第八章質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定(penghong)

1、第八章第八章 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的制定標(biāo)準(zhǔn)的制定第八章第八章 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定【教學(xué)大綱】掌握中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容和制定方法。熟悉中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明編寫方法。了解中藥制劑穩(wěn)定性研究的內(nèi)容和方法。新藥的審批程序新藥的審批程序立題立題基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)研究臨床研究臨床研究申請生產(chǎn)申請生產(chǎn)藥學(xué)資料藥學(xué)資料藥理研究藥理研究毒理研究毒理研究生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究藥效學(xué)藥效學(xué)一般藥理學(xué)一般藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)急毒急毒長毒長毒三致三致第一節(jié)第一節(jié) 概述概述一.制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的、意義和原則制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的、意義和原則1. 藥品

2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：對藥品的質(zhì)量規(guī)格及檢測方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和管理部門必須共同遵循的法定依據(jù)，以確保用藥的安全有效。2. 中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求所制定的符合中藥特點(diǎn)控制中藥質(zhì)量的技術(shù)規(guī)范。3. 制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定必須堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“科學(xué)，實(shí)用，規(guī)范”的原則，以確保用藥的安全有效。第一節(jié)第一節(jié) 概述概述二.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序程序 依據(jù)法規(guī)制定方案 研究程序 查閱有關(guān)資料 實(shí)驗(yàn)研究 制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案 第二節(jié)第二節(jié) 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容 中藥制劑必須在處方固定和原料（凈藥材、中藥制劑必須在處方固定和原料

3、（凈藥材、飲片、提取物）質(zhì)量、制備工藝穩(wěn)定的前提下飲片、提取物）質(zhì)量、制備工藝穩(wěn)定的前提下方可擬訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)確實(shí)反映方可擬訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)確實(shí)反映和控制最終產(chǎn)品質(zhì)量。和控制最終產(chǎn)品質(zhì)量。 第二節(jié)第二節(jié) 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容一般包括：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容一般包括： 名稱名稱、漢語拼音、漢語拼音、處方處方、制法制法、性狀、性狀、鑒別鑒別、檢查檢查、浸出物、浸出物、含量測定含量測定、功能、功能與主治、用法與用量、禁忌、注意、規(guī)與主治、用法與用量、禁忌、注意、規(guī)格、貯藏方法、使用期限等。格、貯藏方法、使用期限等。牛黃解毒片牛黃解毒片Liuhuang ji

4、edu Pianl【處方】 人工牛黃5g 雄黃50g 石膏200g 大黃200g 黃芩150g 桔梗100g 冰片25g 甘草50gl【制法】以上八味壓片制成1000片l【性狀】本品為l【鑒別】 （1）、（2） （6）l【檢查】三氧化二砷 其它 應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄ID） l【含量測定】 l 【功能與主治功能與主治】 l第二節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主第二節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容要內(nèi)容 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容具體要求參照中華人民共和國藥典 (現(xiàn)行版)。其內(nèi)容如下: (一) 名稱 包括中文名、漢語拼音。(二) 處方處方 1成方制劑應(yīng)列處方成方制劑應(yīng)列處方 單位制劑為單一

5、藥味，故不列處方，而在制法中說明藥味及其分量；制劑中使用的藥引、輔料及附加劑一般不列入處方中，在制法中加以說明。 2處方中的藥材名稱處方中的藥材名稱 凡國家標(biāo)準(zhǔn)已收載的藥材，一律采用最新版規(guī)定的名稱。地方標(biāo)準(zhǔn)收載的品種與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)名稱相同而來源不同的，應(yīng)另起名稱。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)未收載的藥材，應(yīng)采用地方標(biāo)準(zhǔn)收載的名稱，并加注明。 3處方藥味的排列處方藥味的排列 根據(jù)中醫(yī)理論，按“君”、“臣”、“佐”、“使”順序排列，書寫從左到右，然后從上到下。 4處方量處方量 處方中各藥材的量一律用法定計(jì)量單位，重量以“g”為單位，容量以“ml”為單位，全處方量應(yīng)以制成1000個(gè)制劑單位的成品量為準(zhǔn)。(三三)

