肝硬化腹水診治研究新認(rèn)識(shí)鄭州會(huì)議20150516

1、王宇明王宇明教授教授西南醫(yī)院感染病專科醫(yī)院教授、主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士后，博士生導(dǎo)師中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)常委生物技術(shù)臨床應(yīng)用委員會(huì)副主任委員中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)感染病分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)肝衰竭及人工肝學(xué)組副組長(zhǎng)全軍感染病專委會(huì)顧問重慶市感染病專委會(huì)名譽(yù)主任委員實(shí)用傳染病學(xué)及國(guó)家八年制教材主編國(guó)家藥典編寫委員會(huì)委員國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會(huì)專業(yè)組委員肝硬化腹水診治研究新認(rèn)識(shí)肝硬化腹水診治研究新認(rèn)識(shí)王宇明王宇明 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染病?？品衷焊腥静？品衷喝姼腥静⊙芯克姼腥静⊙芯克鸥?述述 肝硬化三大并發(fā)癥：腹水、肝性腦病、消化道出血肝硬化三大并發(fā)癥：腹水、肝性腦病、消化道出血

2、腹水：導(dǎo)致患者入院的最常見并發(fā)癥腹水：導(dǎo)致患者入院的最常見并發(fā)癥 意義：有關(guān)防治一直是臨床研究的熱點(diǎn)難點(diǎn)意義：有關(guān)防治一直是臨床研究的熱點(diǎn)難點(diǎn) 2009年年AASLD：成人肝硬化腹水處理指南的制定：成人肝硬化腹水處理指南的制定 2012年年AASLD：成人肝硬化腹水處理指南的更新：成人肝硬化腹水處理指南的更新 包括腹水的診斷與治療、包括腹水的診斷與治療、SBP與與HRS的防治、的防治、-受受體體阻滯劑及白蛋白在肝硬化腹水中的臨床應(yīng)用等阻滯劑及白蛋白在肝硬化腹水中的臨床應(yīng)用等 我國(guó)尚無(wú)相應(yīng)的指南或共識(shí)我國(guó)尚無(wú)相應(yīng)的指南或共識(shí)Runyon BA. Hepatology, 2009, 49 ( 6)

3、 : 2087-2107.Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653.AASLD腹水管理指南推薦意見腹水管理指南推薦意見AASLD腹水管理指南推薦意見腹水管理指南推薦意見 住院或門診有臨床住院或門診有臨床新出現(xiàn)明顯腹水新出現(xiàn)明顯腹水患者需要進(jìn)行腹患者需要進(jìn)行腹腔穿刺術(shù)獲取腹水腔穿刺術(shù)獲取腹水 (類類, C級(jí)級(jí)) 如果懷疑是腹水感染，則在抗生素使用前應(yīng)如果懷疑是腹水感染，則在抗生素使用前應(yīng)在床旁在床旁用血培養(yǎng)瓶用血培養(yǎng)瓶行腹水培養(yǎng)行腹水培養(yǎng) (類類, B級(jí)級(jí)) 除非除非血鈉血鈉120125 mmol/L，否則限水并不是必，否則限水并不是必須的須的

4、(類類, C級(jí)級(jí)) 有腹水的肝硬化患者應(yīng)考慮行有腹水的肝硬化患者應(yīng)考慮行肝移植肝移植(類類, B級(jí)級(jí)) 如果大量放腹水，應(yīng)考慮每抽取每放如果大量放腹水，應(yīng)考慮每抽取每放1 L 腹水輸注腹水輸注白蛋白白蛋白68g(a類類, C級(jí)級(jí))Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653. 可應(yīng)用可應(yīng)用白蛋白白蛋白和血管活性物質(zhì)如和血管活性物質(zhì)如奧曲肽和米多君奧曲肽和米多君聯(lián)合治療聯(lián)合治療型肝腎綜合征（型肝腎綜合征（a類類, B級(jí)）級(jí)） 肝硬化胃腸道出血的患者應(yīng)予以肝硬化胃腸道出血的患者應(yīng)予以7日的靜脈日的靜脈頭孢頭孢曲松曲松或或7日的每日的每2次次諾氟沙星諾氟

