心肌的能量代謝治療

1、心肌的能量代謝治療廣東省中醫(yī)院廣東省中醫(yī)院 陳伯鈞陳伯鈞心力衰竭的流行病學(xué)心衰已成為一個(gè)亟待解決的全球性問題 約510萬人有臨床表現(xiàn)的心衰 在過去的幾十年內(nèi)，每年新診斷的心衰病例超過65萬例2013年ACCF/AHA心衰指南1中國流行情況中國流行情況 35-75歲成年人中約有400多萬的心衰患者2 5年存活率與惡性腫瘤相仿3 心衰住院率只占同期心血管病的20%，但死亡率卻占40%4美國Framingham研究5 從癥狀開始后5年病死率約50% NYHA 2-3級(jí)2年病死率約30%，4級(jí)則約為75%1.Yancy CW, et al. Circulation, 2013. 128(16): p1

2、810-52. 2.顧東風(fēng),等. 中國心血管病雜志, 2003. 31(1): 3-6.3.榮梅, 等. 山東醫(yī)藥,2004,44(31):72 4.桂芬, 等. 中國老年學(xué)雜志，2008, 28(17): 1752-3.5.Creager MA. Drugs, 1990, 39 Suppl 4:4-9.心力衰竭的病理生理進(jìn)展與靶向治療的演變Cognition of pathophysiology and targeting therapy in haert failure Fluid retentionHemodynamicabnormityNeurohormoneabnormityWill

3、iam Withering 40-60 era 70-80 era80-90 era1875Neurohormone antagonistExpand vessel/cardiotonic Diuretic Digitalis 是否我們忽視了什么？是否我們忽視了什么？ew things in life are more irritating than failing to recognize the obvious. A case in point is energy substrate metabolism as a potential target of pharmacological a

4、gents for improving function of the failing heart. The complexities of hemodynamics, coronary flow, and cardiac structure obscure the simple fact that the heart is an efficient converter of energy. 沒有什么比忽略顯而沒有什么比忽略顯而易見的事物更讓人惱火的易見的事物更讓人惱火的, ,比如能量底物代謝比如能量底物代謝, ,后者早后者早應(yīng)作為改善衰竭心臟心功能應(yīng)作為改善衰竭心臟心功能的潛在藥物治療靶點(diǎn)。

5、血流的潛在藥物治療靶點(diǎn)。血流動(dòng)力學(xué)、冠脈血流以及心臟動(dòng)力學(xué)、冠脈血流以及心臟結(jié)構(gòu)的復(fù)雜變化掩蓋了這一結(jié)構(gòu)的復(fù)雜變化掩蓋了這一顯而易見的事實(shí)顯而易見的事實(shí), ,即即心臟是心臟是個(gè)高效的能量轉(zhuǎn)換器個(gè)高效的能量轉(zhuǎn)換器Circulation. 2004;110:894-896 Heinrich Taegtmeyer 教授F被忽視的被忽視的“能量饑餓能量饑餓”Braunwalds Heart Disease, 8th edition, P558左室重構(gòu)左室重構(gòu)進(jìn)行性擴(kuò)張進(jìn)行性擴(kuò)張凋亡凋亡壞死壞死心肌牽拉心肌牽拉適應(yīng)適應(yīng)不良不良性肥厚性肥厚生長因子生長因子細(xì)胞外基細(xì)胞外基質(zhì)變性質(zhì)變性ATP合成減少合成減少

6、能耗增加能耗增加能量饑餓能量饑餓Braunwald心臟病學(xué)第八版心臟是一個(gè)高耗能的器官心肌細(xì)胞必須不斷再合成心肌細(xì)胞必須不斷再合成ATP以維持正常的泵功能和細(xì)胞活力以維持正常的泵功能和細(xì)胞活力每天搏動(dòng)約10萬次，泵到全身8000L左右的血液每天消耗 35 kg ATP心肌細(xì)胞ATP濃度極低，成年心室組織ATP約為5mol/g這個(gè)ATP僅維持50次心跳8.李佳蓓,等. 心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志, 2009,18(1): 85-88.9.Ingwall JS，et a1. USA:Churchill Livigstone,1997: 75-85.主要內(nèi)容心肌能量代謝1心衰能量代謝治療2心臟的能量來源脂肪

