!藥代動力學(xué)主要參數(shù)意義及計算

1、藥代動力學(xué)主要參數(shù)意義及計算中國醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室中國醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室劉明妍劉明妍吸收過程相關(guān)參數(shù)吸收過程相關(guān)參數(shù)nAUCn達峰時間達峰時間Tmaxn峰濃度峰濃度Cmaxn生物利用度生物利用度n吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度q吸收相對數(shù)量用吸收相對數(shù)量用AUCq吸收速度通過吸收速度通過Cmax，Tmax來估算來估算MTCMEC血藥濃度血藥濃度時間曲線下面積（時間曲線下面積（AUC）n與吸收后進入體循環(huán)與吸收后進入體循環(huán)的藥量成正比的藥量成正比n反映進入體循環(huán)藥物反映進入體循環(huán)藥物的相對量的相對量n血藥濃度隨時間變化血藥濃度隨時間變化的積分值的積分值A(chǔ)UC

2、計算方法計算方法n積分法：積分法：n梯形法：梯形法：00AUCCdt1002niiitiCCAUCtCdtFirst Pass Elimination (First Pass Metabolism ,First Pass Effect）abIHFFFFuab：通過胃腸粘膜；：通過胃腸粘膜；u I：腸內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)；：腸內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)；uH：肝臟內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)：肝臟內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)n口服咪達唑侖進入腸粘膜的量是給藥量的口服咪達唑侖進入腸粘膜的量是給藥量的100，腸道首關(guān)效應(yīng)為，腸道首關(guān)效應(yīng)為43，肝臟首關(guān)效，肝臟首關(guān)效應(yīng)為應(yīng)為44，口服咪達唑侖的生物利用度是多，口服咪達唑侖的生物利用度是多少？少？

3、nF100（1-43）（1-44） 31.92絕對生物利用度絕對生物利用度F=口服等量藥物口服等量藥物AUC 100%靜注等量藥物靜注等量藥物AUC 相對生物利用度相對生物利用度F=受試制劑受試制劑AUC 100%參比制劑參比制劑AUC所以，一種藥物若以靜脈注射的話，它的絕對生物利用度是所以，一種藥物若以靜脈注射的話，它的絕對生物利用度是1；而若；而若是其他的服用方式，則絕對生物利用度一般會少于是其他的服用方式，則絕對生物利用度一般會少于1。 相對生物利用度是量度某一種藥物相較同一藥物的其他處方的生物利相對生物利用度是量度某一種藥物相較同一藥物的其他處方的生物利用度，其他處方可以一種已確定的標(biāo)

4、準(zhǔn)，或是用度，其他處方可以一種已確定的標(biāo)準(zhǔn)，或是 經(jīng)由其他方式服用。經(jīng)由其他方式服用。 分布過程相關(guān)參數(shù)：分布過程相關(guān)參數(shù)：表觀分布容積（表觀分布容積（Vd）n體內(nèi)藥物總量待平衡后，按血藥濃度計算所需的體體內(nèi)藥物總量待平衡后，按血藥濃度計算所需的體液總?cè)莘e。液總?cè)莘e。nX：體內(nèi)藥物：體內(nèi)藥物 總藥量；總藥量；C：血藥濃度：血藥濃度CXVdCX/則為分布達平衡時血漿濃度若體內(nèi)藥量為n若體內(nèi)藥量相同，而血藥濃度高，則若體內(nèi)藥量相同，而血藥濃度高，則Vd小?。ㄖ饕植荚谘獫{中）（主要分布在血漿中） 若體內(nèi)藥量相同，而血藥濃度低，則若體內(nèi)藥量相同，而血藥濃度低，則Vd大大（主要分布在組織中）（主要分布

5、在組織中） nVd是假想容積，不代表生理容積，但可看出是假想容積，不代表生理容積，但可看出藥物與組織結(jié)合程度。藥物與組織結(jié)合程度。60kg正常人，體液總量正常人，體液總量36L(占體重的占體重的60%) ，其中血液，其中血液3.0L(占體重的占體重的5%)，細(xì)胞內(nèi)液細(xì)胞內(nèi)液24L(占體重的占體重的40%)，細(xì)胞外，細(xì)胞外液液12L(占體重的占體重的20%)n若若Vd3L，說明只分布在血管中，如酚紅，說明只分布在血管中，如酚紅n若若Vd36L，說明分布在體液中，說明分布在體液中n若若Vd100L，說明與組織特殊結(jié)合，說明與組織特殊結(jié)合100mg1L1001100/dmgVLmg L10mg1L藥