5、沙星以預(yù)防細(xì)菌感染（以預(yù)防細(xì)菌感染（類，類，A級(jí)）級(jí)） 間歇?jiǎng)┝靠股仡A(yù)防細(xì)菌感染差于每日劑量抗生間歇?jiǎng)┝靠股仡A(yù)防細(xì)菌感染差于每日劑量抗生素（由于發(fā)展至細(xì)菌耐藥），故首選素（由于發(fā)展至細(xì)菌耐藥），故首選每日劑量抗每日劑量抗生素生素使用（使用（類，類，C級(jí)）級(jí)）AASLD腹水管理指南推薦意見腹水管理指南推薦意見Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653.可考慮由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生行腹腔分流術(shù)可考慮由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生行腹腔分流術(shù)Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653.圖圖 常用腹腔常用腹腔分流分

6、流術(shù)的穿刺點(diǎn)術(shù)的穿刺點(diǎn)Runyon BA. Hepatology, 2013, 57(4): 1651-1653.圖圖 腹水處理流程腹水處理流程-受體阻滯劑在肝硬化患者中的受體阻滯劑在肝硬化患者中的應(yīng)用應(yīng)用心輸出量降低心輸出量降低腎灌注下降腎灌注下降發(fā)生發(fā)生HRS的的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)門靜脈壓力門靜脈壓力降低降低 靜脈曲張出靜脈曲張出 血風(fēng)險(xiǎn)降低血風(fēng)險(xiǎn)降低 細(xì)菌移位減少細(xì)菌移位減少發(fā)生發(fā)生SBP的的風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低圖圖 非選擇性非選擇性-受體阻滯劑在肝硬化患者中有益（綠線）及有害（紅線）作用機(jī)制受體阻滯劑在肝硬化患者中有益（綠線）及有害（紅線）作用機(jī)制 “-ve”代表陰性；代表陰性；”+ve”代表陽(yáng)性代

7、表陽(yáng)性Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022表表 -受體阻滯在肝硬化患者中的建議受體阻滯在肝硬化患者中的建議臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-受體阻滯劑的使用受體阻滯劑的使用早期肝硬化早期肝硬化 輕度食管靜脈曲張輕度食管靜脈曲張肝硬化并發(fā)心血管疾病肝硬化并發(fā)心血管疾?。ㄈ绻跔顒?dòng)脈疾病、充血性（如冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭及房顫等）心力衰竭及房顫等）代償性肝硬化代償性肝硬化 中至重度食管靜脈曲張中至重度食管靜脈曲張防止防止靜脈曲張破裂出血，注意監(jiān)測(cè)血壓，避免全身靜脈曲張破裂出血，注意監(jiān)測(cè)血壓，避免全身性低血壓性低血壓失代償性肝硬化失代償性肝硬化 首

8、次靜脈曲張破裂出血首次靜脈曲張破裂出血 膿毒癥或膿毒癥或HRS防止防止靜脈曲張?jiān)俅纹屏殉鲅?，避免全身性低血壓靜脈曲張?jiān)俅纹屏殉鲅?，避免全身性低血壓停用停?受體阻滯劑受體阻滯劑Ge PS, Runyon BA. J Hepatol, 2014, 60(3):643-653.表表 -受體阻滯劑在肝硬化患者中的建議受體阻滯劑在肝硬化患者中的建議臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-受體阻滯劑的使用受體阻滯劑的使用終終末期肝硬化末期肝硬化 頑固性腹水頑固性腹水由于由于心輸出量減少及有出現(xiàn)低血壓和腎功能衰竭的心輸出量減少及有出現(xiàn)低血壓和腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)逐漸停用風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)逐漸停用-受體阻滯劑；可考慮其他治療受體阻滯劑；可

9、考慮其他治療方式，如內(nèi)鏡套扎術(shù)；可考慮用米多君升高血壓方式，如內(nèi)鏡套扎術(shù)；可考慮用米多君升高血壓其他臨床表現(xiàn)其他臨床表現(xiàn) 患者依從性或護(hù)理較差患者依從性或護(hù)理較差 因其所致風(fēng)險(xiǎn)明顯大于潛在益處，故不推薦使用因其所致風(fēng)險(xiǎn)明顯大于潛在益處，故不推薦使用 定期隨訪且依從性較好定期隨訪且依從性較好 根據(jù)血壓調(diào)整根據(jù)血壓調(diào)整-受體阻滯劑用量；當(dāng)心率下降受體阻滯劑用量；當(dāng)心率下降25%或降至或降至55次次/分鐘時(shí)應(yīng)停用分鐘時(shí)應(yīng)停用-受體阻滯劑；定期監(jiān)受體阻滯劑；定期監(jiān)測(cè)脈搏及心率測(cè)脈搏及心率Ge PS, Runyon BA. J Hepatol, 2014, 60(3):643-653.圖圖 -受體阻滯劑

