糖肽類抗生素

1、第八章第八章 糖肽類抗生素的作用機(jī)制和細(xì)菌耐藥性糖肽類抗生素的作用機(jī)制和細(xì)菌耐藥性第一節(jié)第一節(jié) 糖肽類抗生素的結(jié)構(gòu)特征和臨床應(yīng)用糖肽類抗生素的結(jié)構(gòu)特征和臨床應(yīng)用 一、糖肽類抗生素的結(jié)構(gòu)特征一、糖肽類抗生素的結(jié)構(gòu)特征VM BVM B：萬(wàn)古霉素；：萬(wàn)古霉素；MDCV 1MDCV 1、2 2：?jiǎn)蚊撀热f(wàn)古霉素；：?jiǎn)蚊撀热f(wàn)古霉素；DDCVDDCV：雙脫氯：雙脫氯萬(wàn)古霉素；萬(wàn)古霉素；DESVDESV：?jiǎn)翁侨f(wàn)古霉素；：?jiǎn)翁侨f(wàn)古霉素；AGLUVAGLUV：無(wú)糖萬(wàn)古霉素；：無(wú)糖萬(wàn)古霉素；CDPMCDPM、CDPmCDPm：萬(wàn)古霉素結(jié)晶型降解物異構(gòu)體：萬(wàn)古霉素結(jié)晶型降解物異構(gòu)體替考拉寧的化學(xué)結(jié)構(gòu)替考拉寧的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2、 其他一些糖肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)其他一些糖肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 微生物來(lái)源的其他一些糖肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)微生物來(lái)源的其他一些糖肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 微生物來(lái)源的其他一些糖肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)微生物來(lái)源的其他一些糖肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用n萬(wàn)古霉素是由萬(wàn)古霉素是由MicormickMicormick等于等于19561956年從一株?yáng)|年從一株?yáng)|方擬無(wú)枝酸菌的發(fā)酵液中分離得到的一種糖肽方擬無(wú)枝酸菌的發(fā)酵液中分離得到的一種糖肽類抗生素。萬(wàn)古霉素問(wèn)世后的前類抗生素。萬(wàn)古霉素問(wèn)世后的前2020年，由于青年，由于青霉素和頭孢菌素類抗生素的上市使用，萬(wàn)古霉霉素

3、和頭孢菌素類抗生素的上市使用，萬(wàn)古霉素僅作為保留藥物，治療由少數(shù)金黃色葡萄球素僅作為保留藥物，治療由少數(shù)金黃色葡萄球菌引起的嚴(yán)重感染性疾病，臨床使用很少菌引起的嚴(yán)重感染性疾病，臨床使用很少。二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用n后來(lái)隨著后來(lái)隨著-內(nèi)酰胺類抗生素的大量使用，內(nèi)酰胺類抗生素的大量使用，由甲氧西林耐藥金葡菌（由甲氧西林耐藥金葡菌（MRSAMRSA）所引起的）所引起的感染逐漸流行，耐甲氧西林金黃色葡萄球感染逐漸流行，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌目前被認(rèn)為是最頑固的耐藥菌，它對(duì)幾菌目前被認(rèn)為是最頑固的耐藥菌，它對(duì)幾乎所有的乎所有的-內(nèi)酰胺類抗生素包括第三代頭內(nèi)酰胺類抗生素包括

4、第三代頭孢菌素具有耐藥性；對(duì)大部分四環(huán)類抗生孢菌素具有耐藥性；對(duì)大部分四環(huán)類抗生素和氨基糖苷類等其它抗生素也產(chǎn)生耐藥素和氨基糖苷類等其它抗生素也產(chǎn)生耐藥性。性。二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用n至至19821982年，有報(bào)道稱在美國(guó)大醫(yī)院中，年，有報(bào)道稱在美國(guó)大醫(yī)院中，MRSAMRSA引起的感染已由原來(lái)的引起的感染已由原來(lái)的2%2%上升到上升到20%20%。國(guó)內(nèi)的研究表明，國(guó)內(nèi)的研究表明，1998199820002000年耐甲氧西年耐甲氧西林金葡菌和敏感金葡菌的比例高達(dá)林金葡菌和敏感金葡菌的比例高達(dá)30%30%以上。以上。二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用

5、n在這種情況下，萬(wàn)古霉素愈來(lái)愈引起人們?cè)谶@種情況下，萬(wàn)古霉素愈來(lái)愈引起人們的重視，是目前臨床上用于治療由的重視，是目前臨床上用于治療由MRSAMRSA引引起的嚴(yán)重感染疾病的首選藥物，并被國(guó)際起的嚴(yán)重感染疾病的首選藥物，并被國(guó)際抗生素專家譽(yù)為抗生素專家譽(yù)為“人類對(duì)付頑固性耐藥菌人類對(duì)付頑固性耐藥菌株的最后一道防線株的最后一道防線”和和“王牌抗生素王牌抗生素”。nhttp:/ 二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用n萬(wàn)古霉素（結(jié)構(gòu)如圖所示，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的為萬(wàn)古霉素（結(jié)構(gòu)如圖所示，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的為N-N-去甲去甲基萬(wàn)古霉素）是一個(gè)極為重要的糖肽類抗生素，基萬(wàn)古霉素）是一個(gè)極為重要的糖肽類抗生素

6、，其抗菌譜很窄，基本上局限于很小一部分的革蘭其抗菌譜很窄，基本上局限于很小一部分的革蘭氏陽(yáng)性菌和一些螺旋體。在萬(wàn)古霉素發(fā)現(xiàn)的前氏陽(yáng)性菌和一些螺旋體。在萬(wàn)古霉素發(fā)現(xiàn)的前2020年，并未引起人們的重視，因?yàn)楫?dāng)時(shí)新出現(xiàn)的年，并未引起人們的重視，因?yàn)楫?dāng)時(shí)新出現(xiàn)的 內(nèi)酰胺類抗生素基本上能夠控制臨床出現(xiàn)的各種內(nèi)酰胺類抗生素基本上能夠控制臨床出現(xiàn)的各種感染。感染。二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用n隨著近年來(lái)多重耐藥腸球菌如糞腸球菌的出現(xiàn)，隨著近年來(lái)多重耐藥腸球菌如糞腸球菌的出現(xiàn)，恢復(fù)了人們對(duì)萬(wàn)古霉素的強(qiáng)烈興趣，一度被打入恢復(fù)了人們對(duì)萬(wàn)古霉素的強(qiáng)烈興趣，一度被打入冷宮的萬(wàn)古霉素重見(jiàn)天日，并