7、酸脂肪酸氧化氧化葡萄糖葡萄糖脂肪酸脂肪酸葡萄糖葡萄糖?；o酶?；o酶A 酰基輔酶?；o酶A 脂肪酸脂肪酸氧化氧化線粒體線粒體糖酵解途徑乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸 丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A 葡萄糖氧化葡萄糖氧化分解分解 氧化脫羧氧化脫羧三羧酸三羧酸循環(huán)循環(huán)能量代謝途徑12.Neubauer S. NEngl J Med, 2007, 356(11):1140-51.13.祝善俊,等.中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十一次全國心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議, 2009: 188-192.第一步：底物利用脂肪酸/葡萄糖途徑葡萄糖葡萄糖游離脂肪酸游離脂肪酸能量能量(ATP)(ATP)丙酮酸丙酮酸乳乳酸酸有有氧氧氧氧化化糖酵解糖酵解有有

8、氧氧氧氧化化乙酰輔酶A 線粒體外膜線粒體內(nèi)膜Q10H+H+H+O2H2OH+ATP合酶ADP + PiATPNADHHNADFADH2FAD三羧酸循環(huán)三羧酸循環(huán)游離脂肪酸游離脂肪酸氧化氧化14.Ingwall JS. MA,USA:Kluwer Academic Publishers,2002: 197-216.第二步氧化磷酸化線粒體電子傳遞鏈中的重要輔酶心臟收縮心臟收縮肌肌酸酸激激酶酶穿穿梭梭機(jī)機(jī) 制制 ATPADP + +線粒體線粒體肌酸激酶肌酸激酶+ + 肌酸（肌酸（Cr） 磷酸肌酸（磷酸肌酸（PCr）肌纖維肌纖維肌酸激酶肌酸激酶ADP + 磷酸肌酸（磷酸肌酸（PCr）+ + 肌酸（肌酸

9、（Cr）ATP14.Ingwall JS. MA,USA:Kluwer Academic Publishers,2002: 197-216.第三步ATP的轉(zhuǎn)移和利用心肌重構(gòu)導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)特征特征心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)概述概述心肌損傷與心肌重構(gòu)心肌損傷與心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化心肌細(xì)胞肥大，心肌細(xì)胞收縮力降低，壽命縮短心肌細(xì)胞凋亡是心衰從代償走向失代償?shù)霓D(zhuǎn)折點(diǎn)心肌細(xì)胞過度纖維化或降解增加導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重構(gòu)，治療心衰的關(guān)鍵導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重構(gòu)，治療心衰的關(guān)鍵就是阻斷心肌重構(gòu)就是阻斷心肌重構(gòu)心肌損傷交

10、感神經(jīng)和RAAS興奮性增高神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活心肌重構(gòu)惡性循環(huán)15.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì). 中華心血管病雜志, 2007, 35(12):1076-1093.心肌重構(gòu)與能量饑餓假說Braunwalds心臟病學(xué)指出，心肌能量缺乏可導(dǎo)致左室重構(gòu)的惡性循環(huán)16.Braunwalds Heart Disease:A Textbook of Cardiovascular Medicine,Eighth Edition.能量代謝過程的紊亂主要表現(xiàn)主要表現(xiàn) 氧化磷酸化氧化磷酸化的損傷的損傷高能磷酸化合物高能磷酸化合物代謝的改變代謝的改變底物利用底物利用的改變的改變氧化磷酸化的損傷表現(xiàn)心衰時(shí)心肌線粒體

11、結(jié)構(gòu)異常，數(shù)量增加，且氧化呼吸功能減退衰竭心肌的氧衰竭心肌的氧耗和能量生成耗和能量生成顯著降低顯著降低心衰患者輔酶心衰患者輔酶Q10降低，干擾心降低，干擾心肌細(xì)胞電子傳遞，氧化磷酸化調(diào)肌細(xì)胞電子傳遞，氧化磷酸化調(diào)節(jié)能力受損節(jié)能力受損20.Casademont J,et al.Heart Fail Rev, 2002, 7(2):131-139.21.Lewandowski ED.J Nucl Cardiol, 2002, 9(4): 419-428.主要內(nèi)容心肌能量代謝1心衰能量代謝治療2 不改變心率、血壓和冠脈血流的前提 通過改善心肌細(xì)胞的能量代謝過程 使心肌細(xì)胞獲得更多的能量，來滿足保存細(xì)