10、對(duì)防止靜脈曲張出血的初級(jí)預(yù)防受體阻滯劑對(duì)防止靜脈曲張出血的初級(jí)預(yù)防Giannelli V, Lattanzi B, Thalheimer U, et al. Ann Gastroenterol, 2014, 27 (1): 20-26*Child B/C肝硬化和肝硬化和/或內(nèi)窺鏡顯示紅色鞭痕或內(nèi)窺鏡顯示紅色鞭痕EVL：食管曲張靜脈套扎術(shù)；：食管曲張靜脈套扎術(shù)； EGDS：食管胃十二指腸鏡：食管胃十二指腸鏡患者依從性良好患者依從性良好 定期隨訪定期隨訪早期肝硬化早期肝硬化代償性肝硬化代償性肝硬化失代償性肝硬化失代償性肝硬化終末期肝硬化終末期肝硬化-受體阻滯劑應(yīng)該逐漸減量而非直接停藥受體阻滯劑應(yīng)該

11、逐漸減量而非直接停藥-受體阻滯劑的其他受體阻滯劑的其他指征（如高血壓、心指征（如高血壓、心力衰竭、冠心?。┝λソ?、冠心?。┬§o脈曲張小靜脈曲張腹水腹水篩檢性篩檢性EGD中中-大靜脈曲張大靜脈曲張靜脈曲張出血靜脈曲張出血膿毒癥膿毒癥肝腎綜合征肝腎綜合征難治性腹水難治性腹水考慮替代療法考慮替代療法 米多君米多君 內(nèi)鏡皮圈套扎內(nèi)鏡皮圈套扎患者依從性不好患者依從性不好 不定期隨訪不定期隨訪使用選擇性使用選擇性-受體受體阻滯劑（如美洛托阻滯劑（如美洛托爾、卡維地洛）爾、卡維地洛）肝硬化進(jìn)展評(píng)估肝硬化進(jìn)展評(píng)估使用非選擇性使用非選擇性-受受體阻滯劑（如普萘體阻滯劑（如普萘洛爾、萘羥心安）洛爾、萘羥心安）肝硬

12、化進(jìn)展評(píng)估肝硬化進(jìn)展評(píng)估密切監(jiān)測(cè)血壓密切監(jiān)測(cè)血壓持續(xù)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益持續(xù)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益停止使用停止使用-受體阻受體阻滯劑滯劑圖圖 -受體阻滯劑在肝硬化患者中的應(yīng)用受體阻滯劑在肝硬化患者中的應(yīng)用EGD:胃鏡Ge PS, Runyon BA. J Hepatol, 2014, 60(3):643-653.低鈉血癥相關(guān)腹水及其治療低鈉血癥相關(guān)腹水及其治療圖圖 肝硬化的內(nèi)臟血液循環(huán)變化機(jī)制肝硬化的內(nèi)臟血液循環(huán)變化機(jī)制EABV, 動(dòng)脈有效血容量；動(dòng)脈有效血容量；GFR,腎小球?yàn)V過率；腎小球?yàn)V過率；RAAS, 腎素腎素-血管緊素血管緊素-醛固酮系統(tǒng)；醛固酮系統(tǒng)；RBF, 腎血流量；腎血流量；SNS,交感神經(jīng)

13、系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)圖圖 肝硬化腹水肝硬化腹水形成機(jī)制形成機(jī)制目前腹水處理并不解決低鈉目前腹水處理并不解決低鈉 限鹽限鹽效果不穩(wěn)定，病人難以執(zhí)行效果不穩(wěn)定，病人難以執(zhí)行 利尿劑利尿劑均均增加鈉從尿液排泄，造成增加鈉從尿液排泄，造成進(jìn)一步低鈉進(jìn)一步低鈉 治療性腹穿放液治療性腹穿放液循環(huán)紊亂循環(huán)紊亂 TIPS 作用緩慢作用緩慢 肝移植肝移植供體奇缺，昂貴供體奇缺，昂貴EASL Guideline 2010分類藥物主要作用部位機(jī)制在肝衰竭中的應(yīng)用袢利尿藥呋塞米髓袢升支粗段皮質(zhì)和髓質(zhì)部抑制Na+-2Cl-K+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 排鉀的強(qiáng)效袢利尿藥，多推薦與螺內(nèi)酯聯(lián)合使用，聯(lián)用無(wú)效或出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥（如肝性腦?。┱邞?yīng)