7、愈發(fā)體現(xiàn)了它的作冷宮的萬(wàn)古霉素重見(jiàn)天日，并愈發(fā)體現(xiàn)了它的作用。用。n萬(wàn)古霉素是一個(gè)非常有價(jià)值的抗生素。不過(guò)在臨萬(wàn)古霉素是一個(gè)非常有價(jià)值的抗生素。不過(guò)在臨床上通常被用作經(jīng)床上通常被用作經(jīng) 內(nèi)酰胺類抗生素或其它抗菌內(nèi)酰胺類抗生素或其它抗菌藥物治療失敗后才使用的最后手段，故也常被認(rèn)藥物治療失敗后才使用的最后手段，故也常被認(rèn)為是抗菌藥物的為是抗菌藥物的最后一道防線最后一道防線。第二節(jié)第二節(jié) 糖肽類抗生素的作用機(jī)制糖肽類抗生素的作用機(jī)制糖肽類抗生素的作用機(jī)制糖肽類抗生素的作用機(jī)制n糖肽類抗生素的抗菌作用雖與糖肽類抗生素的抗菌作用雖與 內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素的相同，都是通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的鉸鏈

8、，的相同，都是通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的鉸鏈，從而使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解。從而使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解。n革蘭陽(yáng)性菌的細(xì)胞壁是由一厚厚的肽聚糖層構(gòu)成，革蘭陽(yáng)性菌的細(xì)胞壁是由一厚厚的肽聚糖層構(gòu)成，其位于細(xì)胞質(zhì)膜（內(nèi)膜的外側(cè)）；而革蘭陰性菌其位于細(xì)胞質(zhì)膜（內(nèi)膜的外側(cè)）；而革蘭陰性菌在一薄薄的肽聚糖層外面還有一完整的細(xì)胞外膜，在一薄薄的肽聚糖層外面還有一完整的細(xì)胞外膜，其阻止萬(wàn)古霉素和替考拉寧等糖肽類抗生素滲透其阻止萬(wàn)古霉素和替考拉寧等糖肽類抗生素滲透到肽聚糖。到肽聚糖。n因此，這類抗生素僅對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效。因此，這類抗生素僅對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效。革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌的細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌的細(xì)

9、胞表面結(jié)構(gòu) 肽聚糖的生物合成過(guò)程肽聚糖的生物合成過(guò)程 萬(wàn)古霉素的作用機(jī)制萬(wàn)古霉素的作用機(jī)制n就細(xì)胞水平就細(xì)胞水平而言萬(wàn)古霉素通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的而言萬(wàn)古霉素通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成最終使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解。合成最終使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解。n從分子水平上從分子水平上講，萬(wàn)古霉素抑制細(xì)胞壁合成第二講，萬(wàn)古霉素抑制細(xì)胞壁合成第二階段階段( (類脂結(jié)合類脂結(jié)合) )中一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，即具有中一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，即具有剛性交叉連接的剛性交叉連接的7 7肽骨架識(shí)別未交叉連接肽聚糖鏈肽骨架識(shí)別未交叉連接肽聚糖鏈中中N-N-酰基?；鵇-Ala4-D-Ala5D-Ala4-D-Ala5中末端中末端D,D-D,D-

10、二肽二肽，并，并在脂在脂IIII分子中通過(guò)五個(gè)氫鍵形成具有高度親和力分子中通過(guò)五個(gè)氫鍵形成具有高度親和力的復(fù)合物，這些氫鍵從糖肽類抗生素分子的下表的復(fù)合物，這些氫鍵從糖肽類抗生素分子的下表面與肽聚糖末端的酰胺基和羧基結(jié)合，如圖所示。面與肽聚糖末端的酰胺基和羧基結(jié)合，如圖所示。 萬(wàn)古霉素的作用機(jī)制萬(wàn)古霉素的作用機(jī)制n同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)有兩種作用機(jī)制加強(qiáng)萬(wàn)古霉素中同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)有兩種作用機(jī)制加強(qiáng)萬(wàn)古霉素中肽骨架與細(xì)菌細(xì)胞壁合成過(guò)程中的肽骨架與細(xì)菌細(xì)胞壁合成過(guò)程中的D-Ala-D-Ala的的結(jié)合作用。結(jié)合作用。n（1）兩個(gè)萬(wàn)古霉素分子間糖苷結(jié)構(gòu)通過(guò)氫鍵的兩個(gè)萬(wàn)古霉素分子間糖苷結(jié)構(gòu)通過(guò)氫鍵的作用形成二聚體

11、，萬(wàn)古霉素以這種聚合體形式存作用形成二聚體，萬(wàn)古霉素以這種聚合體形式存在增強(qiáng)了結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，在增強(qiáng)了結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，同時(shí)鎖定了萬(wàn)古霉素中同時(shí)鎖定了萬(wàn)古霉素中與與D-Ala-D-Ala結(jié)合域（結(jié)合域（binding pocket）呈正）呈正確的構(gòu)象（圖）確的構(gòu)象（圖）；n（2）萬(wàn)古霉素結(jié)構(gòu)中的親脂部分使得抗生素位萬(wàn)古霉素結(jié)構(gòu)中的親脂部分使得抗生素位于細(xì)菌的表面上從而接近細(xì)胞壁合成前體于細(xì)菌的表面上從而接近細(xì)胞壁合成前體 。萬(wàn)古霉素與萬(wàn)古霉素與N-Acyl-D-Ala-D-AlaN-Acyl-D-Ala-D-Ala生交互作用時(shí)的氫鍵生交互作用時(shí)的氫鍵萬(wàn)古霉素在細(xì)胞壁上作用位點(diǎn)及細(xì)胞壁中間體發(fā)生交萬(wàn)古

