糖尿病與阿爾茨海默病

1、糖尿病與阿爾茨海默病內容糖尿病和AD的全球危機AD“3型糖尿病”？糖尿病是AD的獨立危險因素糖尿病導致AD的機制和臨床特點臨床應對策略內容糖尿病和AD的全球危機AD“3型糖尿病”？糖尿病是AD的獨立危險因素糖尿病導致AD的機制和臨床特點臨床應對策略4 根據IDF的統(tǒng)計，2011年全球糖尿病患者約為3.66億人， 預計到2030年全球將有5.52億人受到糖尿病的困擾。 中國是全球糖尿病人數最多的國家Whiting DR, et al. Diabetes Res Clin Pract 2011, 94:311-21中國是全球糖尿病患者最多的國家中國是全球糖尿病患者最多的國家2

2、0112030國家人數（百萬） 國家人數（百萬）中國90.0中國129.7印度61.3印度101.2美國23.7美國29.62011和2030年 TOP3 國家糖尿病人數（20-79歲人群）IDF：international diabetes federation國際糖尿病聯盟老年癡呆發(fā)病形勢嚴峻據最新2015年ADI報告，全球癡呆人數不斷上升每3秒就有一例新發(fā)的癡呆患者(990萬/年）AD是最常見的癡呆類型，目前占癡呆患者比例約50%-75%World Alzheimer Report 2014World Alzheimer Report 2015（年份）5我國癡呆和AD患者數逐年增長201

3、3流調顯示60歲以上AD發(fā)病率6.25/千人年（約111萬/年）100萬AD1990癡呆2000AD2000癡呆2010AD20100200萬300萬400萬500萬600萬700萬900萬800萬1000萬癡呆1990368萬919萬562萬193萬569萬371萬發(fā)生疾病患者數（n）Chan KY, et al. Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):2016-23. 6內容糖尿病和AD的全球危機AD“3型糖尿病”？糖尿病是AD的獨立危險因素糖尿病導致AD的機制和臨床特點臨床應對策略AD可能是“3型糖尿病”的假說Steen E ,et al. J Alzheimers

4、Dis. 2005 Feb;7(1):63-80.Pilcher H. Lancet Neurol. 2006 May;5(5):388-9。美國學者Suzanne de la Monte及其團隊于2005年證實，胰島素和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、IGF-2及其受體在AD患者大腦中很多區(qū)域的表達顯著降低。針對此結果，第一次提出“AD可能是3型糖尿病”的假說AD是一種大腦特異性神經內分泌疾病，具備1型和2型糖尿病胰島素水平下降和胰島素抵抗的特點Suzanne de la Monte胰島素是所有細胞的生長因子，包括腦神經元胰島素有助于學習和記憶所需的神經元存活、能量代謝及突觸塑造等胰島素

5、激活膽堿乙酰轉移酶的表達，促進膽堿生成123胰島素和大腦神經元許保磊,等.中華老年心腦血管病雜志.2012.14(12):1338-1340.膽堿能學說與胰島素缺乏或抵抗膽堿能學說認為，AD的發(fā)病與乙酰膽堿缺乏有關，而乙酰膽堿的缺乏可能與胰島素水平下降及胰島素抵抗有關Kroner Z. Altern Med Rev. 2009 Dec;14(4):373-9.許保磊,等.中華老年心腦血管病雜志.2012.14(12):1338-1340.乙酰輔酶A膽堿乙酰膽堿膽堿乙酰轉移酶（通過胰島素增強）神經末梢 胰島素缺乏或抵抗導致腦內神經系統(tǒng)退行性變化 胰島素抵抗增高導致老年斑內的-淀粉樣蛋白堆積胰島素