6、制法制法 1制法項(xiàng)下主要敘述處方中藥物共多少位（包括藥引、輔料），各味藥處理的簡單工藝。對質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝，應(yīng)列出控制的技術(shù)條件（如時(shí)間、溫度、壓力、pH值等）。 2屬于常規(guī)或中國藥典已規(guī)定的炮制加工品，在制法中不需敘述，特殊的炮制加工在附注中敘述。 3制法中藥材粉末的粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“細(xì)粉”、“極細(xì)粉”等表示，不列篩號(hào)。 4一般一個(gè)品名收載一個(gè)劑型的制法；蜜丸可并列收載水蜜丸、小蜜丸與大蜜丸；制備蜜丸的煉蜜量要考慮各地氣候、習(xí)慣等不同，應(yīng)規(guī)定一定幅度，但規(guī)定幅度不應(yīng)過大，以免影響用藥劑量。如“100g粉末加煉蜜100120g制成大蜜丸”。 3. 制法中藥材粉末的粉碎度用“粗粉

7、”、“中粉”、“細(xì)粉”、“極細(xì)粉”等表示，不列篩號(hào)。一種制劑的性狀往往與投料的原料質(zhì)量及工藝有關(guān)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的制劑性狀，能初步反映其質(zhì)量情況。制劑的性狀指成品的顏色、形態(tài)、形狀、氣味等。1除去包裝后的直觀情況，按顏色、外形、氣味依次描述；片劑、丸劑如有包衣的還應(yīng)描述除去包衣后片心、丸心的顏色及氣味，硬膠囊劑應(yīng)寫明除去膠囊后內(nèi)容物的色澤。 2制劑色澤如以二種色調(diào)組合的，描寫時(shí)以后者為主，如棕紅色，以紅色為主，書寫時(shí)顏色、形態(tài)后用分號(hào)（；）。色澤避免用各地理解不同的術(shù)語，如青黃色、土黃色、肉黃色、咖啡色等。3外用藥及劇毒藥不描述味。(四四) 性狀性狀(五) 鑒別 鑒別方法包括顯微鑒別、理化鑒別

8、。編寫順序?yàn)椋猴@微鑒別、一般理化鑒別、色譜鑒別。1. 顯微鑒別 ：應(yīng)突出描述易察見的特征。2. 一般理化鑒別 ： （1）一般鑒別反應(yīng)，如中國藥典附錄中已有規(guī)定，照中國藥典附錄方法。 （2）熒光鑒別一般應(yīng)采用365nm波長的紫外光燈，寫為“置紫外光燈（365nm）下觀察”。如用其他波長紫外光燈觀察，應(yīng)在括號(hào)內(nèi)注明。3. 色譜鑒別 中藥制劑中有與中國藥典收載品種的同一藥味，一般盡可能采用與藥材相同條件進(jìn)行薄層色譜鑒別，描述也應(yīng)統(tǒng)一。參照中國藥典（現(xiàn)行版）附錄各有關(guān)制劑通則項(xiàng)下規(guī)定的檢查項(xiàng)目和必要的其他檢查項(xiàng)目進(jìn)行檢查，并制訂相應(yīng)的限量范圍。1先描述通則規(guī)定以外的檢查項(xiàng)目，其他應(yīng)符合該劑型下有關(guān)規(guī)定

9、。 2通則規(guī)定的檢查項(xiàng)目要列出具體數(shù)據(jù)的，或通則規(guī)定以外的檢查項(xiàng)目，其描述次序?yàn)橄鄬γ芏?、pH值、乙醇量、總固體、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金屬、砷鹽等。3如對通則中某項(xiàng)檢查有特殊規(guī)定的應(yīng)予以說明，如小金丸可寫“除溶散時(shí)限不檢查外，其他應(yīng)符合丸劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定”。(六六) 檢查檢查(七七) 浸出物測定浸出物測定 根據(jù)劑型和品種的需要，根據(jù)中國藥典現(xiàn)行版浸出物測定的有關(guān)規(guī)定，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┖头椒ㄟM(jìn)行測定。并規(guī)定限（幅）度指標(biāo)。* *無法進(jìn)行某些成分含量測定時(shí)，可選擇適宜無法進(jìn)行某些成分含量測定時(shí)，可選擇適宜溶劑浸出物測定溶劑浸出物測定: :1.1.揮發(fā)性成分揮發(fā)性成分乙醚等溶劑乙醚等