12、霉素在細(xì)胞壁上作用位點(diǎn)及細(xì)胞壁中間體發(fā)生交互作用時(shí)的氫鍵互作用時(shí)的氫鍵 萬(wàn)古霉素與萬(wàn)古霉素與N2,6N2,6二（?；┒；㎜ LLys-L-Ala-D-AlaLys-L-Ala-D-Ala結(jié)合的分子結(jié)構(gòu)實(shí)體模型結(jié)合的分子結(jié)構(gòu)實(shí)體模型 糖肽類抗生素的二種作用機(jī)制模式糖肽類抗生素的二種作用機(jī)制模式 直接抑制轉(zhuǎn)葡基酶直接抑制轉(zhuǎn)葡基酶第二種作用機(jī)制第二種作用機(jī)制nKahne等在研究萬(wàn)古霉素類的作用機(jī)制時(shí)，首先等在研究萬(wàn)古霉素類的作用機(jī)制時(shí)，首先將破壞萬(wàn)古霉素結(jié)構(gòu)類似物分子中的肽結(jié)合袋被將破壞萬(wàn)古霉素結(jié)構(gòu)類似物分子中的肽結(jié)合袋被（即去除甙元分子中的（即去除甙元分子中的N-甲基亮氨酸部分，其既甲基亮

13、氨酸部分，其既能通過(guò)氫鍵與能通過(guò)氫鍵與D-Ala-D-Ala結(jié)合，也能通過(guò)靜電與結(jié)合，也能通過(guò)靜電與之接觸），讓其不能與之接觸），讓其不能與N-乙酰乙酰D-Ala-D-Ala結(jié)合，結(jié)合，然后測(cè)定這種化合物對(duì)敏感菌和萬(wàn)古霉素耐藥菌然后測(cè)定這種化合物對(duì)敏感菌和萬(wàn)古霉素耐藥菌的抗菌活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)破壞的氯二苯基萬(wàn)的抗菌活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)破壞的氯二苯基萬(wàn)古霉素正如預(yù)期的那樣，對(duì)敏感菌的活性大幅下古霉素正如預(yù)期的那樣，對(duì)敏感菌的活性大幅下降（下降降（下降330多倍），但對(duì)耐藥菌的抗菌活性幾多倍），但對(duì)耐藥菌的抗菌活性幾乎沒(méi)有影響乎沒(méi)有影響. 第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制細(xì)菌

14、對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制一、萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌一、萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌和金黃色葡萄球菌的發(fā)展和金黃色葡萄球菌的發(fā)展n隨著上世紀(jì)隨著上世紀(jì)8080年代細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散，特別年代細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散，特別是甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌的爆發(fā)，萬(wàn)古霉素是甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌的爆發(fā)，萬(wàn)古霉素被廣泛使用，成為拯救革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染危重病被廣泛使用，成為拯救革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染危重病人的救命藥物。人的救命藥物。n但是，隨著萬(wàn)古霉素的廣泛使用，已經(jīng)出現(xiàn)了萬(wàn)古但是，隨著萬(wàn)古霉素的廣泛使用，已經(jīng)出現(xiàn)了萬(wàn)古霉素耐藥的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，霉素耐藥的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，特別是萬(wàn)古霉素耐藥特別是萬(wàn)古霉素耐藥腸

15、球菌，以及萬(wàn)古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌，使腸球菌，以及萬(wàn)古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌，使人類的生命健康又受到了嚴(yán)重的威脅。人類的生命健康又受到了嚴(yán)重的威脅。 （一）萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（一）萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌nVRE VRE 的發(fā)展很快，有報(bào)道數(shù)據(jù)顯示：的發(fā)展很快，有報(bào)道數(shù)據(jù)顯示：19871987在醫(yī)院在醫(yī)院臨床分離株中為臨床分離株中為0.40.4，而到，而到19931993年高達(dá)年高達(dá)1616；nVREVRE能引起危及生命的感染，病死率高達(dá)能引起危及生命的感染，病死率高達(dá)30%30%。其。其之所以危險(xiǎn)，是因?yàn)榭刂七@種感染的措施容易失之所以危險(xiǎn)，是因?yàn)榭刂七@種感染的措施容易失敗，且目前臨床上尚無(wú)一

16、種或幾種抗生素聯(lián)合使敗，且目前臨床上尚無(wú)一種或幾種抗生素聯(lián)合使用，使治療有效的辦法。用，使治療有效的辦法。 （一）萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（一）萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌nVREVRE逐漸增加的原因除了耐萬(wàn)古霉素的遺傳逐漸增加的原因除了耐萬(wàn)古霉素的遺傳因子可以傳播外；因子可以傳播外；n另一個(gè)重要的因素是將糖肽類抗生素作為另一個(gè)重要的因素是將糖肽類抗生素作為動(dòng)物生長(zhǎng)促進(jìn)劑用于食源性動(dòng)物，提供動(dòng)物生長(zhǎng)促進(jìn)劑用于食源性動(dòng)物，提供VREVRE出現(xiàn)的選擇壓力。出現(xiàn)的選擇壓力。 （二）萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（二）萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌n為了解決金黃色葡萄球菌的耐藥性問(wèn)題，為了解決金黃色葡萄球菌的耐藥性問(wèn)題，19

17、591959年半合成的青霉素類抗生素甲氧西林年半合成的青霉素類抗生素甲氧西林和苯唑西林投入臨床使用；和苯唑西林投入臨床使用；n然而，僅兩年之后的然而，僅兩年之后的19611961年于英國(guó)首次發(fā)年于英國(guó)首次發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌現(xiàn)了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillin resistant methicillin resistant Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus，MRSAMRSA）；）；n此后，此后，MRSAMRSA遍及世界。遍及世界。（二）萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（二）萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌nMRSAMRSA和

18、和MRCNS(MRCNS(甲氧西林耐藥凝固酶陰性菌甲氧西林耐藥凝固酶陰性菌) )感染的治療主要局限在萬(wàn)古霉素上，尤其感染的治療主要局限在萬(wàn)古霉素上，尤其是對(duì)是對(duì)MRSAMRSA多重耐藥株，萬(wàn)古霉素是有效治多重耐藥株，萬(wàn)古霉素是有效治療的唯一選擇；療的唯一選擇；n最近，國(guó)外已有萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄最近，國(guó)外已有萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌的報(bào)道，但國(guó)內(nèi)尚未有類似的發(fā)現(xiàn)。球菌的報(bào)道，但國(guó)內(nèi)尚未有類似的發(fā)現(xiàn)。 （二）萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（二）萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌n值得注意的是：國(guó)外關(guān)于萬(wàn)古霉素對(duì)金黃值得注意的是：國(guó)外關(guān)于萬(wàn)古霉素對(duì)金黃色葡萄球菌最低抑菌濃度增高的報(bào)道，即色葡萄球菌最低抑菌

