng)，從而得到了三氟苯基，這樣就使得吡嗪被取代

22、了，吡嗪會(huì)先和鹽酸產(chǎn)生反應(yīng)，然后才會(huì)與甲醇發(fā)生作用，這樣就得到了a-氨基甲酯，緊接著以二氯甲烷的環(huán)境和二碳酸二叔丁酯（Boc）2O）產(chǎn)生反應(yīng)，從而生成了保護(hù)氨基的a-氨基甲酯，這種甲酯能夠在氫氧化鋰當(dāng)中發(fā)生水解，之后就和氯甲酸異丁酯以及重氮甲烷發(fā)生反應(yīng)，從而得到了中間體重氮羰基，之后和苯甲酸銀以及二異丙基乙胺發(fā)生作用，從而得到了R型氨基酸甲酯，這時(shí)候和3-三氟甲基-1,2,4三唑并4,3-a哌嗪鹽這一中間體在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI）的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)生成氨基保護(hù)的西他列汀，最后脫去保護(hù)和磷酸反應(yīng)即生成磷酸西他列汀。MeOHHCl，CH3CNn-BuLi,1

23、,2eq-THF-78，20min，62.8% rt,16h,84%LiOH,THF/H2O(1:1)CH2Cl2,rt,16h,64.6%(Boc)2O,Et3N CH2N2,Et2O,-20,1h Et3N EDCIPhCO2Ag,a,1,eq1,4-Dioxane/H2O(5:1)Sonication,rt,2h,100%83%HCl,MeOH,rt,1h 圖3-4以2,3,4-三氟芐溴為原料的合成路線該路線的原料容易獲得，但反應(yīng)步驟過(guò)于長(zhǎng)，總收益并不高，并且其中PhCO2Ag等試劑價(jià)格較高。此路線對(duì)反應(yīng)條件的要求也比較苛刻，如第一步反應(yīng)所用的正丁基鋰需在-78的條件下進(jìn)行，較多步驟反應(yīng)

24、時(shí)間較長(zhǎng)且步驟復(fù)雜，部分中間產(chǎn)物的精制也要經(jīng)過(guò)逐層析分離，成本較高。4 磷酸西他列汀的合成路線設(shè)計(jì)4.1合成路線設(shè)計(jì)的原則通常通過(guò)文獻(xiàn)研究，我們可以找到關(guān)于某種藥物的很多條不同的合成路線，每種藥物合成路線都有其自身的優(yōu)缺點(diǎn)，因此我們必須通過(guò)比較原料、催化劑、反應(yīng)條件、工業(yè)可行性等，才能決定選擇哪條合成路線發(fā)展成為適于工業(yè)生產(chǎn)的工藝路線，然后再選擇最為合理的合成路線。主要的原則大致有以下幾點(diǎn)：盡可能減小反應(yīng)步驟，每一步的可行性要高，產(chǎn)生的中間體和產(chǎn)物易于提純分離；控制及避免副反應(yīng)的發(fā)生；原料應(yīng)價(jià)格低廉、來(lái)源廣泛；反應(yīng)條件盡量溫和，操作宜簡(jiǎn)單；多步反應(yīng)時(shí)最好能實(shí)現(xiàn)“一鍋法”操作；盡量采用“平頂型”

25、反應(yīng)，使操作彈性增大；三廢應(yīng)盡量少。4.2合成路線設(shè)計(jì)路線4.2.1中間體麥?zhǔn)纤幔?,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮）的合成設(shè)計(jì) 麥?zhǔn)纤幔?,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮）是以2,4,5-三氟苯乙酸為起始原料合成磷酸西他列汀反應(yīng)的關(guān)鍵中間體之一。原先合成麥?zhǔn)纤嵝枰玫綕饬蛩嶙鳛榇呋瘎驗(yàn)闈饬蛩峋哂袕?qiáng)氧化性，所以導(dǎo)致生成物濃度不高，后期處理較為復(fù)雜，環(huán)境污染也較為嚴(yán)重。本路線中麥?zhǔn)纤岬暮铣墒窃谌谆撬徼|La(OTf)3為催化劑催化下丙二酸和丙酮發(fā)生縮合反應(yīng)生成麥?zhǔn)纤帷?La(OTf)3,30 圖4-1麥?zhǔn)纤岬暮铣陕肪€ 根據(jù)文獻(xiàn)資料，我們能夠得出催化劑的使用量是0.

26、3mol%，發(fā)生反應(yīng)時(shí)候的溫度是30，所需要的反應(yīng)時(shí)間是3.0h，這樣產(chǎn)品的收率就能到在62.3%-77.5%之間。用La(OTf)3作為催化劑合成麥?zhǔn)纤?，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，具有較為廣闊的工業(yè)應(yīng)用前景7。4.2.2中間體3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯的合成設(shè)計(jì)3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯是磷酸西他列汀進(jìn)行合成的中間體的一種，而且其極為關(guān)鍵，其在以2,4,5-三氟苯乙酸為起始原料的磷酸西他列汀合成中尤為重要。因其合成尤為重要，所以查閱相關(guān)參考文獻(xiàn)，進(jìn)行分析、對(duì)比總結(jié)出合成方法有兩種。4.2.2.1路線一2,4,5-三氟苯乙酸在4-甲氨基吡啶DMAP為催化劑、N