6、信號通路在AD病理機制中的作用 Ras-ERK-CREB信號通道和突觸可塑性和記憶形成相關 PI3K-Akt-GSK3信號通道跟神經生長和凋亡相關PI3K在學習和記憶過程中有重要作用GSK3是tau蛋白磷酸化的主要調節(jié)因子 PI3K-Akt-mTOR信號通路可下調胰島素信號，增強胰島素抵抗Takde S,et al. Mol Biosyst. 2011 Jun;7(6):1822-7. 腦內胰島素缺乏和Braak 分期呈正相關相關系數分析表明，AD的Braak分期與胰島素、IGF-1和IGF-2結合力呈顯著正相關，即AD程度越嚴重，胰島素受體親和力越高Rivera EJ,et al.J Alz

7、heimers Dis. 2005 Dec;8(3):247-68.IGF: 胰島素樣生長因子-淀粉樣蛋白寡聚體在AD大腦觸發(fā)糖尿病相關的毒性機制-淀粉樣蛋白寡聚體一方面可直接導致胰島素抵抗，另一方面導致TNF-升高，引起炎癥，進一步導致胰島素信號受損，認知下降Lourenco MV,et al. Prog Neurobiol. 2015 Jun;129:37-57AOs：A寡聚體 TNF-：腫瘤壞死因子- TNFR：腫瘤壞死因子-受體 JNK：c-Jun氨基端激酶 IKK：IkB激酶 PERK：PKR樣內質網激酶IRS-1：胰島素受體底物-1 LTP：長時程增強IR：胰島素受體 eIF2：一

8、種通用的真核翻譯因子PKR：雙鏈RNA依賴蛋白激酶抗體 P或pSer：磷酸化炎癥、胰島素抵抗和線粒體功能障礙是AD和T2DM常見的共同特征TNF- 介導的炎癥導致AD大腦胰島素抵抗與記憶損傷和T2DM外周胰島素抵抗與總體健康下降線粒體功能障礙是外周/大腦炎癥與胰島素信號受損的連接De Felice FG,et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2262-72.AD2型糖尿病神經元胰島素抵抗線粒體功能障礙炎癥A沉積Tau過磷酸化AD與糖尿病共性線粒體功能障礙De Felice FG,et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2262-72.Verdi

9、le G,et al.Neurobiol Dis. 2015 Apr 26. 侯秀竹,等.中華臨床醫(yī)師雜志電子版.2012;(20):161-162炎癥是糖尿病和AD的重要特征AD與2型糖尿病均與線粒體功能障礙相關AD患者腦tau過磷酸化，T2DM患者胰腺朗格漢斯島tau過磷酸化AD患者A沉積，2型糖尿病患者胰島細胞中有A同源性蛋白的沉積胰島素抵抗胰島素信號受損內容糖尿病和AD的全球危機AD“3型糖尿病”？糖尿病是AD的獨立危險因素糖尿病導致AD的機制和臨床特點臨床應對策略 參考文獻結果（95% CI）調整血管因素后晚年糖尿病AD風險Ott 1.9 （1.23.1）BrayneOR 1.4 （

10、1.117.0）Yoshitake2.2 （1.04.9）Peila1.7 （1.02.8）1.8 (1.12.9)MacKnight1.2 （0.81.8）1.3 (0.82.0)XuHR 1.3 （0.81.9）HR 1.3 (0.92.1)LeibsonSMR 1.6 （1.32.0）LuchsingerHR 2.4 （1.83.2）HR 2.0 (1.42.9)ArvanitakisHR 1.7 （1.12.5）KatzmanOR 0.5 （0.12.3）Hassing0.8 (0.51.5)中年糖尿病AD風險Yamada OR 4.4 （p0.01）CurbRR 1.0 （0.5-2