19、濃度增高的報(bào)道，即出現(xiàn)萬(wàn)古霉素中等耐藥金黃色葡萄球菌出現(xiàn)萬(wàn)古霉素中等耐藥金黃色葡萄球菌（vancomycin-intermidiate S.aureus，VISA），因此，由多重耐藥的），因此，由多重耐藥的MRSA變遷變遷為為VISA，而引起的感染就會(huì)導(dǎo)致任何治療，而引起的感染就會(huì)導(dǎo)致任何治療無(wú)效；無(wú)效；n現(xiàn)已證明，現(xiàn)已證明，VISA均來(lái)自于均來(lái)自于MRSA。萬(wàn)古霉。萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌的出現(xiàn)僅是時(shí)間問(wèn)素耐藥金黃色葡萄球菌的出現(xiàn)僅是時(shí)間問(wèn)題，這可從圖中萬(wàn)古霉素對(duì)題，這可從圖中萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的抑菌的抑菌圈變化可以清楚地看到。圈變化可以清楚地看到。 1994年萬(wàn)古霉素對(duì)年萬(wàn)古霉素對(duì)MRS

20、A的抑菌圈直徑的分布的抑菌圈直徑的分布 1997年萬(wàn)古霉素對(duì)年萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的抑菌圈直徑的分布的抑菌圈直徑的分布2000年萬(wàn)古霉素對(duì)年萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的抑菌圈直徑的分布的抑菌圈直徑的分布二、細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生二、細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制耐藥性的作用機(jī)制n細(xì)菌對(duì)萬(wàn)古霉素產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制是由于細(xì)菌對(duì)萬(wàn)古霉素產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制是由于耐藥菌能夠產(chǎn)生一種分子結(jié)構(gòu)不同于敏感耐藥菌能夠產(chǎn)生一種分子結(jié)構(gòu)不同于敏感菌的肽聚糖前體末端二肽，菌的肽聚糖前體末端二肽，D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-乳乳酸、酸、D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-絲氨酸，或絲氨酸，或D-D-丙氨酸，丙氨酸，使使萬(wàn)古霉素分

21、子不能與之結(jié)合，而細(xì)菌能夠萬(wàn)古霉素分子不能與之結(jié)合，而細(xì)菌能夠照樣合成其細(xì)胞壁，如圖所示為照樣合成其細(xì)胞壁，如圖所示為D-D-丙氨酰丙氨酰- -D-D-乳酸與萬(wàn)古霉素之間的氫鍵結(jié)合。乳酸與萬(wàn)古霉素之間的氫鍵結(jié)合。與敏感菌中的與敏感菌中的D-Ala-D-AlaD-Ala-D-Ala結(jié)合結(jié)合 與耐藥菌中的與耐藥菌中的D-Ala-D-LacD-Ala-D-Lac結(jié)合結(jié)合A：對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的腸球菌的肽聚糖前體的：對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的腸球菌的肽聚糖前體的C-末端摻入有末端摻入有D-羥基丁酸和羥基丁酸和D-乳酸；乳酸；B：摻入：摻入D-氨基丁酸的改變的合成途徑；氨基丁酸的改變的合成途徑；C

22、：對(duì)糖肽類抗生素敏感的腸球菌的：對(duì)糖肽類抗生素敏感的腸球菌的UDP-胞壁五肽的合成途徑；末端為胞壁五肽的合成途徑；末端為 D-ala-Dala； ：取代基 肽聚糖末端肽聚糖末端D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-乳酸的合成與萬(wàn)古霉素的作用乳酸的合成與萬(wàn)古霉素的作用二、細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生二、細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制耐藥性的作用機(jī)制n對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生萬(wàn)古霉素耐藥性的更為精細(xì)的對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生萬(wàn)古霉素耐藥性的更為精細(xì)的作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn): :vanAvanA基因存在于被稱基因存在于被稱為轉(zhuǎn)座子或跳躍基因的為轉(zhuǎn)座子或跳躍基因的Tn1546Tn1546中；中；n這一轉(zhuǎn)座子含有這一轉(zhuǎn)座子

23、含有9 9個(gè)基因：其中二個(gè)編碼與個(gè)基因：其中二個(gè)編碼與轉(zhuǎn)座能力有關(guān)的功能；另外轉(zhuǎn)座能力有關(guān)的功能；另外7 7個(gè)通常被稱為個(gè)通常被稱為萬(wàn)古霉素耐藥基因的萬(wàn)古霉素耐藥基因的“vanAvanA基因簇?；虼?。 二、細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生二、細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制耐藥性的作用機(jī)制n由由vanA基因編碼的蛋白包括基因編碼的蛋白包括VanS和和VanR，這兩種，這兩種蛋白負(fù)責(zé)耐藥性的誘導(dǎo)作用。其中蛋白負(fù)責(zé)耐藥性的誘導(dǎo)作用。其中VanS似乎是一種似乎是一種探頭（探頭（sensor），以探測(cè)環(huán)境中是否存在有萬(wàn)古霉素，），以探測(cè)環(huán)境中是否存在有萬(wàn)古霉素，或更像是萬(wàn)古霉素對(duì)細(xì)胞壁合成的早期影響；或

24、更像是萬(wàn)古霉素對(duì)細(xì)胞壁合成的早期影響；n當(dāng)當(dāng)VanS探測(cè)到環(huán)境中有萬(wàn)古霉素后就將信號(hào)傳遞給探測(cè)到環(huán)境中有萬(wàn)古霉素后就將信號(hào)傳遞給VanR，VanR是一種響應(yīng)調(diào)節(jié)物（是一種響應(yīng)調(diào)節(jié)物（response regulator），這種調(diào)節(jié)物最終導(dǎo)致活化或啟動(dòng)其它），這種調(diào)節(jié)物最終導(dǎo)致活化或啟動(dòng)其它有關(guān)耐藥性的蛋白的合成，如有關(guān)耐藥性的蛋白的合成，如VanH、VanA、VanX等。等。二、細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生二、細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制耐藥性的作用機(jī)制n當(dāng)環(huán)境中存在有萬(wàn)古霉素或肽古霉素時(shí)，當(dāng)環(huán)境中存在有萬(wàn)古霉素或肽古霉素時(shí)，VanSVanS上上的組氨酸殘基間接地產(chǎn)生自身磷酸化作用，然后的

