正性肌力藥物在心力衰竭中的作用和地位

1、正性肌力藥物在心力衰竭中的作用和地位有關(guān)心衰理論和實踐的進(jìn)展有關(guān)心衰理論和實踐的進(jìn)展v 第一階段（解剖學(xué)階段）：第一階段（解剖學(xué)階段）： 20世紀(jì)世紀(jì)70年代以前年代以前 認(rèn)識形成心衰的疾病認(rèn)識形成心衰的疾病 心衰是心肌收縮功能不足所致心衰是心肌收縮功能不足所致 治療：強(qiáng)心藥（洋地黃）和利尿治療：強(qiáng)心藥（洋地黃）和利尿v 第二階段（血流動力學(xué)階段）：第二階段（血流動力學(xué)階段）： 20世紀(jì)世紀(jì)70年代至年代至90年代年代 認(rèn)識心衰的血流動力學(xué)機(jī)制認(rèn)識心衰的血流動力學(xué)機(jī)制 心衰中前后負(fù)荷的作用心衰中前后負(fù)荷的作用 治療：血管擴(kuò)張劑和非洋地黃正性肌力藥物治療：血管擴(kuò)張劑和非洋地黃正性肌力藥物2022

2、-3-223有關(guān)心衰理論和實踐的進(jìn)展有關(guān)心衰理論和實踐的進(jìn)展v 第三階段（神經(jīng)體液階段）：第三階段（神經(jīng)體液階段）： 20世紀(jì)世紀(jì)90年代以后年代以后 認(rèn)識交感、副交感系統(tǒng)在心衰中的作用認(rèn)識交感、副交感系統(tǒng)在心衰中的作用 認(rèn)識認(rèn)識RAS系統(tǒng)在心衰中的作用系統(tǒng)在心衰中的作用 認(rèn)識許多新的內(nèi)分泌因子認(rèn)識許多新的內(nèi)分泌因子 認(rèn)識到心衰的代償因素的持續(xù)存在會走向反面，成為預(yù)后的不利認(rèn)識到心衰的代償因素的持續(xù)存在會走向反面，成為預(yù)后的不利因素因素 治療：對治療：對ACEI治療心衰的重新認(rèn)識，治療心衰的重新認(rèn)識，-阻滯劑的臨床應(yīng)用阻滯劑的臨床應(yīng)用v 第四階段（分子生物學(xué)階段？）：第四階段（分子生物學(xué)階段？

3、）： 基因在心衰中的改變基因在心衰中的改變 基因治療？心肌細(xì)胞移植基因治療？心肌細(xì)胞移植?2022-3-224中度中度CHFCHF重度重度CHFCHF輕度輕度CHFCHF心梗后心梗后CHFCHFSOLVD TreatmentSOLVD Treatment( (依那普利依那普利) )CONSENSUSCONSENSUS( (依那普利依那普利) )AIRE/SAVE/TRACEAIRE/SAVE/TRACE( (雷米普利雷米普利/ /卡托普利卡托普利/ /群多普利群多普利) )CIBIS IICIBIS II( (比索洛爾比索洛爾) )MERIT-HFMERIT-HF( (美托洛爾美托洛爾) )C

4、OPERNICUSCOPERNICUS( (卡維地羅卡維地羅) )CAPRICORNCAPRICORN( (卡維地羅卡維地羅) )循證醫(yī)學(xué)使慢性心力衰竭治療進(jìn)入新時代循證醫(yī)學(xué)使慢性心力衰竭治療進(jìn)入新時代！2022-3-225 慢性心力衰竭治療策略的轉(zhuǎn)變慢性心力衰竭治療策略的轉(zhuǎn)變v 慢性心衰(CHF)的治療的轉(zhuǎn)變：從短期血流動力學(xué)從短期血流動力學(xué)/ /藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長期藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長期的、修復(fù)性的策略的、修復(fù)性的策略v 心衰的治療目標(biāo)更重要的是針對心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌針對心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心衰的死亡率和住院率重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心衰的死亡率和住院率v

5、2001年美國心臟病學(xué)院/美國心臟學(xué)會（ACC/AHA）、歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和2002年中國的心衰指南都確立了以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑為基礎(chǔ)為基礎(chǔ)的治療原則。v 2005 版的 ACC/AHA、ESC心衰指南和2007年中國的心衰指南中神經(jīng)神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑內(nèi)分泌抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和受體阻滯劑等仍是基本治療3（類推薦，A級證據(jù)）。2022-3-226B B期期 C C期期 ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭診斷治療指南成人慢性心力衰竭診斷治療指南 A A期期 D D期期 有有HF的危險的危險無結(jié)構(gòu)心臟病無結(jié)構(gòu)心臟病例如患者有HP、CHD、DM等降壓