10、溶劑揮發(fā)性浸出物揮發(fā)性浸出物2.2.含糖等輔料制劑含糖等輔料制劑水、醇溶劑浸出物水、醇溶劑浸出物九味羌活丸（皂甙類成分較多）九味羌活丸（皂甙類成分較多）乙醚脫脂后，正丁醇溶劑測定正丁醇浸出物乙醚脫脂后，正丁醇溶劑測定正丁醇浸出物溶劑選擇必須具有針對性溶劑選擇必須具有針對性達(dá)到控制質(zhì)量的目的達(dá)到控制質(zhì)量的目的(八) 含量測定 先寫含量測定測定方法，再另起一行寫含量測定限度規(guī)定。(九) 功能與主治(十) 用法與用量(十一) 注意 禁忌(十二) 規(guī)格(十三) 貯藏第三節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明第三節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明內(nèi)容(一) 名稱 命名總的要求是明確、簡短、科學(xué)，不用

11、容易混淆、誤解和夸大的名稱，不應(yīng)與已有的藥品名稱重復(fù)。另外，藥品應(yīng)以一方一名，即使是不同劑型同一處方，應(yīng)用同名稱并加不同劑型命名，(二) 處方說明該藥處方來源與方解（君、臣、佐、使）。如系保密品種，其處方需完整地列在起草說明中。(三) 制法 說明制備工藝全過程的每一步驟的意義，解釋關(guān)鍵工藝的各項(xiàng)技術(shù)要求的含義及關(guān)半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。列出在工藝研究中各種技術(shù)條件及方法的對比數(shù)據(jù)、確定最終制備工藝及技術(shù)條件的理由。(四) 性狀 小量研制品與中試或大量生產(chǎn)的成品，其色澤等可能不完全一致，故制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以中試或大量生產(chǎn)的產(chǎn)品為依據(jù)，并至少觀察35批樣品，有的中藥制劑在貯藏期間顏色會(huì)變深，因此可根據(jù)實(shí)際

12、觀察情況規(guī)定幅度。 在此說明中藥制劑定性鑒別項(xiàng)目選定依據(jù)和方法 1. 鑒別項(xiàng)目的選定，原則上處方各藥味均應(yīng)進(jìn)行試驗(yàn)研究，根據(jù)試驗(yàn)情況，選擇列入標(biāo)準(zhǔn)中。2. 理化鑒別和色譜鑒別需列陰性對照試驗(yàn)結(jié)果，以證明其專屬性，并提供有三批以上樣品的試驗(yàn)結(jié)果，以證明其重復(fù)性。藥典未收載的試液，應(yīng)注明配制方法及依據(jù)。3. 要求隨資料附有關(guān)的圖譜。 (五五) 鑒別鑒別（1）現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載者可直接采用；（2）由植、動(dòng)物提取的需要說明原料的科名、拉丁學(xué)名和藥用部位；（3）化學(xué)合成品注明供應(yīng)來源；（4）驗(yàn)證已知結(jié)構(gòu)的化合物需提供必要的參數(shù)及圖譜，并應(yīng)與文獻(xiàn)值或圖譜一致，未知物要求提供足以確證其結(jié)構(gòu)的參數(shù)。（5）鑒

13、別用對照品純度檢查可用薄層色譜法，點(diǎn)樣量為鑒別常規(guī)點(diǎn)樣量的10倍量，選擇兩個(gè)以上溶劑系統(tǒng)展開，色譜中應(yīng)不顯雜質(zhì)斑點(diǎn)。4. 色譜鑒別所用對照品及對照藥材：色譜鑒別所用對照品及對照藥材： 主要指檢查制劑中可能引入的雜質(zhì)或與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的項(xiàng)目。l1中藥制劑檢查項(xiàng)目參照中國藥典（現(xiàn)行版）附錄各有關(guān)制劑通則項(xiàng)下規(guī)定的檢查項(xiàng)目和必要的其他檢查項(xiàng)目進(jìn)行檢查，如與通則中某項(xiàng)檢查要求不同的，要說明理由并列出具體數(shù)據(jù)，如還有通則以外的檢查項(xiàng)目時(shí)，要說明理由、方法及數(shù)據(jù)。中國藥典未收載的劑型可另行制定。l2中藥制劑所用藥材均應(yīng)是經(jīng)檢驗(yàn)符合規(guī)定的藥材，故一般制成制劑后不再做總灰分等檢查。但對新藥，需做重金屬、砷鹽等有