25、組氨酸殘基間接地產(chǎn)生自身磷酸化作用，然后該磷酸化殘基被轉(zhuǎn)移到響應(yīng)調(diào)節(jié)物該磷酸化殘基被轉(zhuǎn)移到響應(yīng)調(diào)節(jié)物VanRVanR的門(mén)冬氨的門(mén)冬氨酸的殘基上；酸的殘基上；n最后，磷酸化的最后，磷酸化的VanRVanR作用于啟動(dòng)子（作用于啟動(dòng)子（ProPro），啟動(dòng)），啟動(dòng)vanvan基因簇的轉(zhuǎn)錄和對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的基因簇的轉(zhuǎn)錄和對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的表達(dá)（如圖所示）。表達(dá)（如圖所示）。 VanSVanS和和VanRVanR的調(diào)節(jié)機(jī)制的調(diào)節(jié)機(jī)制細(xì)菌對(duì)萬(wàn)古霉素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制細(xì)菌對(duì)萬(wàn)古霉素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制推測(cè)的推測(cè)的VRSAVRSA的形成機(jī)制的形成機(jī)制第四節(jié)第四節(jié) 具有抗耐藥菌作用的新的糖肽

26、類抗生素具有抗耐藥菌作用的新的糖肽類抗生素一、一、達(dá)托霉素達(dá)托霉素 化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)n達(dá)托霉素由達(dá)托霉素由1313個(gè)氨基酸組成，其中十個(gè)氨基酸組成一個(gè)氨個(gè)氨基酸組成，其中十個(gè)氨基酸組成一個(gè)氨基酸環(huán)，另有基酸環(huán)，另有3 3個(gè)氨基酸排列成線狀，這三個(gè)氨基酸末端個(gè)氨基酸排列成線狀，這三個(gè)氨基酸末端的的L L色氨酸接著一個(gè)十碳癸酸。色氨酸接著一個(gè)十碳癸酸。 一、一、達(dá)托霉素達(dá)托霉素 作用機(jī)制作用機(jī)制n達(dá)托霉素的抗菌機(jī)制與糖肽類抗生素的作用機(jī)制不同，達(dá)托霉素的抗菌機(jī)制與糖肽類抗生素的作用機(jī)制不同，n它可擾亂細(xì)胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁肽它可擾亂細(xì)胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的

27、磷壁聚糖的磷壁( (酸酸) ) 脂質(zhì)（脂質(zhì)（LTALTA）的生物合成，改變細(xì)胞質(zhì)膜）的生物合成，改變細(xì)胞質(zhì)膜的性質(zhì)；的性質(zhì)；n另外，它還能通過(guò)破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜，使其內(nèi)容物外泄而另外，它還能通過(guò)破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜，使其內(nèi)容物外泄而達(dá)到殺滅細(xì)菌的目的；達(dá)到殺滅細(xì)菌的目的；n也有報(bào)道是其與細(xì)胞膜的結(jié)合，導(dǎo)致膜電位的降低，從而也有報(bào)道是其與細(xì)胞膜的結(jié)合，導(dǎo)致膜電位的降低，從而破壞胞內(nèi)破壞胞內(nèi)RNARNA和和DNADNA的合成，最終抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。的合成，最終抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。 n該抗生素的抗菌活性為濃度依賴性的，并受到該抗生素的抗菌活性為濃度依賴性的，并受到pHpH和離子化和離子化鈣濃度的影響。鈣濃度的影響。

28、 一、一、達(dá)托霉素達(dá)托霉素 抗菌活性抗菌活性n達(dá)托霉素具有在體外抗絕大多數(shù)的臨床革達(dá)托霉素具有在體外抗絕大多數(shù)的臨床革蘭陽(yáng)性菌的作用；蘭陽(yáng)性菌的作用；n主要用于耐藥菌，如耐萬(wàn)古霉素腸球菌主要用于耐藥菌，如耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VREVRE），耐甲氧西林金葡菌（），耐甲氧西林金葡菌（MRSAMRSA），糖），糖肽類中等敏感的金葡菌（肽類中等敏感的金葡菌（GISAGISA），凝固酶），凝固酶陰性葡萄球菌（陰性葡萄球菌（CNSCNS）和耐青霉素肺炎鏈球）和耐青霉素肺炎鏈球菌（菌（PRSPPRSP）的感染，對(duì)于這些耐藥菌可選）的感染，對(duì)于這些耐藥菌可選擇的抗生素很少；擇的抗生素很少；一、一、達(dá)托霉素達(dá)托霉

29、素 抗菌活性抗菌活性n達(dá)托霉素的抑菌活性如下：對(duì)達(dá)托霉素的抑菌活性如下：對(duì)MRSAMRSA（MIC50=0.25MIC50=0.252 2g/mlg/ml），青霉素耐藥肺），青霉素耐藥肺炎鏈球菌（炎鏈球菌（MIC50MIC500.030.031 1g/mlg/ml）具有極）具有極好的活性；好的活性；n對(duì)甲氧西林敏感和耐藥金葡菌的對(duì)甲氧西林敏感和耐藥金葡菌的MIC/MBCMIC/MBC為為0.5/0.50.5/0.5g/mlg/ml，對(duì)萬(wàn)古霉素中度敏感金葡，對(duì)萬(wàn)古霉素中度敏感金葡菌的菌的MIC/MBCMIC/MBC為為2.0/4.02.0/4.0g/mlg/ml。 一、一、達(dá)托霉素達(dá)托霉素 后效