6、、戒煙、調(diào)脂等措施有結(jié)構(gòu)心臟病無有結(jié)構(gòu)心臟病無HF的癥狀的癥狀例如患者既往有MI或心瓣膜病等所有A期的措施；ACEI和-B等有結(jié)構(gòu)心臟病有有結(jié)構(gòu)心臟病有HF的癥狀的癥狀例如患者有已知結(jié)構(gòu)心臟病及乏力、呼吸困難等治療：治療：所有A期的措施；ACEI、-B、利尿劑、洋地黃等需特殊治療的頑固需特殊治療的頑固性性HF例如患者已接受最大量藥物治療，靜息時仍有明顯癥狀所有ABC期的措施；心臟移植、機(jī)誡輔助、持續(xù)靜滴正性肌力正性肌力藥物藥物等措施治療心衰的關(guān)鍵治療心衰的關(guān)鍵 腎素腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng) 腎素 Ang I Ang II血管收縮血管收縮 醛固酮ACEI ATII 受體保

7、鈉保鈉 排鉀排鉀 纖維化纖維化交感神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng) 去甲腎上腺素 腎上腺素1-腎上腺素能受體 HR; -受體下調(diào)受體下調(diào) ;心臟毒性心臟毒性 -BARB2022-3-228心衰治療的正性肌力藥物心衰治療的正性肌力藥物v洋地黃制劑：地高辛洋地黃制劑：地高辛v腎上腺能受體激動劑：多巴胺及多巴酚腎上腺能受體激動劑：多巴胺及多巴酚丁胺丁胺v磷酸二脂酶抑制劑：米力農(nóng)、銥諾昔酮磷酸二脂酶抑制劑：米力農(nóng)、銥諾昔酮v伴有鈣增敏作用的磷酸二脂酶抑制劑：左伴有鈣增敏作用的磷酸二脂酶抑制劑：左西孟坦西孟坦總體評價總體評價分析原因分析原因洋地黃洋地黃在心力衰竭治療中的再評價在心力衰竭治療中的再評價地高辛地高辛20

8、22-3-2212 地高辛與安慰劑對總死亡率作用相同地高辛與安慰劑對總死亡率作用相同2022-3-2215vDIG試驗主要觀察NYHA、級的心衰患者，應(yīng)用地高辛治療25年，結(jié)果地高辛對總死亡率的影響為中性中性v 它是正性肌力藥中惟一惟一的長期治療不增加死亡率的藥物，且可降低死亡和因心衰惡化住院的復(fù)合危險v 地高辛用于心衰的主要益處與指征是減輕癥狀與改善臨床減輕癥狀與改善臨床狀況狀況v 肯定了地高辛的長期臨床療效，特別是對重癥患者；v與醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反應(yīng)主要見于大劑量時，但治療心衰并不需要大劑量洋地黃研究組實驗（洋地黃研究組實驗（DIGDIG）洋地黃在心力衰

9、竭治療中的應(yīng)用要點洋地黃在心力衰竭治療中的應(yīng)用要點v 適用于已在應(yīng)用適用于已在應(yīng)用ACEIACEI（或（或ARBARB）、）、-B-B和利尿劑治療，和利尿劑治療， 而仍持續(xù)有癥狀的慢性收縮性心衰患者。而仍持續(xù)有癥狀的慢性收縮性心衰患者。v 醛固酮受體拮抗劑加用醛固酮受體拮抗劑加用ACEIACEI、-B-B和利尿劑的治療上，仍和利尿劑的治療上，仍不能改善癥狀時，再應(yīng)用地高辛。不能改善癥狀時，再應(yīng)用地高辛。v 如患者已在應(yīng)用地高辛，則不必停用，但必須立即加用如患者已在應(yīng)用地高辛，則不必停用，但必須立即加用ACEIACEI和和-B-B治療。治療。v 地高辛適用于心衰伴有快速心室率的地高辛適用于心衰伴