14、害物質(zhì)的考察，要提供所檢測的數(shù)據(jù)。必要時(shí)，將重金屬、砷鹽列入正文檢查項(xiàng)目中。此外，內(nèi)服酒劑、酊劑是否含甲醇可用氣相色譜法進(jìn)行檢測，提供所檢測的數(shù)據(jù)，必要時(shí)列入正文檢測項(xiàng)下。(六六) 檢查檢查 主要指檢查制劑中可能引入的雜質(zhì)或與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的項(xiàng)目。3中藥制劑凡規(guī)定限度指標(biāo)的品種（指重金屬、砷鹽或甲醇等）要有足夠的數(shù)據(jù)，至申報(bào)試生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，必須至少積累10批次20個(gè)數(shù)據(jù)指標(biāo)，將限度指標(biāo)列入正文之中。凡未列入正文中的檢查項(xiàng)目研究，也應(yīng)提供方法及檢測數(shù)據(jù)。4對有毒性的藥材，應(yīng)對其有毒成分制定限度指標(biāo)。5雜質(zhì)檢查所需對照品含量限度要求基本和含量測定用對照品相同。(六六) 檢查檢查中藥制劑可測浸出物

15、以控制質(zhì)量。1在確定無法建立含量測定時(shí)，可暫定浸出物測定作為質(zhì)量控制項(xiàng)目，但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義；凡收載含量測定項(xiàng)者，可不規(guī)定此項(xiàng)。但含量測定限度低于萬分之一的，可增加一個(gè)浸出物測定。2說明規(guī)定該項(xiàng)目的理由，所采用溶劑和方法的依據(jù)，列出實(shí)測數(shù)據(jù)，各種浸出條件對浸出物量的影響，制定浸出物量限（副）度的依據(jù)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。3浸出物測定的建立是以測試10個(gè)批次樣品的20個(gè)數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。(七七) 浸出物測定浸出物測定1. 藥味的選定 首選處方中的主藥、貴重藥、毒劇藥 首選其君藥建立含量測定項(xiàng)目 應(yīng)選中藥制劑中有大毒的藥味 也可依次選擇臣藥及其它藥味(八八) 含量測定含量測定 測定有效成分 測定毒性成

16、分 測定總成分 測定易損成分 測定專屬性成分 其他:成分不明確的選指標(biāo)性成分、浸出物或某一 物理常數(shù)等為測定指標(biāo) 所測成分的藥理作用應(yīng)盡量與制劑的功能主治一致。2. 測定成分的選擇測定成分的選擇黃連與黃柏、枳實(shí)與枳殼、川芎與當(dāng)歸 小檗堿 橙皮甙 阿魏酸含量測定方法可參考有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或有關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)處方工藝和劑型的特點(diǎn)以及被測成分的性質(zhì)、干擾成分的性質(zhì)等因素進(jìn)行綜合考慮。對測定方法的選擇應(yīng)根據(jù)“準(zhǔn)確、靈敏、簡便、快速”的原則，同時(shí)要考慮方法的專屬性、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性等，與國際先進(jìn)水平接軌，同時(shí)強(qiáng)調(diào)其方法的適應(yīng)性。3. 含量測定方法的確定含量測定方法的確定 提取條件的選擇：應(yīng)以能最大限度地提取被測成

17、分、樣品含量高、測定結(jié)果穩(wěn)定為標(biāo)準(zhǔn)。 凈化分離方法的選定：原則為除去對測定有干擾的雜質(zhì)，又不損失被檢物質(zhì)。并應(yīng)結(jié)合回收率試驗(yàn)。測定條件的選擇：根據(jù)儀器性能和測試方法進(jìn)行選擇。選擇靈敏度高、相對誤差小以及穩(wěn)定性好的條件為測定條件。4. 方法學(xué)考察內(nèi)容方法學(xué)考察內(nèi)容4. 方法學(xué)考察內(nèi)容方法學(xué)考察內(nèi)容專屬性考察：常用的試驗(yàn)方法是陰性對照試驗(yàn) 。線性關(guān)系考察：1.線性關(guān)系:標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)r值一般應(yīng)在0.999以上，薄層掃描的r值應(yīng)在0.995以上。 2.線性范圍，即適當(dāng)?shù)臉悠妨康拇_定；3. 直線是否通過原點(diǎn)，以確定用一點(diǎn)法還是兩點(diǎn)法去測定并計(jì)算。4. 方法學(xué)考察內(nèi)容方法學(xué)考察內(nèi)容 測定方法的穩(wěn)定性試