27、,N-二異丙基乙胺（i-PrNEt）、特戊酰氯（t-BuCOCl）為活化劑的條件下，與2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮發(fā)生縮合反應(yīng)，生成5-1-羥基-2-（2,4,5-三氟苯基）亞乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮，最后在甲醇溶液中回流發(fā)生開(kāi)環(huán)脫羰基即可得到3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯8。合成路線如下：DMAP,0.08eqt-BuCOCl,1.1eq,i-Pr2NEt，2.05eq CH3OHr,t圖4-2-1 3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯的合成路線一此路線工藝步驟較為簡(jiǎn)單，在實(shí)際操作和后處理方面具有很大優(yōu)勢(shì)。但其中2,4,

28、5-三氟苯乙酸和2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮的價(jià)格都普遍偏高，故工業(yè)化成本較高。4.2.2.2路線二此路線是2,4,5-三氟苯乙酸與2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮在四氫呋喃（THF）溶液和乙酸異丙酯水溶液中，調(diào)節(jié)HCl的pH值為2-3，以N,N-羰基二咪唑?yàn)榛罨瘎┌l(fā)生縮合反應(yīng)生成 5-1-羥基-2-（2,4,5-三氟苯基）亞乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮，最后在甲苯和乙醇的混合溶液中回流開(kāi)環(huán)脫去羰基得到3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯10。CDI.THF.51.3hIPAc,H20,HCl(Ph2.4) r,tCH2CH2O

29、H,PhMe圖4-2-2 3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯的合成路線二此方法與一采用相同起始原料生成3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯，雖然反應(yīng)步驟少，但是其中2,4,5-三氟苯乙酸和2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮的價(jià)格偏高并且反應(yīng)需要控制的條件多且嚴(yán)苛。綜上所述，比較以上兩種合成路線，可看出方法一雖然原料價(jià)格偏高但反應(yīng)條件并不嚴(yán)苛，而且在后處理方面有一定的優(yōu)勢(shì)。所以采用合成路線一作為中間體3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯的合成路線。4.2.3中間體(R)-N-芐氧基-4-1-甲基-(2,4,5-三氟芐基)-2-氮雜環(huán)丁酮的合成設(shè)計(jì)3-氧

30、代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯與（S）-聯(lián)萘二萘膦、三氧化釕在甲醇溶液中加熱發(fā)生不對(duì)稱氫化得-羥基酯，再與氫氧化鈉、甲醇和水的混合液中反應(yīng)生成(S)-4-(2,4,5-三氟苯基)-3-羥基丁酸。然后和O-芐基羥胺在N-乙基-N-二甲氨基丙胺碳二亞胺鹽酸（EDC-HCl）和氫氧化鋰中發(fā)生?；磻?yīng)，再在三苯基磷和偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）中發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)脫水縮合生成(R)-N-芐氧基-4-1-甲基-(2,4,5-三氟芐基)-2-氮雜環(huán)丁酮。(s)-Binap,RuCl3,HBr1MPaH2,MeOH,80 BnONH2-HCl,EDC-HClLiOH，THF/H2ONaO

31、H，MeOH/H2ODIAD,PPh3,THF 圖4-3 (R)-N-芐氧基-4-1-甲基-(2,4,5-三氟芐基)-2-氮雜環(huán)丁酮的合成路線在此反應(yīng)中，將原先合成方法中價(jià)格昂貴的不對(duì)稱氫化劑(s)-聯(lián)萘二萘膦-氧化釕變成了廉價(jià)易得的(s)-聯(lián)萘二萘膦、三氧化釕。反應(yīng)時(shí)間也相對(duì)縮短。由文獻(xiàn)9可得三苯基磷、偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）和(S)-4-(2,4,5-三氟苯基)-3-羥基丁酸的摩爾比為1.5時(shí)，產(chǎn)率較高，可達(dá)到70.6%。4.2.4磷酸西他列汀的合成設(shè)計(jì)(R)-N-芐氧基-4-1-甲基-(2,4,5-三氟芐基)-2-氮雜環(huán)丁酮在氫氧化鋰、甲磺酸酯的作用下發(fā)生酰基水解反應(yīng)并開(kāi)環(huán)得到羧酸

32、中間體，然后在N-乙基-N-二甲氨基丙胺碳二亞胺鹽酸（EDC-HCl）和N-甲基嗎啉（NMM）的作用下與3-（三氟甲基）-1,2,4-三唑并4,3-a哌嗪反應(yīng)得到酰胺，再與0.5MPa的氫氣作用在10%Pd/C催化下脫去氨上芐氧基得到西他列汀，直接與85%的磷酸反應(yīng)即可得到磷酸西他列汀。CH3SO3HLiOH,THF/H2O EtOH/H2O10%Pd/C,0.5MPaH2,50NMM,EDC-HClAcetonitrile85wt%,H3PO4EtOH/H2O 圖4-4 磷酸西他列汀的合成路線由于該反應(yīng)機(jī)理較為復(fù)雜，需要考慮諸多因素對(duì)反應(yīng)的影響。故根據(jù)查閱的文獻(xiàn)8可知，R型氨基酸甲酯與3-（三氟甲基）-1,2,4-三唑并4,3-a哌嗪會(huì)產(chǎn)生酯化反應(yīng)，時(shí)間越長(zhǎng)，酯化越多；而且產(chǎn)物的反應(yīng)收率也會(huì)有著較為顯著的提升，當(dāng)反應(yīng)的時(shí)長(zhǎng)達(dá)到1.5h的時(shí)候，產(chǎn)物的收率達(dá)到峰值，這時(shí)候使得反應(yīng)時(shí)間繼續(xù)加長(zhǎng)，產(chǎn)物的收率變化變不明顯，所以，控制反應(yīng)時(shí)間應(yīng)為1.5小時(shí)最為合適。5結(jié)論