6、物總量100mg活性炭吸附90mg藥物1001010/dmgVLmg L與組織或蛋白有特殊親和力，貯存在某組織中Vd求解法求解法n圖解外推法：圖解外推法：q適用于一室模型適用于一室模型q半對數(shù)坐標(biāo)紙上半對數(shù)坐標(biāo)紙上作圖，可求得作圖，可求得k和和lgC0，藥量，藥量D 已已知，知，C0可得，可得，Vd值可以求出值可以求出Vd求解法求解法n面積法：面積法：q此法不受房室模型限制。此法不受房室模型限制。000000000ktktcccAUCcdtcedtekkkCk AUC 0dXXVckAUC消除過程相關(guān)參數(shù)消除過程相關(guān)參數(shù)n半衰期半衰期n清除率清除率n消除動力學(xué)消除動力學(xué)q一級消除動力學(xué)一級消除

7、動力學(xué)q零級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)半衰期（半衰期（half-life，t1/2）n通常指血漿消除半衰期。通常指血漿消除半衰期。n藥物在體內(nèi)分布達到平衡后，血漿藥物濃度消除一藥物在體內(nèi)分布達到平衡后，血漿藥物濃度消除一半所需的時間。半所需的時間。n是表達藥物在體內(nèi)消除快慢的重要參數(shù)是表達藥物在體內(nèi)消除快慢的重要參數(shù)n 一級消除一級消除 零級消除零級消除1 / 2000.52CCtkk1 / 2ln20.693tkklGive 100 mg of a drug Give 100 mg of a drug 1 half-life . 50 1 half-life . 50 2 half-lives

8、 25 2 half-lives 25 3 half-lives . 12.5 3 half-lives . 12.5 4 half-lives 6.25 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 5 half-lives 3.125 6 half-lives . 1.56 6 half-lives . 1.56!當(dāng)停止用藥時間達到當(dāng)停止用藥時間達到5 5個藥物的個藥物的t1/2t1/2時，藥物的血濃度時，藥物的血濃度 （或體存量）僅余原來的（或體存量）僅余原來的3%3%，可認(rèn)為已基本全部消除。，可認(rèn)為已基本全部消除。n經(jīng)過經(jīng)過5個半衰期，血漿中藥物基本完全從體

9、內(nèi)個半衰期，血漿中藥物基本完全從體內(nèi)消除，這種規(guī)律不因給藥劑量、給藥途徑、消消除，這種規(guī)律不因給藥劑量、給藥途徑、消除途徑而發(fā)生改變除途徑而發(fā)生改變n多次給藥如每隔一個半衰期給藥一次，則多次給藥如每隔一個半衰期給藥一次，則5個個半衰期后可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。半衰期后可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。n半衰期的任何變化將反映消除器官功能的變化，半衰期的任何變化將反映消除器官功能的變化，與人體的病理與人體的病理/生理狀態(tài)有關(guān)。生理狀態(tài)有關(guān)。一級動力學(xué)消除時量曲線一級動力學(xué)消除時量曲線1ktt0dCkCdtCC e tkCCt303. 2loglog0kktkCCtt693. 02lnlnln2/10二種消除方式二種消

10、除方式n一級消除動力學(xué)特點：一級消除動力學(xué)特點：q血中藥物消除速率與血藥濃度成正比，血中藥物消除速率與血藥濃度成正比，屬定比消除屬定比消除q 有固定半衰期，與濃度無關(guān)有固定半衰期，與濃度無關(guān)q 如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線q絕大多數(shù)藥物在臨床常用劑量或略高于絕大多數(shù)藥物在臨床常用劑量或略高于常用量時，都按一級動力學(xué)消除常用量時，都按一級動力學(xué)消除消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除無固定半衰期無固定半衰期 血藥濃度用真數(shù)表示時量曲線呈直線血藥濃度用真數(shù)表示時量曲線呈直線當(dāng)體內(nèi)藥量過大，超過機體最大消除能力時，多以零級動當(dāng)體內(nèi)藥

11、量過大，超過機體最大消除能力時，多以零級動力學(xué)消除，當(dāng)血藥濃度降低至機體具有消除能力時，轉(zhuǎn)為按力學(xué)消除，當(dāng)血藥濃度降低至機體具有消除能力時，轉(zhuǎn)為按一級動力學(xué)消除。一級動力學(xué)消除。ktCCkdtdCkCdtdCt00 零級消除動力學(xué)特點零級消除動力學(xué)特點零級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué) 數(shù)學(xué)表達公式數(shù)學(xué)表達公式kCkCtkCCtt0005 . 022/1kt0teCCkCdtdC1ktCCkdtdCkCdtdCt00Zero orderFirst order 總體清除率（總體清除率（clearanceclearance，Cl Cl) )l單位時間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除單位時間內(nèi)有多少分布容積

12、中的藥物被清除（單位：（單位：ml/min or L/hr)ml/min or L/hr)KVCld計算公式計算公式總體清除率總體清除率n表示藥物消除速率的另一種方法。表示藥物消除速率的另一種方法。n指體內(nèi)諸器官在單位時間內(nèi)消除藥物的血漿容積，指體內(nèi)諸器官在單位時間內(nèi)消除藥物的血漿容積，是肝、腎以及其他消除途徑清除率的總和是肝、腎以及其他消除途徑清除率的總和dClk V0/dDDClk VAUCckHROtherClClClCl一、肝清除率一、肝清除率(Hepatic clearance,CL(Hepatic clearance,CLH H ) )概念：在單位時間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當(dāng)概念：