18、驗(yàn)：選定最佳的測定時(shí)間， 精密度試驗(yàn)：l重復(fù)性：在相同條件下，由一個(gè)分析員測定所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性。實(shí)驗(yàn)要求在規(guī)定的范圍內(nèi)，取同一濃度的樣品，由6個(gè)測定結(jié)果進(jìn)行評價(jià)；或設(shè)3個(gè)不同濃度的樣品，每個(gè)濃度分別制定3份供試品溶液進(jìn)行測定，用9個(gè)測定結(jié)果進(jìn)行評價(jià)。 l中間精密度：在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員，用不同設(shè)備測定結(jié)果之間的精密度，稱為中間精密度?？疾斓淖儎?dòng)因素為不同日期，不同分析人員及不同設(shè)備l重現(xiàn)性：在不同實(shí)驗(yàn)室由不同分析人員測定結(jié)果之間的精密度。分光光度法及氣相、液相色譜法應(yīng)對同一供試液進(jìn)行多次測定；薄層掃描法應(yīng)對同一薄層板及異板多個(gè)同量斑點(diǎn)掃描測定，考察其精密度。用相對標(biāo)

19、準(zhǔn)差（RSD%）來表示。4. 方法學(xué)考察內(nèi)容方法學(xué)考察內(nèi)容 回收率試驗(yàn)：考察含量測定結(jié)果準(zhǔn)確度的指標(biāo)，回收率試驗(yàn)至少進(jìn)行6次實(shí)驗(yàn)或3個(gè)濃度、9次測定實(shí)驗(yàn)，一般要求在95-105%之間，RSD應(yīng)小于3%。耐用性試驗(yàn) 系指在測定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測定結(jié)果不受影響的承受程度，如果測試條件要求苛刻，則應(yīng)在方法中寫明 。5. 含量限（幅）度含量限（幅）度中藥含量限度表示法： 規(guī)定一定幅度 中藥含量限度表示法 規(guī)定標(biāo)示量 新藥申報(bào)時(shí)應(yīng)積累新藥申報(bào)時(shí)應(yīng)積累1010批以上的含量數(shù)批以上的含量數(shù)據(jù)，提出限度據(jù)，提出限度6. 含量測定用對照品含量測定用對照品 如為現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載者可直接采用。但必須是中國生物

20、制品檢定所統(tǒng)一下發(fā)的。否則應(yīng)提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)資料驗(yàn)證。對照品的含量限度要求：合成品原則上要求99%以上，天然產(chǎn)物中提取的對照品驗(yàn)證純度應(yīng)在98%以上，并提供含量測定的方法和測試數(shù)據(jù)。(九) 功能與主治 說明藥理試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果；制定功能與主治項(xiàng)的理由。(十) 用法與用量 說明制定用法與用量項(xiàng)的理由。(十一) 注意 說明制定注意事項(xiàng)的理由。(十二) 規(guī)格 規(guī)格要考慮與常用劑量相銜接，方便臨床的使用。(十三) 貯藏 說明貯存理由；需特殊貯存條件的也應(yīng)說明理由。 第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究 中藥的穩(wěn)定性是指中藥的化學(xué)、物理及生物學(xué)特性發(fā)生變化的程度。通過穩(wěn)定性試驗(yàn)，考

21、察中藥在不同環(huán)境條件（如溫度、濕度、光線等）下藥品特性隨時(shí)間變化的規(guī)律，以認(rèn)識(shí)和預(yù)測藥品的穩(wěn)定趨勢，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件的確定和有效期的建立提供科學(xué)依據(jù)。穩(wěn)定性研究是評價(jià)藥品質(zhì)量的主要內(nèi)容之一。第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究 一、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)一、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) （一）樣品的批次和規(guī)模（一）樣品的批次和規(guī)模 影響因素試驗(yàn)可采用一批小試規(guī)模樣品進(jìn)行；加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)應(yīng)采用3批中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行。 （二）包裝及放置條件（二）包裝及放置條件 加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)所用包裝材料和封裝條件應(yīng)與擬上市包裝一致。 穩(wěn)定性試驗(yàn)要求在一定的溫度、濕度、光照等條件下進(jìn)行，