30、應(yīng)（后效應(yīng)（PAEPAE）n達(dá)托霉素可產(chǎn)生達(dá)托霉素可產(chǎn)生PAEPAE，在低于，在低于 MIC MIC 濃度下濃度下 , , 可表現(xiàn)出抗可表現(xiàn)出抗微生物的效應(yīng)；微生物的效應(yīng)；n用活細(xì)胞計(jì)數(shù)法，在暴露于用活細(xì)胞計(jì)數(shù)法，在暴露于 15 mg/L15 mg/L的達(dá)托霉素的達(dá)托霉素 12 h 12 h 后，后， 4 4種金葡菌和種金葡菌和 2 2 種腸球菌所產(chǎn)生的種腸球菌所產(chǎn)生的PAEs PAEs 分別為分別為 2. 42. 45. 5. 3h 3h 和和 3. 53. 53. 9 h3. 9 h；n熒光法測(cè)得的金葡菌和腸球菌的熒光法測(cè)得的金葡菌和腸球菌的 PAE PAE 為為 6. 36. 36. 7

31、h6. 7h；n對(duì)肺炎球菌的對(duì)肺炎球菌的PAEsPAEs持續(xù)持續(xù)1.01.02.5h2.5h，平均，平均1.7h1.7h；n在亞在亞MICMIC（ 0.40.4個(gè)個(gè)MICMIC）濃度下，對(duì)金葡菌和肺炎球菌的）濃度下，對(duì)金葡菌和肺炎球菌的PAEsPAEs時(shí)間持續(xù)分別從時(shí)間持續(xù)分別從3.0 3.0 到到 12.0 h 12.0 h ，以及，以及1.9 1.9 到到 12.0 h12.0 h；nPAEPAE的大小與體內(nèi)達(dá)托霉素結(jié)合蛋白的量有很大的關(guān)系的大小與體內(nèi)達(dá)托霉素結(jié)合蛋白的量有很大的關(guān)系 二、雷莫拉寧 化學(xué)結(jié)構(gòu)n新型糖肽類抗生素：由十七個(gè)氨基酸殘基首尾相連組成縮肽骨架，在此骨架上結(jié)合二個(gè)-甘露

32、糖以及不同的酰氨基側(cè)鏈，不同組分側(cè)鏈不同。二、雷莫拉寧 化學(xué)結(jié)構(gòu)HHHOOOOOOOOONNOClNOONOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOONNNNNOOONNNNNNNNNONNN二、雷莫拉寧 作用機(jī)制作用機(jī)制 特異地抑制細(xì)胞壁上肽聚糖的生物合成特異地抑制細(xì)胞壁上肽聚糖的生物合成, ,研究表明研究表明這種抑制方式與萬(wàn)古霉素及替考拉寧的作用方式這種抑制方式與萬(wàn)古霉素及替考拉寧的作用方式不同；不同；n抑菌作用發(fā)生在轉(zhuǎn)肽反應(yīng)之前抑菌作用發(fā)生在轉(zhuǎn)肽反應(yīng)之前, ,是一種膜上反應(yīng)的是一種膜上反應(yīng)的抑制物抑制物, ,抑制抑制UDP-N-UDP-N-乙酰乙酰-D-D-葡萄糖胺的摻入作用葡萄糖胺

33、的摻入作用 ；n萬(wàn)古霉素及替考拉寧的抑制作用主要發(fā)生在肽聚萬(wàn)古霉素及替考拉寧的抑制作用主要發(fā)生在肽聚糖的延伸和交聯(lián)水平上，即作用于肽聚糖生物合糖的延伸和交聯(lián)水平上，即作用于肽聚糖生物合成的后期。成的后期。二、雷莫拉寧 適應(yīng)癥適應(yīng)癥n由由VRE引起的血液感染引起的血液感染;n革蘭氏陽(yáng)性梭狀芽胞桿菌引起的痢疾革蘭氏陽(yáng)性梭狀芽胞桿菌引起的痢疾;n對(duì)糖肽類抗生素敏感性下降的金黃色葡萄對(duì)糖肽類抗生素敏感性下降的金黃色葡萄球菌球菌(Glycopeptide-intermediate SA,GISA)及凝固酶陰性葡萄球菌及凝固酶陰性葡萄球菌(Glycopeptide-intermediate Coagula

34、se-negative Staphylococci,GICNS)等耐藥菌引起的感染。引起的感染。二、雷莫拉寧 抗菌活性抗菌活性 體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn):雷莫拉寧對(duì)一些具有耐藥性的病原菌雷莫拉寧對(duì)一些具有耐藥性的病原菌有顯著的抑菌效果有顯著的抑菌效果;如對(duì)甲氧西林耐藥株或是敏感株如對(duì)甲氧西林耐藥株或是敏感株,以及表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌等以及表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌等MIC90值均小于值均小于0.5 ug/ ml；n雷莫拉寧具有良好的抗菌活性雷莫拉寧具有良好的抗菌活性,其最小抑菌濃度顯著其最小抑菌濃度顯著低于甲氧西林、萬(wàn)古霉素和替考拉寧；低于甲氧西林、萬(wàn)古霉素和替考拉寧；n大部分病原菌大部

35、分病原菌(革蘭氏陽(yáng)性革蘭氏陽(yáng)性) 對(duì)雷莫拉寧敏感性均高于對(duì)雷莫拉寧敏感性均高于萬(wàn)古霉素和替考拉寧，如對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧，如對(duì)PRSP和和PISP的抑菌活性的抑菌活性是萬(wàn)古霉素的是萬(wàn)古霉素的2倍，是青霉素的倍，是青霉素的4-64倍；倍；n未發(fā)現(xiàn)雷莫拉寧與其它抗生素的交叉耐藥性。未發(fā)現(xiàn)雷莫拉寧與其它抗生素的交叉耐藥性。三、半合成糖肽類抗生素三、半合成糖肽類抗生素三、半合成糖肽類抗生素三、半合成糖肽類抗生素三、半合成糖肽類抗生素三、半合成糖肽類抗生素 1 1、對(duì)糖肽類抗生素中的結(jié)合域進(jìn)行改造、對(duì)糖肽類抗生素中的結(jié)合域進(jìn)行改造n萬(wàn)古霉素等糖肽類結(jié)構(gòu)中肽骨架上存在五個(gè)能與萬(wàn)古霉素等糖肽類結(jié)構(gòu)中肽骨架上