10、有快速心室率的AFAF患者，加用患者，加用-B-B劑劑對控制運動時的心室率效果更佳。對控制運動時的心室率效果更佳。 v 不主張早期應(yīng)用。不推薦應(yīng)用于不主張早期應(yīng)用。不推薦應(yīng)用于NYHANYHA級心功能的患者。級心功能的患者。v 急性心衰并非地高辛的應(yīng)用指征，除非并有快速室率急性心衰并非地高辛的應(yīng)用指征，除非并有快速室率的的AFAF。2022-3-2217 伴竇房傳導(dǎo)阻滯、度或高度房室阻滯患者，應(yīng)禁忌使用地高辛，除非已安置永久性心臟起搏器。 急性心肌梗死（AMI）后患者，特別是有進(jìn)行性心肌缺血者，應(yīng)慎用或不用地高辛。 與能抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能的藥物（如胺碘酮、受體阻滯劑）合用時必須謹(jǐn)慎?？岫?/p>

11、、維拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、紅霉素等與地高辛合用時，可使地高辛血藥濃度增加，增加地高辛中毒的發(fā)生率，需十分慬慎,此時地高辛宜減量。禁忌證和慎用禁忌證和慎用地高辛地高辛的情況的情況洋地黃在心力衰竭治療中的應(yīng)用方法洋地黃在心力衰竭治療中的應(yīng)用方法q制劑：制劑：地高辛為中速口服制劑，服用后經(jīng)小腸吸收，23 h血清濃度達(dá)高峰，48 h獲最大效應(yīng)，85由腎臟排出，半衰期為36 h，連續(xù)口服相同劑量經(jīng)5個半衰期（約7天后）血清濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)q 劑量：劑量：目前多采用維持量療法（0.1250.25 mg/d）,即自開始便使用固定的劑量,并繼續(xù)維持；對于70歲以上或腎功能受損者，地高辛宜用小劑量0.125 m

12、g每日1次或隔日1次。如為了控制AF的心室率，可采用較大劑量0.3750.50 mg/d,但這一劑量不適用于心衰伴竇性心率患者q 血清濃度血清濃度與療效無關(guān)，不需用于監(jiān)測劑量。根據(jù)目前有限的資料，建議血清地高辛的濃度范圍為0.51.0 ng/ml。2022-3-2219q腎上腺素能激動劑如多巴胺、腎上腺素能激動劑如多巴胺、 多巴酚丁胺多巴酚丁胺q磷酸二酯酶抑制劑如米力農(nóng)磷酸二酯酶抑制劑如米力農(nóng)非洋地黃正性肌力藥物非洋地黃正性肌力藥物 非洋地黃類正性肌力藥物在慢性心力衰竭的治療中從來就沒有得到過承認(rèn)，而且目前使用的藥物多為靜脈制劑，所以在急性心力衰竭和慢性心力衰竭惡化期中作為短期治療措施發(fā)揮著一

13、定的作用 由于這些藥物增加心肌氧耗，增加鈣負(fù)荷，因此仍然有潛在的危害 在2005年會布的急性心力衰竭指南中，正性肌力藥物被列為a類適應(yīng)證，并且明確指出，只能用于伴有外周低灌注(低血壓、腎功能下降)的患者，其地位列于利尿和血管擴(kuò)張劑之后。-腎上腺素能激動劑、磷酸二酯酶抑制腎上腺素能激動劑、磷酸二酯酶抑制劑均通過提高細(xì)胞內(nèi)劑均通過提高細(xì)胞內(nèi)cAMPcAMP水平而增加心水平而增加心肌收縮力，而且兼有外周血管擴(kuò)張作肌收縮力，而且兼有外周血管擴(kuò)張作用，短期應(yīng)用均有良好的血液動力學(xué)用，短期應(yīng)用均有良好的血液動力學(xué)效應(yīng)。效應(yīng)。 長期應(yīng)用反能增加死亡率長期應(yīng)用反能增加死亡率!循證醫(yī)學(xué)證據(jù)v長期口服米力農(nóng)的長期

14、口服米力農(nóng)的均因治療組死亡率均因治療組死亡率顯著增加而提前終止。顯著增加而提前終止。v應(yīng)用米力農(nóng)長期間歇靜脈滴注應(yīng)用米力農(nóng)長期間歇靜脈滴注( (每次每次484872 h) 72 h) 的的OPTIMEOPTIMECHFCHF試驗，共入選試驗，共入選951951例例NYHA NYHA 心功能心功能或或級、平均級、平均LVEF 23%LVEF 23%的患者。結(jié)果治療組較對照組，住的患者。結(jié)果治療組較對照組，住院死亡率和院死亡率和6060天死亡率均有增加趨勢，持續(xù)性低血天死亡率均有增加趨勢，持續(xù)性低血壓需治療者和新的心律失常均顯著增多，因而得出壓需治療者和新的心律失常均顯著增多，因而得出結(jié)論：結(jié)論：