22、這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運(yùn)輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。 穩(wěn)定性研究中所用控溫、控濕、光照等設(shè)備應(yīng)能較好地對試驗(yàn)要求的環(huán)境條件進(jìn)行控制和監(jiān)測，如應(yīng)能控制溫度2，相對濕度5%，照度500lx等，并能對真實(shí)溫度、濕度與照度進(jìn)行監(jiān)測。第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究二、中藥制劑穩(wěn)定性考查內(nèi)容二、中藥制劑穩(wěn)定性考查內(nèi)容（一）考察項(xiàng)目（一）考察項(xiàng)目 穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目（或指標(biāo)）應(yīng)根據(jù)所含成份和/或制劑特性、質(zhì)量要求設(shè)置。一般以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中國藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標(biāo)為考察項(xiàng)目，必要時(shí)，應(yīng)超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標(biāo)。 （二）考察時(shí)間點(diǎn)（二）考察時(shí)

23、間點(diǎn) 穩(wěn)定性研究中需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)。考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對藥品理化性質(zhì)的認(rèn)識(shí)、穩(wěn)定性變化趨勢而設(shè)置。對某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時(shí)間點(diǎn)。第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究三、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法三、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法（一）影響因素試驗(yàn)（一）影響因素試驗(yàn) 一般包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射試驗(yàn)。將原料一般包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射試驗(yàn)。將原料置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚的薄厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。層進(jìn)行試驗(yàn)。 1.高溫試驗(yàn)高溫試驗(yàn) 供試品置密封潔凈容器中，在供試品

24、置密封潔凈容器中，在60條件下放置條件下放置10天，于天，于0、5、10天取樣檢測。天取樣檢測。與與0天比較，若供試品發(fā)生顯著變化，則在天比較，若供試品發(fā)生顯著變化，則在40下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60無顯著變化，無顯著變化，則不必進(jìn)行則不必進(jìn)行40試驗(yàn)。試驗(yàn)。第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究三、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法三、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法2.高濕試驗(yàn)高濕試驗(yàn) 供試品置恒濕設(shè)備中，在供試品置恒濕設(shè)備中，在25、相對濕、相對濕度度92.5%5%條件下放置條件下放置10天，于第天，于第5天和第天和第10天取樣，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕天取樣，以考察供試品的吸濕

25、潮解性能。若吸濕增重在增重在5%以上，則應(yīng)在以上，則應(yīng)在25、相對濕度、相對濕度75%5%下同法進(jìn)行試驗(yàn)；下同法進(jìn)行試驗(yàn)；3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)強(qiáng)光照射試驗(yàn) 供試品置裝有日光燈的光照箱或其供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度為它適宜的光照容器內(nèi)，于照度為4500lx500lx條條件下放置件下放置10天，在第天，在第5、10天取樣檢測。天取樣檢測。第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究三、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法三、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法（二）加速試驗(yàn)（二）加速試驗(yàn) 加速試驗(yàn)一般應(yīng)在加速試驗(yàn)一般應(yīng)在402、相對濕度、相對濕度75%5%條條件下進(jìn)行試驗(yàn)，在試驗(yàn)期間第件下進(jìn)行試驗(yàn)，

26、在試驗(yàn)期間第1、2、3、6個(gè)月末取樣檢個(gè)月末取樣檢測。測。（三）長期試驗(yàn)（三）長期試驗(yàn) 長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，建議在試驗(yàn)，建議在252、相對濕度、相對濕度60%10%條件下，條件下，分別于第分別于第3、6、9、12、18個(gè)月取樣檢測。個(gè)月取樣檢測。（四）藥品上市后的穩(wěn)定性考察（四）藥品上市后的穩(wěn)定性考察 藥品注冊申請單位應(yīng)在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，藥品注冊申請單位應(yīng)在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品進(jìn)行留樣觀察，以考采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品進(jìn)行留樣觀察，以考察上市藥品的穩(wěn)定性。察上市藥品的穩(wěn)定性。第四節(jié)中藥制劑

27、的穩(wěn)定性研究第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究四、穩(wěn)定性研究結(jié)果評價(jià)四、穩(wěn)定性研究結(jié)果評價(jià) 藥品穩(wěn)定性的評價(jià)是對有關(guān)試驗(yàn)（如影響因素、加速藥品穩(wěn)定性的評價(jià)是對有關(guān)試驗(yàn)（如影響因素、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)）的結(jié)果進(jìn)行的系統(tǒng)分析和判斷。其試驗(yàn)、長期試驗(yàn)）的結(jié)果進(jìn)行的系統(tǒng)分析和判斷。其相關(guān)檢測結(jié)果不應(yīng)有明顯變化。相關(guān)檢測結(jié)果不應(yīng)有明顯變化。 1.貯存條件的確定貯存條件的確定 新藥應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)新藥應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。進(jìn)行綜合分析。 2.包裝材料包裝材料/容器的確定容器的確定 一般先根據(jù)影響因素