12、胞完整性，實(shí)現(xiàn)其生理功能 定義定義 促進(jìn)人體自身產(chǎn)生更多的能源 消除代謝產(chǎn)物的不良影響 是對(duì)傳統(tǒng)治療的補(bǔ)充與完善，從而改善治療心力衰竭癥狀、預(yù)后 作用作用能量代謝治療概述1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s2010s1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷類物質(zhì)在心臟和血管中的潛在應(yīng)用1962年，極化液首次被用于治療AMIl 70年代初，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10具有心臟保護(hù)作用l1978年，曲美他嗪上市，用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療l 70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具有心肌保護(hù)作用l 2006年，雷諾嗪上市，用于治療慢性穩(wěn)定性心絞痛l 2000年，乙莫

13、克舍被證實(shí)可能具有改善人類心臟功能的潛在作用l 1985年，左卡尼汀被證實(shí)可能改善心絞痛發(fā)作頻率l 1988年，Dichloroacetate被證實(shí)可能改善CAD患者的心臟功能l 1992年，發(fā)現(xiàn)核糖可能與CAD患者的缺血耐受性有關(guān)l 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，谷氨酸和天冬氨酸可影響梗死后心臟功能Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849l 2014年

14、中國年中國心衰指南明心衰指南明確了輔酶確了輔酶Q10等能量代謝等能量代謝藥物對(duì)心衰藥物對(duì)心衰治療的有益治療的有益作用作用能量代謝治療機(jī)制及現(xiàn)狀調(diào)節(jié)底物利用促進(jìn)ATP轉(zhuǎn)運(yùn)和利用刺激氧化磷酸化能量代謝能量代謝治療的關(guān)治療的關(guān)鍵點(diǎn)鍵點(diǎn)能量代謝治療現(xiàn)狀能量代謝治療現(xiàn)狀之前，國內(nèi)外心衰指南將能量代謝治療歸入“心肌營養(yǎng)藥”的行列隨著近年來發(fā)展，能量代謝治療相關(guān)研究取得了長足進(jìn)展2014中國心衰防治指南指出心中國心衰防治指南指出心肌細(xì)胞能量代謝障礙可能導(dǎo)致肌細(xì)胞能量代謝障礙可能導(dǎo)致心衰的發(fā)生發(fā)展心衰的發(fā)生發(fā)展心臟能量代謝過程1. Neubauer S. N Engl J Med. 2007 Mar 15;3

15、56(11):1140-51.21能量代謝治療代表藥物調(diào)節(jié)底物（第一調(diào)節(jié)底物（第一環(huán)節(jié)）環(huán)節(jié)）曲美他嗪左卡尼汀促進(jìn)氧化磷酸促進(jìn)氧化磷酸化（第二環(huán)節(jié)）化（第二環(huán)節(jié)）輔酶輔酶Q10 增加高能磷酸增加高能磷酸化合物（第三化合物（第三環(huán)節(jié)）環(huán)節(jié)）磷酸肌酸針對(duì)氧化磷酸化環(huán)節(jié)輔酶Q1023CoQ10作用1：呼吸鏈的重要組成部分直接參與ATP生成過程輔酶輔酶Q10Q10傳遞電子給傳遞電子給CytCCytC促進(jìn)促進(jìn)ATPATP生成生成恢復(fù)心肌能量恢復(fù)心肌能量李偉靜. 生物技術(shù)通訊. 2007,18(5): 882-884.24角色2：調(diào)節(jié)線粒體氧化應(yīng)激中和能量代謝過程中產(chǎn)生的氧自由基輔酶輔酶Q10Q10通過傳