15、CHFCHF發(fā)作加劇時不支持長期間歇靜脈滴注米發(fā)作加劇時不支持長期間歇靜脈滴注米力農(nóng)。力農(nóng)。臨床應(yīng)用建議v由于缺乏有效的證據(jù)并考慮到藥物的毒性，對CHF患者即使在進(jìn)行性加重階段，也不主張長期間歇靜脈滴注正性肌力藥。v對階段D難治性終末期心衰患者，可作為姑息療法應(yīng)用。v對心臟移植前終末期心衰、心臟手術(shù)后心肌抑制所致的急性心衰，可短期應(yīng)用35天。非洋地黃正性肌力藥物非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺擬交感胺 多巴胺：多巴胺： 作用機(jī)制：有劑量依賴性作用機(jī)制：有劑量依賴性 ：急性心衰伴血壓低以至腎灌注受損時增加腎灌注腎流量。易：急性心衰伴血壓低以至腎灌注受損時增加腎灌注腎流量。易出現(xiàn)心動過速及心律失常，不

16、應(yīng)作為正性肌力藥。出現(xiàn)心動過速及心律失常，不應(yīng)作為正性肌力藥。 劑劑量量 作作用用受受體體 效效應(yīng)應(yīng) 臨臨床床應(yīng)應(yīng)用用 2g/分分.公公斤斤 多多巴巴胺胺受受體體 腎腎、腸腸系系膜膜血血管管擴(kuò)擴(kuò)張張 利利尿尿 210g/分分.公公斤斤 心心肌肌1 受受體體 正正性性肌肌力力作作用用 強(qiáng)強(qiáng)心心 10g/分分.公公斤斤 受受體體 外外周周血血管管收收縮縮 升升壓壓 2022-3-2225非洋地黃正性肌力藥物非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺擬交感胺 多巴酚丁胺：多巴酚丁胺： 機(jī)制：作用于心肌的1受體和2受體，無多巴胺受體作用作用：提高心排血量，減低外周阻力，不會明顯降低前負(fù)荷和血壓，心率增加作用較輕，無

17、腎動脈擴(kuò)張作用；指征：外周灌注不良或利尿效果不好的失代償?shù)男乃ィㄊ中g(shù)后低心排血量 用法：2.5g/min.kg開始，逐漸加量，最大可達(dá)15g/ min.kg ，可與多巴胺、硝普鈉、米力農(nóng)等同用 副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜長時間使用2022-3-2226非洋地黃正性肌力藥物非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)： 第一個被批準(zhǔn)用于失代償心力衰竭的PDEI。由于引起血小板減少和晚期心力衰竭可能出現(xiàn)快速低敏感性，已不再廣泛應(yīng)用于失代償心力衰竭2022-3-2227非洋地黃正性肌力藥物非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑 米力農(nóng)：是一種高度選擇性的

18、PDEI。-指征：仍在用-B的失代償心衰，或伴左室充盈壓升高（15mmHg以上）的失代償心衰；-用法：通常先以2575g/kg的劑量在10-20min內(nèi)iv，然后以0.3750.75g/kg.min的速度持續(xù)的靜脈滴注；可與多巴酚丁胺合用，提高心排量。-清除半衰期：2.3小時。很少引起血小板減少，80%以原形經(jīng)腎排泄,腎衰時持續(xù)輸注的劑量減半2022-3-2228非洋地黃正性肌力藥物非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑銥諾昔酮(enoximone)：-目前在歐洲被批準(zhǔn)使用.很少引起血小板減少。是一種高度選擇性的型PDEI。-用法：通常先以0.250.75mg/kg的劑量在10-20min內(nèi)iv，然后以1.257.5g/kg.min的速度持續(xù)的靜脈滴注-75%經(jīng)腎排泄,腎衰時持續(xù)輸注的劑量減半2022-3-2229v 左西孟旦左西孟旦(le-vosimendan)，一種收縮蛋白的鈣增敏劑，同時還有平滑肌鉀通道開放(血管擴(kuò)張)和可能的磷酸二醋酶抑制作用v左西孟旦半衰期長達(dá)80小時，作用可持續(xù)24小時v主要適應(yīng)于收縮功能不全所致的低心排血量但不伴低血壓的患者，用藥后可有心排血量和每搏量上升，肺楔壓、體循環(huán)阻力和肺循環(huán)膽力的下降，心力衰竭癥狀好轉(zhuǎn)v 在一項與多巴酚丁胺對照的試驗中顯示對預(yù)后有較好的效果。在使用受體阻滯劑的患者中作用不受影響且可能增強(qiáng)。有心