28、試一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料或容器，結(jié)合穩(wěn)定驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料或容器，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝材料和容性研究結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝材料和容器的合理性。器的合理性。 3.有效期的確定有效期的確定 藥品的有效期應(yīng)根據(jù)加速試驗(yàn)藥品的有效期應(yīng)根據(jù)加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果分析確定。和長期試驗(yàn)的結(jié)果分析確定。中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究示例中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究示例中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明內(nèi)容的區(qū)別 制定中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，應(yīng)編寫起草說明，闡述列入正文內(nèi)容的理由、研究方法和內(nèi)容。起草說明是對制定制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)注釋，充分反應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定過程，有

29、助于判斷所定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性及各種檢測方法的可靠性。例例. 分析方案分析方案l通絡(luò)活血膠囊的質(zhì)量分析方案設(shè)計(jì) l組成：夏天無、川芎、三七、槐花、冰片l制法：以上七味，冰片研細(xì)，三七粉碎成細(xì)粉，其余夏天無等九味加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度為1.171.19（80）的清膏。加入三七細(xì)粉，干燥，用35目篩制成顆粒，加入冰片細(xì)粉，混勻，即得 。通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明l【名稱】采用功效加劑型命名?！久Q】采用功效加劑型命名。l【處方】見正文，按制成【處方】見正文，按制成1000粒膠囊量。粒膠囊量。l【性狀】【性狀】 根據(jù)多批中試樣品外觀性狀結(jié)果描

30、述。根據(jù)多批中試樣品外觀性狀結(jié)果描述。通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明 鑒別： （1）夏天無為方中君藥，具有活血通絡(luò)，行氣止痛功效，其中原阿片堿為其主要活性成分之一，采用了夏天無藥材以及原阿片堿為對照品雙對照進(jìn)行TLC鑒別：在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的一個(gè)橙紅色斑點(diǎn)，陰性末見干擾， 。 1 2 3 4 5 6 1陰性對照液2、3、4三批供試品5 對照藥材6對照品對照通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明 鑒別： （2）川芎的鑒別：川芎所含阿魏酸為其有效成分，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)，分離較好。處方中除去川芎藥材

31、陰性樣品無干擾， 。 1 2 3 4 5 1阿魏酸對照品2、3、4三批供試品5 陰性對照液通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明 鑒別（3）槐花的鑒別：以蘆丁為對照品，對槐花進(jìn)行了薄層鑒別試驗(yàn)，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。1蘆丁對照品溶液2、3、4三批供試品5 陰性對照液1 2 3 4 5 通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明 鑒別（4）冰片的鑒別：供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的斑點(diǎn)1冰片對照藥材2、3、4三批供試品5 陰性對照液 1 2 3 4 5通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起

32、草說明 鑒別（5）三七的鑒別：供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的斑點(diǎn)，置紫外燈（365nm）下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。陰性樣品無干擾 1混合對照品溶液2、3、4三批供試品5 陰性對照液 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明 檢查：1.按中國藥典2010年版一部附錄通則膠囊劑項(xiàng)下的各項(xiàng)規(guī)定進(jìn)行檢查 ，均符合規(guī)定。 2.重金屬檢查：三批供試品重金屬均小于百萬分之十。 3.砷鹽檢查：空白 供試品1 2 3 標(biāo)準(zhǔn)砷斑通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明 含量測

33、定：夏天無膠囊是方中君藥，采用高效液相色譜法測定原阿片堿的含量 。 1檢測波長的確定：在檢測波長的確定：在400200nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行光譜波長范圍內(nèi)進(jìn)行光譜掃描，結(jié)果在掃描，結(jié)果在289.0nm波長處有最大吸收波長處有最大吸收 通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明采用高效液相色譜法測定原阿片堿的含量 AU0.000.050.100.150.20Minutes0.002.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.0020.0022.0024.0013.011原阿片堿對照品HPLC色譜圖 AU0.000.050.100.150.20Minutes0.002.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.0020.0022.0024.0013.001通絡(luò)活血膠囊HPLC色譜圖 AU0.0000.0100.0200.030Minutes2.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.0020.0022.0024.00陰性樣品HPLC色譜圖 通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明通絡(luò)活血膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)