36、存在五個(gè)能與D-Ala-D-AlaD-Ala-D-Ala結(jié)合的位點(diǎn)；結(jié)合的位點(diǎn)；n研究者曾試圖通過(guò)將七肽結(jié)構(gòu)縮短、加長(zhǎng)、將研究者曾試圖通過(guò)將七肽結(jié)構(gòu)縮短、加長(zhǎng)、將1, 1, 3 3位上的氨基酸進(jìn)行替換等方法改變肽骨架結(jié)構(gòu)，位上的氨基酸進(jìn)行替換等方法改變肽骨架結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生帶有能與從而產(chǎn)生帶有能與D-Ala-D-AlaD-Ala-D-Ala以及以及D-Ala-D-Lac D-Ala-D-Lac (Ser)(Ser)有效結(jié)合的肽骨架的新化合物；有效結(jié)合的肽骨架的新化合物；n不幸的是，所有這些試驗(yàn)的結(jié)果表明通過(guò)改變后不幸的是，所有這些試驗(yàn)的結(jié)果表明通過(guò)改變后所得到的化合物的生物活性降低；所得到的化合

37、物的生物活性降低；n然而通過(guò)將然而通過(guò)將3 3位上的天冬氨酸用疏水氨基酸替代結(jié)位上的天冬氨酸用疏水氨基酸替代結(jié)果增強(qiáng)了萬(wàn)古霉素和果增強(qiáng)了萬(wàn)古霉素和D-Ala-D-LacD-Ala-D-Lac的結(jié)合，這一結(jié)的結(jié)合，這一結(jié)果表明通過(guò)對(duì)糖肽類抗生素中七肽結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造果表明通過(guò)對(duì)糖肽類抗生素中七肽結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造從而產(chǎn)生新化合物的可能性是存在的。從而產(chǎn)生新化合物的可能性是存在的。 三、半合成糖肽類抗生素三、半合成糖肽類抗生素 22、改造和增加功能團(tuán)、改造和增加功能團(tuán)n萬(wàn)古霉素分子通過(guò)形成二聚體能夠增強(qiáng)與萬(wàn)古霉素分子通過(guò)形成二聚體能夠增強(qiáng)與細(xì)菌中靶點(diǎn)的結(jié)合力：細(xì)菌中靶點(diǎn)的結(jié)合力：n萬(wàn)古霉素肽骨架的萬(wàn)古霉素肽

38、骨架的6 6位上添加一個(gè)氨基糖、位上添加一個(gè)氨基糖、2 2位芳香族氨基酸支鏈上的處于間位上的氯位芳香族氨基酸支鏈上的處于間位上的氯都能增加萬(wàn)古霉素二聚體的形成；都能增加萬(wàn)古霉素二聚體的形成；n另外，對(duì)肽骨架的末端進(jìn)行改造也是一種另外，對(duì)肽骨架的末端進(jìn)行改造也是一種有效的方法；有效的方法；n將羧基進(jìn)行氨基化也能增加化合物的活性。將羧基進(jìn)行氨基化也能增加化合物的活性。三、半合成糖肽類抗生素三、半合成糖肽類抗生素 33、改變糖肽類抗生素結(jié)構(gòu)中的糖、改變糖肽類抗生素結(jié)構(gòu)中的糖n雖然糖肽類抗生素中的糖基位置遠(yuǎn)離萬(wàn)古霉素與其作用靶雖然糖肽類抗生素中的糖基位置遠(yuǎn)離萬(wàn)古霉素與其作用靶點(diǎn)的結(jié)合域，但是糖基對(duì)糖肽

39、類抗生素的生物活性有很重點(diǎn)的結(jié)合域，但是糖基對(duì)糖肽類抗生素的生物活性有很重要的影響；要的影響；n實(shí)驗(yàn)表明，萬(wàn)古霉素和替考拉寧無(wú)糖基糖苷的生物活性明實(shí)驗(yàn)表明，萬(wàn)古霉素和替考拉寧無(wú)糖基糖苷的生物活性明顯降低；顯降低；n天然糖肽類化合物天然糖肽類化合物chloroeremomycinchloroeremomycin與萬(wàn)古霉素相比活性與萬(wàn)古霉素相比活性增加，其肽骨架的增加，其肽骨架的6 6位上添加了位上添加了 4-4-epiepi-vancosamine-vancosamine；n另外，將萬(wàn)古霉素中的另外，將萬(wàn)古霉素中的vancosaminevancosamine用疏水結(jié)構(gòu)取代也能用疏水結(jié)構(gòu)取代也能使

40、活性明顯增加，這一變化有點(diǎn)模仿替考拉寧衍生物結(jié)構(gòu)使活性明顯增加，這一變化有點(diǎn)模仿替考拉寧衍生物結(jié)構(gòu)中的親脂側(cè)鏈，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)取代結(jié)構(gòu)用烷基化結(jié)構(gòu)比?；械挠H脂側(cè)鏈，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)取代結(jié)構(gòu)用烷基化結(jié)構(gòu)比?；Y(jié)構(gòu)更為有效地增加萬(wàn)古霉素活性?；Y(jié)構(gòu)更為有效地增加萬(wàn)古霉素活性。 Oritavancin (LY333328)Oritavancin (LY333328)n由由Eli LilyEli Lily公司合成，現(xiàn)在由公司合成，現(xiàn)在由InterMuneInterMune公公司進(jìn)行開(kāi)發(fā)；司進(jìn)行開(kāi)發(fā)；nOritavancinOritavancin是不同于萬(wàn)古霉素的另一個(gè)天是不同于萬(wàn)古霉素的另一個(gè)天然的糖肽類抗

41、生素（然的糖肽類抗生素（chloroeremomycinchloroeremomycin）的的N-N-氯二苯基衍生物，其抗氯二苯基衍生物，其抗VREVRE的活性比母的活性比母體高體高808010001000倍，兩次倍，兩次IIIIII期臨床研究表明期臨床研究表明該抗生素安全有效。該抗生素安全有效。 DalbavancinDalbavancin（BI 397BI 397）n是天然糖肽類化合物是天然糖肽類化合物A40296A40296的衍生物。的衍生物。DalbavancinDalbavancin是萬(wàn)古霉素族的新一代抗生素，能夠是萬(wàn)古霉素族的新一代抗生素，能夠用于治療用于治療MRSA MRSA 和