16、遞氫給自由通過傳遞氫給自由基，從而消除氧自由基基，從而消除氧自由基保護(hù)心肌細(xì)胞保護(hù)心肌細(xì)胞李偉靜. 生物技術(shù)通訊. 2007,18(5): 882-884.25心衰者心肌中CoQ10含量與心衰程度呈負(fù)相關(guān)一項(xiàng)基礎(chǔ)研究顯示：充血性心力衰竭患者心肌輔酶Q10 含量較正常人低，且心衰程度越嚴(yán)重輔酶Q10含量越低 Folkers K, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82(3):901-426 IV級(jí)患者的輔酶Q10水平顯著低于I級(jí)患者（P0.01），III級(jí)和IV級(jí)患者的輔酶Q10的含量顯著低于I和II級(jí)患者（P0.001） CoQ10是心衰死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立

17、預(yù)測(cè)因子27Sarah L. Molyneux, et al ,Journal of the American College of Cardiology 2008; 18( 52).心衰患者血漿輔酶Q10濃度的受試者工作特征曲線（ROC）（左圖）及ROC分界點(diǎn)上下患者的生存率（右圖）。一項(xiàng)納入236例心衰患者的隊(duì)列研究顯示：當(dāng)CoQ100.73 mol/L時(shí)，心衰患者的生存率顯著更高（P0.001），全因死亡率顯著更低（ P=0.007 ）外源性補(bǔ)充輔酶Q10顯著提高動(dòng)物受損心肌細(xì)胞內(nèi)輔酶Q10含量曲潤波, 等. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2012,92(26): 1854-1857.28補(bǔ)充CoQ1

18、0顯著改善人體心肌的ATP生成心肌組織ATP含量（m/g）C2：術(shù)前接受CoQ10或安慰劑治療14天；CC：心臟冷卻階段；CW：心臟復(fù)溫再灌注階段；*：與對(duì)照組比較，P0.01；#：與C2比較，P0.01*Judy WV, Stogsdill WW, Folkers K. Clin Investig. 1993;71(8 Suppl):S155-61.一項(xiàng)針對(duì)20例高風(fēng)險(xiǎn)心臟手術(shù)患者的隨機(jī)雙盲研究顯示：心臟手術(shù)時(shí)，心肌細(xì)胞的ATP含量明顯降低，而術(shù)前補(bǔ)充CoQ10顯著抑制ATP生成的減少29*#Effect of coenzyme Q10 supplementation on heart fa

19、ilure: a meta-analysis.輔酶Q10補(bǔ)充治療對(duì)心力衰竭的作用：一項(xiàng)Meta分析Fotino AD, Thompson-Paul AM, Bazzano LA.The American Journal of Clinical Nutrition2013 Feb;97(2):268-75. 影響因子：6.669Fotino AD, et al. Am J Clin Nutr . 2013 Feb;97(2):268-75. 30研究結(jié)果：輔酶Q10可有效改善患者NYHA分級(jí) 共納入13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（395例患者） 綜合分析的NYHA分級(jí)凈改變?yōu)?0.30Fotino AD,

20、et al. Am J Clin Nutr . 2013 Feb;97(2):268-75. 31Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. 輔酶Q10用于心力衰竭輔助治療的安全性和有效性：一項(xiàng)意大利多中心研究Baggio E, Gandini R, Plancher AC, et al.Molecular Aspects of Medicine 1994;15 Suppl:s287-94.影響因子：10.375Baggi

21、o E, et al. Mol Aspects Med. 1994;15 Suppl:s287-94.32研究結(jié)果：輔酶Q10可顯著改善患者臨床體征及癥狀 Baggio E, et al. Mol Aspects Med. 1994;15 Suppl:s287-94.33First drug to improve heart failure mortality in over a decade: coenzyme Q10 decreases all-cause mortality by half in randomized double blind trial.近10年內(nèi)首個(gè)可改善心衰死亡率的藥物：隨機(jī)雙盲試驗(yàn)證實(shí)輔酶Q10可減半心血管死亡事件European Heart Journal2013 Aug;34(32):2496-7.影響因子：14.097Q-SYMBIO. Eur Heart J. 2013 Aug;34(32):2496-7.34研究結(jié)果：