14、停止上述療法托拉噻咪髓袢升支粗段皮質(zhì)和髓質(zhì)部抑制Na+-2Cl-K+ 同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)具有醛固酮拮抗作用的強(qiáng)效速效袢利尿藥，尤適用于血容量驟減敏感的患者保K+利尿藥螺內(nèi)酯 遠(yuǎn)曲小管及集合管直接抑制Na+-K+交換留鉀的弱效利尿藥，多推薦與呋塞米聯(lián)合使用，聯(lián)用無(wú)效或出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥（如肝性腦?。┱邞?yīng)停止上述療法心房利鈉因子腎近曲小管抑制腎近曲小管對(duì)鈉、水的重吸收，抑制醛固酮分泌和腎素活性靜脈注射作用時(shí)間短暫。口服ANF降解抑制劑或ANF衍生物可產(chǎn)生較持久的利尿作用抗利尿激素釋放抑制劑OPC-31260、RU51599等遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞，髓袢升支粗段改變遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞對(duì)水的通透性；增

15、加髓袢升支粗段對(duì)NaCl的主動(dòng)重吸收和內(nèi)髓部集合管對(duì)尿素的通透性在肝硬化或肝衰竭頑固性腹水的治療中具有一定作用，有待進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證表表 利尿劑在肝衰竭腹水患者中的應(yīng)用利尿劑在肝衰竭腹水患者中的應(yīng)用圖圖 不同基線血鈉濃度肝硬化腹水患者發(fā)生肝性腦病的幾率不同基線血鈉濃度肝硬化腹水患者發(fā)生肝性腦病的幾率 肝性腦病發(fā)生幾率肝性腦病發(fā)生幾率血鈉血鈉135mmol/l血鈉血鈉135mmol/l日日 Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010. Dig Dis Sci (2012) 57:27742785Wald R. Arch Intern Med 20

16、10;170:294-302.圣伊利沙伯醫(yī)院圣伊利沙伯醫(yī)院2000-2007 期間期間52,236個(gè)病人個(gè)病人這些病人入院時(shí)都測(cè)了血這些病人入院時(shí)都測(cè)了血Na 血鈉血鈉138 mMol/L時(shí)最低時(shí)最低入院時(shí)血鈉水平和住院時(shí)病死率的關(guān)系入院時(shí)血鈉水平和住院時(shí)病死率的關(guān)系血鈉與移植后生存率的關(guān)系血鈉與移植后生存率的關(guān)系Figure 1. Kaplan-Meier survival graphs for liver transplant recipients in the UK and Ireland between March 1, 1994 and March 31, 2005 by recip

17、ient serum sodium concentration Na category (log-rank test for trend: P 250106/L（250/mm3） 排除腹腔臟器穿孔，未發(fā)現(xiàn)原發(fā)感染灶排除腹腔臟器穿孔，未發(fā)現(xiàn)原發(fā)感染灶顧長(zhǎng)顧長(zhǎng)海海, 等等. 人民軍醫(yī)人民軍醫(yī), 1994,1: 34-35. Brolin RE. Dig Dis Sci. 1982, 27(4):364-366.原無(wú)腹水的重型肝炎合并原無(wú)腹水的重型肝炎合并SBP臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn) 我科于我科于19881992年共收治重型病毒性肝炎合并年共收治重型病毒性肝炎合并SBP 91例例 發(fā)生發(fā)生SBP前尚無(wú)腹水

18、者前尚無(wú)腹水者22例（例（24.2%） 大部分發(fā)生于肝衰竭早期大部分發(fā)生于肝衰竭早期 T.Bil 324.583.7mol/L，PTA 28.511.2% SBP發(fā)生后腹水迅速出現(xiàn)并增多，黃疸加深發(fā)生后腹水迅速出現(xiàn)并增多，黃疸加深 22例腹腔穿刺液中共培養(yǎng)出病原菌例腹腔穿刺液中共培養(yǎng)出病原菌7株，計(jì)大腸埃希菌株，計(jì)大腸埃希菌5株，株，肺克及產(chǎn)堿桿菌各肺克及產(chǎn)堿桿菌各1株，其中株，其中4例同時(shí)還自血液中分離出相同例同時(shí)還自血液中分離出相同菌株菌株 經(jīng)抗生素和加強(qiáng)支持療法治療后，經(jīng)抗生素和加強(qiáng)支持療法治療后，SBP均于均于1周內(nèi)得到控制周內(nèi)得到控制 其中其中4例療程結(jié)束后經(jīng)歷一段時(shí)間又復(fù)發(fā)，再經(jīng)治