13、在單位時間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時血漿藥物濃度的比值。時血漿藥物濃度的比值。CLCLH H=Q QH H (C (Cinin-C-Coutout) )C CininC CininC CoutoutE EH HE EH H=C Cinin-C-CoutoutC Cinin= Q QH H E EH HQ QH H：肝血流量肝血流量C Cinin ：肝入口處血藥濃度肝入口處血藥濃度C Coutout ：肝出口處血藥濃度肝出口處血藥濃度E EH H ：肝攝取比肝攝取比FH=1-EHFH : 肝生物利用度肝生物利用度Cin=CoutEH=0Cout=0EH=1CLH=0CLH= QH CLCLH H

14、二、腎清除率二、腎清除率(Renal clearance,CLR )概念：在單位時間內(nèi)腎臟清除藥物的總量與當(dāng)時血漿藥概念：在單位時間內(nèi)腎臟清除藥物的總量與當(dāng)時血漿藥物濃度的比值。物濃度的比值。CLR=CuVuCPCu 尿中藥物濃度尿中藥物濃度Vu單位時間尿量單位時間尿量血漿藥物濃度血漿藥物濃度腎小管再吸收腎小管再吸收腎小管分泌腎小管分泌腎小球濾過腎小球濾過尿排泄尿排泄CPHROtherClClClCl一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥時量曲線變化：一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥時量曲線變化：穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steady state concentration, Csteady sta

15、te concentration, Css ss) )l藥物以一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥將藥物以一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高、當(dāng)給藥速度和消除速度使血藥濃度逐漸升高、當(dāng)給藥速度和消除速度達平衡時，血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)達平衡時，血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即，即C Css ss。q約需約需5 5個個t t1/21/2達到達到C Css ss；q此時：此時：RE = RAq改變改變D或或，Css都會改變，但達到都會改變，但達到Css的時間不變。的時間不變。穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度maxminssssssssCCCC穩(wěn)態(tài)

16、血濃度峰值穩(wěn)態(tài)血濃度谷值穩(wěn)態(tài)血濃度均值恒速靜脈滴流時僅有平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度n達穩(wěn)態(tài)時，在一個劑量間隔時間內(nèi)，血藥濃度曲線下達穩(wěn)態(tài)時，在一個劑量間隔時間內(nèi)，血藥濃度曲線下面積與給藥間隔的比值。面積與給藥間隔的比值。ssssdRAkCVkssAUCC1/21/21.44/0.693ssdddddFDtRFDFDFDCk Vk Vk VVVtUnchanged Dose, changed dose interval Unchanged dose interval, changed doseThe time to reach steady state hasnt changed, the

17、 Css has changed. The time to reach steady state hasnt changed, the Css has changed. ConcentrationConcentration 多次給藥的時量關(guān)系的規(guī)律總結(jié)多次給藥的時量關(guān)系的規(guī)律總結(jié)n一次用藥后，經(jīng)過一次用藥后，經(jīng)過5個個t1/2，體內(nèi)藥物基本消除。，體內(nèi)藥物基本消除。n連續(xù)多次給藥，只要用藥劑量和間隔不變，經(jīng)過該藥物連續(xù)多次給藥，只要用藥劑量和間隔不變，經(jīng)過該藥物的的5個個t1/2達到達到Css。n分次給藥時，血藥濃度有波動，有峰值分次給藥時，血藥濃度有波動，有峰值Cssmax，谷值，谷值Css

18、min，單位時間內(nèi)的藥量不變，分割給藥次數(shù)越多，波，單位時間內(nèi)的藥量不變，分割給藥次數(shù)越多，波動越小，靜脈滴注無波動。動越小，靜脈滴注無波動。多次給藥的時量關(guān)系的規(guī)律總結(jié)多次給藥的時量關(guān)系的規(guī)律總結(jié)n單位時間內(nèi)給藥總量不變時，達坪值時間和用藥間隔單位時間內(nèi)給藥總量不變時，達坪值時間和用藥間隔和和/或用藥劑量或用藥劑量D無關(guān)，都是經(jīng)過無關(guān)，都是經(jīng)過5個個t1/2。n間隔不變，坪值高度與劑量成正比；間隔不變，坪值高度與劑量成正比；q不變，不變，D Css n劑量不變，坪值高度與給藥間隔成反比。劑量不變，坪值高度與給藥間隔成反比。qD不變，不變， Css ； Css 使血藥濃度立即達到（或接近）使血藥濃度立即達到（或接近）CssCss的首次用藥量。的首次用藥量。l如用藥間隔時間為如用藥間隔時間為t t1/2 1/2 ，則負(fù)荷量為給藥量的倍量。，則負(fù)荷量為給藥量的倍量。負(fù)荷量負(fù)荷量(loading