42、和MRSE (methicillin-MRSE (methicillin-resistant resistant Staphylococcus epidermidisStaphylococcus epidermidis) )所引所引起的嚴(yán)重感染；起的嚴(yán)重感染；n體外實(shí)驗(yàn)表明體外實(shí)驗(yàn)表明 dalbavancindalbavancin作用為殺菌而不是抑作用為殺菌而不是抑菌；菌；n該藥已經(jīng)進(jìn)行治療皮膚和軟組織感染的兩個(gè)該藥已經(jīng)進(jìn)行治療皮膚和軟組織感染的兩個(gè)IIIIII期期臨床和治療血管感染的臨床和治療血管感染的IIII期臨床研究。期臨床研究。TelavancinTelavancin（TD 6424T

43、D 6424）nTheravance公司研究開(kāi)發(fā)。為萬(wàn)古霉素半公司研究開(kāi)發(fā)。為萬(wàn)古霉素半合成產(chǎn)品，在萬(wàn)古霉素糖胺上連接疏水性合成產(chǎn)品，在萬(wàn)古霉素糖胺上連接疏水性側(cè)鏈（側(cè)鏈（decylaminoethyl）和在骨架上連接）和在骨架上連接磷酸氨基（磷酸氨基（phosphonomethyl）。）。III期臨期臨床研究表明該抗生素對(duì)醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎床研究表明該抗生素對(duì)醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎的治療安全有效。的治療安全有效。三種新糖肽類抗生素與萬(wàn)古霉素和替考拉寧體三種新糖肽類抗生素與萬(wàn)古霉素和替考拉寧體外抗革蘭陽(yáng)性菌活性的比較外抗革蘭陽(yáng)性菌活性的比較 三種新糖肽類抗生素與萬(wàn)古霉素和替考拉寧三種新糖肽類抗生素與萬(wàn)

44、古霉素和替考拉寧體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的比較體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的比較 四、萬(wàn)古霉素耐藥基因產(chǎn)物抑制劑的研究四、萬(wàn)古霉素耐藥基因產(chǎn)物抑制劑的研究n通過(guò)對(duì)通過(guò)對(duì)VREVRE臨床表型臨床表型VanAVanA和和VanBVanB耐藥分子機(jī)耐藥分子機(jī)制的研究，人們利用一些合理的模型進(jìn)行制的研究，人們利用一些合理的模型進(jìn)行理性化設(shè)計(jì)，以期獲得能夠逆轉(zhuǎn)這些耐藥理性化設(shè)計(jì)，以期獲得能夠逆轉(zhuǎn)這些耐藥表型的新穎藥物表型的新穎藥物; ;n其中一種方法就是尋找與耐藥有關(guān)的其中一種方法就是尋找與耐藥有關(guān)的5 5種蛋種蛋白白VanSVanS、VanRVanR、VanHVanH、VanAVanA和和VanXVanX的抑

45、制的抑制劑。劑。1 1、VanS/VanRVanS/VanR抑制劑抑制劑nVanS/VanRVanS/VanR作為萬(wàn)古霉素抗性菌株的雙組分作為萬(wàn)古霉素抗性菌株的雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)（調(diào)節(jié)系統(tǒng)（two-component regulatory two-component regulatory systemssystems，TCSTCS），現(xiàn)已成為人們篩選抗），現(xiàn)已成為人們篩選抗MRSAMRSA和和VREFVREF藥物新的作用靶點(diǎn)。藥物新的作用靶點(diǎn)。 VanS/VanRVanS/VanR抑制劑抑制劑NHNHOHClCH3ClOCNR1OHR1ClClONHOHOClClR2化合物化合物1-4 化合物化合

46、物5-8R1=1-4 分別為分別為3,5-I2 3,5-Cl2 5-CF3 3-OHR1=5-8 分別為分別為3,5-Cl2 3,5-I2 3,5-(CF3)2 3-OH 化合物化合物9-10 R2=9-10 分別為分別為4-Cl;3-CF3 和和4-t-Bu 2 2、D-D-丙氨酸丙氨酸-D-D-乳酸連接酶（乳酸連接酶（VanAVanA）抑制劑）抑制劑n研究發(fā)現(xiàn)所有的研究發(fā)現(xiàn)所有的D-Ala-D-X D-Ala-D-X 連接酶都具有連接酶都具有一個(gè)一個(gè)“ATPATP柄柄(grasp)”,(grasp)”,它們有一個(gè)共同的它們有一個(gè)共同的過(guò)渡中間體過(guò)渡中間體D-Ala1-PD-Ala1-P。n

47、推測(cè)推測(cè)VanAVanA的反應(yīng)機(jī)理是：酶先與的反應(yīng)機(jī)理是：酶先與D-Ala1D-Ala1結(jié)結(jié)合，隨后是在合，隨后是在ATPATP的作用下自我磷酸化，然的作用下自我磷酸化，然后受到親核氨基供體的攻擊，形成四面中后受到親核氨基供體的攻擊，形成四面中間體，最后釋出間體，最后釋出PiPi。 2 2、D-D-丙氨酸丙氨酸-D-D-乳酸連接酶（乳酸連接酶（VanAVanA）抑制劑）抑制劑n根據(jù)所研究根據(jù)所研究VanAVanA的這些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，為設(shè)計(jì)的這些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，為設(shè)計(jì)合成有效的亞磷酸鹽抑制劑奠定基礎(chǔ)。合成有效的亞磷酸鹽抑制劑奠定基礎(chǔ)。 3 3、VanX VanX 抑制劑抑制劑nVanXVanX是依賴金屬是依賴金屬ZnZn的的D-D-丙氨酸丙氨酸-D-D-丙氨酸二丙氨酸二肽（肽（D-Ala-D-AlaD-Ala-D-Ala）酶）酶, ,是萬(wàn)古霉素高水平是萬(wàn)古霉素高水平耐藥性所必須的耐藥性所必須的; ;n該酶能對(duì)帶有龐大該酶能對(duì)帶有龐大C-C-端氨基酸的二肽進(jìn)行端氨基酸的二肽進(jìn)行加工加工, ,與活性中心與活性中心ZnZn相連的氨