11、.0）糖尿病顯著增加AD風險Biessels GJ, et al. Lancet Neurol 2006; 5: 6474.糖尿病是AD的獨立危險因素一項Meta分析，納入了10項糖尿病或其它葡萄糖或胰島素水平失調疾病研究和6項肥胖癥研究。結果，糖尿病導致AD的效應值1.54（P0.001），糖尿病顯著且獨立地增加AD風險。由于糖尿病患病率較高，可能導致AD發(fā)病率大幅度增加。研究危險因素效應值（95%CI）權重（%）Profenno LA,et al.Biol Psychiatry. 2010 Mar 15;67(6):505-12.血糖控制不佳顯著增加AD風險一項隊列研究，納入1248例無癡

12、呆受試者，隨訪9年，基于血糖控制確定糖尿病與不同癡呆的關系，探索血糖調節(jié)異常與神經退行性疾病的關系。未受控制的血糖定義為糖尿病患者隨機血糖水平11.0mmol/l。Xu WL, et al. Diabetologia. 2009 Jun;52(6):1031-9.0.341.261.083.2900.511.522.533.57.8mmol/l7.8-11.0mmol/l11.0mmol/l診斷DM 11.0mmol/l未診斷DMAD風險比*調整年齡、性別、教育、MMSE評分基線、載脂蛋白E基因型、后續(xù)生存狀態(tài)、身體質量指數、心臟病、卒中、心臟收縮壓、心臟舒張壓、抗高血壓藥物的使用未診斷（未受

13、控制）的糖尿病顯著增加AD風險血糖調節(jié)異常與神經退行性疾病直接相關低血糖顯著增加癡呆風險本研究納入了15404例無癡呆的糖尿病患者（平均年齡64.2歲），并該患者符合以下標準：2000年診斷為糖尿病的患者；至2003年1月1日年齡已滿45歲且無癡呆患者；隨訪時間為2003年1月1日至2009年12月31日。Lin CH, Sheu WH. J Intern Med. 2013 Jan;273(1):102-10. P0.001P0.001低血糖癥無有低血糖癥發(fā)展成癡呆的可能性發(fā)展成癡呆的可能性年年無1次2次3次有低血糖史的糖尿病患者癡呆發(fā)生風險顯著增加低血糖發(fā)生次數增加，顯著增加癡呆風險內容糖

14、尿病和AD的全球危機AD“3型糖尿病”？糖尿病是AD的獨立危險因素糖尿病導致AD的機制和臨床特點臨床應對策略糖尿病患者AD的發(fā)病機制AD糖尿病A沉積PHFtau纏結胰島素抵抗突觸可塑性受損突觸變性細胞死亡Yarchoan M,et al.Diabetes.2014;63(7):2253-61.GSK-3活性增加A生成增加炎癥增加IDE減少炎癥、高胰島素血癥、IDE減少、微血管病變、氧化應激、AGEsPHFtau：雙股螺旋絲聚合tau蛋白IDE：胰島素降解酶GSK-3：糖原合酶激酶-3AGEs：糖基化終末產物糖尿病認知障礙的臨床特點T2DMT1DM語言能力下降理解能力下降注意力下降心理運動速度緩

15、慢認知靈活性降低除了T1DM認知障礙的臨床特點外，T2DM尤其導致：記憶能力下降視覺感知能力下降McCrimmon RJ,etal.Lancet. 2012 Jun 16;379(9833):2291-9.24認知障礙的表現-記憶障礙l 瞬時記憶60秒內（為主）1789612736l 近期記憶數分后（為主）剛剛誰打來的電話？電話？l 遠期記憶昔日的場景（中晚期）l 25認知障礙的表現-執(zhí)行能力和語言 這個怎么做？ ？！ 嗯啊哦糖尿病患者大腦MRI改變小血管疾?。⊿CD）標記，左側影像顯示T2快速增強表示腦內微出血（大圖標），模擬腦內微出血（小圖標）；右側影像顯示腦室周圍液體反轉恢復（小圖標）和

