CTD格式申報(bào)資料撰寫要求(原料藥)

1、CTD 格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）一、目 錄3.2.S 原料藥3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3 理化性質(zhì)3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1 生產(chǎn)商3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3 物料控制3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.2 雜質(zhì)3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2 分析方法3.2.S.4.3 分析方法的驗(yàn)證

2、3.2.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.S.5 對照品3.2.S.6 包裝材料和容器3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)3.2.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報(bào)資料正文及撰寫要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（ CAS ）號(hào)以及 其它名稱（包括國外藥典收載的名稱） 。3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu) 提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型 現(xiàn)象應(yīng)特別說明。3.2.S.1.3 理化性質(zhì)提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì) （一般來源于藥典

3、和默克索引等） ， 具體包括如下信息：性狀 （如外觀，顏色，物理狀態(tài) ）；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)； 比旋度，溶解性，溶液 pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn) 的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物） ，粒度等。3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1 生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱） 、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場 所的地址、電話、傳真等。生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù) 和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中 應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié) 構(gòu)式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為

4、代表， 列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍， 明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵 工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。（4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所 有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用 的步驟。示例如下：物料控制信息物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（

5、包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工 藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào) 告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時(shí)提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。驗(yàn)證方案、 驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例如 QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。生產(chǎn)工藝的開發(fā)提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范

6、圍的合理性。詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè) 備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試制試制試制目批收率樣品質(zhì)量日期地點(diǎn)的/樣品用途注1量工藝注2含量雜質(zhì)性狀等注1:說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途， 例如工藝驗(yàn)證/穩(wěn)定性研究；注2:說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與 項(xiàng)下工藝一致，如 不一致，應(yīng)明確不同點(diǎn)。3.2.S.3.特性鑒定結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精

7、制方法、純度、批號(hào)，如用到對照品， 應(yīng)說明對照品來源、純度及批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行 解析。具體要求參見化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指 導(dǎo)原則。（2）理化性質(zhì)提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）； 熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液 pH,分配系數(shù)，解離常 數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物）， 粒度等。3.2.S.3.2 雜質(zhì)以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì) （包括有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī) 雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來源（合成原料帶入的，生 產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例 如下：雜質(zhì)

8、情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強(qiáng)力降解試驗(yàn)來加以說明；對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。對于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料。原料藥的質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說明。檢杳項(xiàng)目方法（列明方法 的編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn) 限度貨架期標(biāo)準(zhǔn) 限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌糠治龇椒ㄌ峁┵|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測方法。3.2.S 4.3分析方法的驗(yàn)證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥 物質(zhì)

9、量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技 術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則 等以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān) 驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：含量測定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準(zhǔn)確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定 的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié) 果。對照品藥品研制過程中如果使用了藥典對照品， 應(yīng)說明來源并提供說明 書和

10、批號(hào)。藥品研制過程中如果使用了自制對照品， 應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純 度標(biāo)定過程。包裝材料和容器（1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件：項(xiàng)目包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號(hào)包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注1:關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低 密度聚乙烯復(fù)合膜袋。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對所選用包材進(jìn)行的支持性研究。穩(wěn)定性穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考 察結(jié)果，對變化趨勢進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期?？梢员砀?形式提供以上資料，具體可參見制劑項(xiàng)下。上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察， 并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情 況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求參