19、療也獲控制例療程結(jié)束后經(jīng)歷一段時(shí)間又復(fù)發(fā)，再經(jīng)治療也獲控制 死于肝衰竭死于肝衰竭15例例(62.8%)顧長(zhǎng)顧長(zhǎng)海海, 等等. 人民軍醫(yī)人民軍醫(yī), 1994,1: 34-35. 終末期肝病終末期肝病SBP體會(huì)體會(huì) 病情重，住院時(shí)間長(zhǎng)，易并發(fā)感染，病情重，住院時(shí)間長(zhǎng)，易并發(fā)感染，SBP最為最為常見常見 臨床癥狀、體征表現(xiàn)不典型或缺如臨床癥狀、體征表現(xiàn)不典型或缺如 實(shí)驗(yàn)室檢查陽(yáng)性結(jié)果少實(shí)驗(yàn)室檢查陽(yáng)性結(jié)果少 - 常規(guī)和生化不夠典型常規(guī)和生化不夠典型 - 腹水培養(yǎng)陽(yáng)性率低腹水培養(yǎng)陽(yáng)性率低 快速診斷方法值得研究推廣快速診斷方法值得研究推廣 病情轉(zhuǎn)化、進(jìn)展快，一旦貽誤戰(zhàn)機(jī)，預(yù)后惡劣病情轉(zhuǎn)化、進(jìn)展快，一旦貽誤

20、戰(zhàn)機(jī)，預(yù)后惡劣 防治要點(diǎn)：保持警惕，放寬治療，重拳出擊防治要點(diǎn)：保持警惕，放寬治療，重拳出擊 防治口訣：防治口訣：“搖、快、多、寬、強(qiáng)、長(zhǎng)搖、快、多、寬、強(qiáng)、長(zhǎng)”王宇明王宇明. 胃腸病學(xué)胃腸病學(xué), 2014, 19(10): 577-582. 王王宇明宇明. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2011, 33(21): 2219-2222.SBP診治口訣：診治口訣：“搖、快、多、寬、強(qiáng)、長(zhǎng)搖、快、多、寬、強(qiáng)、長(zhǎng)” “搖搖”：腹水患者運(yùn)動(dòng)較少，細(xì)胞會(huì)沉積下來(lái)，因此腹水患者運(yùn)動(dòng)較少，細(xì)胞會(huì)沉積下來(lái)，因此可可在腹在腹穿時(shí)搖一搖患者的腹部，以達(dá)到混勻的目的穿時(shí)搖一搖患者的腹部，以達(dá)到混勻的目的 “快

21、快”：取得腹水后要盡快送檢，否則放置時(shí)間過久，感染取得腹水后要盡快送檢，否則放置時(shí)間過久，感染的的高蛋白高蛋白腹水會(huì)發(fā)生凝固或污染，增加培養(yǎng)的難度腹水會(huì)發(fā)生凝固或污染，增加培養(yǎng)的難度 “多多”：應(yīng)盡可能選擇多項(xiàng)指標(biāo)、多種方法來(lái)進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)盡可能選擇多項(xiàng)指標(biāo)、多種方法來(lái)進(jìn)行檢驗(yàn)，包包括括白細(xì)胞酯酶白細(xì)胞酯酶、彈性蛋白酶彈性蛋白酶及粒細(xì)胞彈性蛋白酶及粒細(xì)胞彈性蛋白酶等等 “寬寬”：對(duì)于對(duì)于原有肝硬化腹水的原有肝硬化腹水的患者，患者，腹水可對(duì)感染滲出產(chǎn)腹水可對(duì)感染滲出產(chǎn)生稀釋作用，故生稀釋作用，故建議將診斷標(biāo)準(zhǔn)放得寬一點(diǎn)建議將診斷標(biāo)準(zhǔn)放得寬一點(diǎn) “強(qiáng)強(qiáng)”：作為嚴(yán)重感染，作為嚴(yán)重感染，建議建議起始重拳出擊如碳青霉烯類