16、深部白質高信號（WMH） （大圖標）四大纖維束的重建與纖維束成像擴散（紅，溝束；藍，皮質脊髓束；綠，下縱束；黃，穹窿）T2DM的小血管疾?。⊿CD）標記，尤其是WMH和梗死可導致注意力下降和執(zhí)行能力減退，并且WMH進展可加快認知下降。纖維束成像可用于研究腦區(qū)神經結構連接，連接破壞可解釋糖尿病患者的某些認知障礙。Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52. 糖尿病可導致全腦萎縮使用基于像素的形態(tài)測量學（VBM）對比分析2型糖尿病患者與對照者的灰質萎縮區(qū)域圖；：下區(qū)，：顳區(qū)，C：中區(qū)，D：上區(qū)基于人群的病例對照和縱向研究表明，糖尿病患者

17、全腦萎縮率將近正常同齡受試者的3倍或3倍以上；T2DM導致腦室周圍萎縮最明顯，如皮層下灰質或白質區(qū)Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52. T1DM導致大腦萎縮和功能連接損失大腦體積（ml）年齡（年）1型糖尿病可導致大腦體積減少（A）和功能連接損失（B）普通人群隨年齡增長，大腦容積的變化T1DM患者隨年齡增長，大腦體積的變化Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52. 成年后的大腦異常反映了兒童時期大腦發(fā)育變化的總和大腦MRI成像異?？赡茉从趦和瘯r期大腦發(fā)育的變化非糖

18、尿病參考組糖尿病相關因素，尤其是晚期微血管并發(fā)癥易患亞組人群的影響下，大腦異常發(fā)生在中老年時期T2DM導致大腦萎縮、功能連接損失和腦微血管疾病增加大腦體積（ml）年齡（年）2型糖尿病可導致大腦萎縮（A）、功能連接損失（B）和腦微血管疾病（SVD）增加（）普通人群隨年齡的增長，大腦體積的變化藍區(qū)陰影為普通人群隨年齡的SVD紅區(qū)陰影為T2DM患者的SVD大腦MRI成像異?？赡荛_始于糖尿病前期階段Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52. T2DM患者隨年齡的增長，大腦體積的變化內容糖尿病和AD的全球危機AD“3型糖尿病”？糖尿病是AD

19、的獨立危險因素糖尿病導致AD的機制和臨床特點臨床應對策略糖尿病患者如何降低癡呆風險？保持心臟健康保持身體鍛煉遵循健康飲食開動大腦參與社交活動World Alzheimer Report 2014早診斷早干預早獲益World Alzheimer Report 2011早期簡易篩查的方法p “我沒時間做AD篩查” 解決辦法：CDT（畫鐘測驗）1. 給患者3詞來記憶2. 畫鐘3. 要求回憶詞語p“我有3分鐘來做AD篩查” 解決方法：簡易認知量表（Mini-Cog）p “我有10分鐘來做AD篩查” 解決方法:簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會老年神經病學組.中華老年醫(yī)學雜志.201

20、4 .33(8):817-825.34診斷條件許可，建議診斷流程結合病史、神經心理學檢查、神經系統(tǒng)體檢、體液和影像學檢查無條件確診，建議請神經內科會診或轉神經內科進一步診治病史采集確認是否癡呆診斷AD診斷標準(DSM-IV-R; NINCDS-ADRDA)診斷標準（ICD-10或DSM-IV） 改自,賈建平,等.中華醫(yī)學雜志.2011.91(9):577-581.賈建平等,中國癡呆與認知障礙診治指南.人民衛(wèi)生出版社,2010,11月Hort J et al. EFNS guidelines for Alzheimers disease,2010輕、中度AD治療的一線藥物。明確診斷為輕中度的患者可選用ChEIs（多奈哌齊）治療（A級推薦）明確診斷為中一重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯合治療（A級）對于AD患者，一經診斷即應考慮使用ChEIs（多奈哌齊）進行治療（A級）ChEIs對輕、中及重度AD患者的認知和非認知癥狀有效（A級）對于中到重度AD，應考慮美金剛治療（A級）安理申的作用機制Jef