長效在淋巴瘤化療中的支持應(yīng)用

1、津優(yōu)力在淋巴瘤化療中的支持應(yīng)用津優(yōu)力在淋巴瘤化療中的支持應(yīng)用造血功能受調(diào)控因子的調(diào)控造血功能受調(diào)控因子的調(diào)控J Immunol 2015中性粒細(xì)胞發(fā)育過程及中性粒細(xì)胞發(fā)育過程及G-CSF作用機(jī)制作用機(jī)制260 receptors per cell200 receptorsper cell60 receptors per cella.促進(jìn)粒祖細(xì)胞增殖分化b.縮短粒祖細(xì)胞成熟時(shí)間c.促進(jìn)邊緣池中性粒細(xì)胞的釋放d.增強(qiáng)循環(huán)池成熟中性粒細(xì)胞的生存能力及功能內(nèi)源G-CSF重組G-CSF5-7 天7-10 天4-5 天天干細(xì)胞粒系祖細(xì)胞前期細(xì)胞有絲分裂后細(xì)胞1 天天Adapted from Dexter

2、TM, Testa NG. Haematiopoetic Growth Factors. 1990時(shí)間外周血循環(huán)中性粒細(xì)胞外周血循環(huán)中性粒細(xì)胞G-CSF的作用的作用髓細(xì)胞對化療和髓細(xì)胞對化療和G-CSF的敏感性的敏感性expert Rev. anticancer Ther. 11(8),1303-1313(2011) G-CSF最佳的使用時(shí)間點(diǎn)最佳的使用時(shí)間點(diǎn)普通和聚乙二醇化普通和聚乙二醇化G-CSF的分子結(jié)構(gòu)的分子結(jié)構(gòu)分子量分子量18.8 KDa38.8 KDa半衰期半衰期3.5小時(shí)47小時(shí)主要清除方式主要清除方式腎中性粒細(xì)胞注射方式注射方式多次注射每周期注射中位中位ANC走勢曲線走勢曲線H

3、olmes FA, et al. Ann Oncol 2002;13:903Adapted from Brugger W, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2009. PEG-rhG-CSF縮短中性粒細(xì)胞減少縮短中性粒細(xì)胞減少的深度和持續(xù)時(shí)間的深度和持續(xù)時(shí)間劑量劑量Holmes FA, et al. Ann Oncol 2002;13:903G-CSF的適應(yīng)證的適應(yīng)證 預(yù)防性使用初級預(yù)防 (預(yù)防發(fā)熱性粒缺，接受密集化療)次級預(yù)防 (維持劑量強(qiáng)度) 治療性使用 造血干細(xì)胞動員初級初級預(yù)防預(yù)防 (預(yù)防發(fā)熱性粒預(yù)防發(fā)熱性粒缺缺)發(fā)熱性粒缺的危害發(fā)熱性粒缺的危害降低發(fā)熱性

4、粒缺的比較降低發(fā)熱性粒缺的比較 (薈萃分析薈萃分析)Cooper KL, et al. BMC Cancer 2011;11:404初級預(yù)防初級預(yù)防 (NCCN指南指南)指南匯總指南匯總NHL 方案方案 (FN Risk 20%)前瞻性隨機(jī)對照研究前瞻性隨機(jī)對照研究復(fù)發(fā)/難治性NHL或HL (n = 60)主要終點(diǎn)：4度粒缺的持續(xù)時(shí)間 (第1周期)次要終點(diǎn)：4度粒缺的持續(xù)時(shí)間 (后續(xù)周期) ANC恢復(fù)時(shí)間、發(fā)熱性粒缺發(fā)生率ESHAP方案解救化療普通G-CSF劑量: 5 ug/kg/d(n = 31)聚乙二醇化G-CSF劑量: 100 ug/kg(n = 29)Vose JM, et al. J

5、 Clin Oncol 2003;21:514結(jié)果結(jié)果Vose JM, et al. J Clin Oncol 2003;21:514初級初級預(yù)防預(yù)防 (接受密集化療接受密集化療)長效G-CSF在R-CHOP-14方案中的應(yīng)用研究概述 50例DLBCL接受了R-CHOP-14方案的治療 方案：第1天 利妥昔單抗 (375 mg/m2) 第2天 CHOP (標(biāo)準(zhǔn)劑量) 第3天 聚乙二醇化G-CSF (6 mg) 結(jié)果： 化療按時(shí)率：92% CTX和ADM劑量強(qiáng)度：95% 4度粒缺周期數(shù)：19% 發(fā)熱性粒缺周期數(shù)：4%；患者比例：16%Brusamolino E, et al. Haematolo

6、gica 2006;91:496治療延遲治療延遲Brusamolino E, et al. Haematologica 2006;91:496次級預(yù)防次級預(yù)防 (維持劑量強(qiáng)度維持劑量強(qiáng)度)次級預(yù)防次級預(yù)防 (NCCN指南指南)劑量強(qiáng)度的重要性劑量強(qiáng)度的重要性 95例DLBCL患者接受CHOP方案的化療 分析平均相對劑量強(qiáng)度(ARDI)對于總生存的影響所有患者CR患者Epelbaum R, et al. Cancer 1990;66:1124劑量強(qiáng)度的重要性劑量強(qiáng)度的重要性 152例DLBCL患者接受R-CHOP方案的化療 分析平均相對劑量強(qiáng)度(ARDI)對于預(yù)后的影響Hirakawa T, e

7、t al. Ann Hematol 2010;89:897根據(jù)根據(jù)IPI的分層分析的分層分析IPI (低危+低中危)IPI (高中危+高危)Hirakawa T, et al. Ann Hematol 2010;89:897影響劑量強(qiáng)度的因素影響劑量強(qiáng)度的因素Hirakawa T, et al. Ann Hematol 2010;89:897維持劑量強(qiáng)度（維持劑量強(qiáng)度（NCCN ASCO EORTC）在劑量密集或劑量強(qiáng)度化療有生存益處的情況下，應(yīng)預(yù)防性使用G-CSF作為支持。若已知減少化療劑量強(qiáng)度或密度與預(yù)后不良相關(guān)，應(yīng)使用初始G-CSF預(yù)防，以使化療得以維持。European Journal

8、 of Cancer 42 (2006) 2433 2453國產(chǎn)長效國產(chǎn)長效G-CSF(津優(yōu)力津優(yōu)力)預(yù)防性預(yù)防性支持支持CHOP為基礎(chǔ)方案為基礎(chǔ)方案在在NHL中中的應(yīng)用的應(yīng)用CHOP-21方案導(dǎo)致的粒缺方案導(dǎo)致的粒缺周期數(shù)周期數(shù)年齡年齡中位中位G-CSF預(yù)防預(yù)防3-4粒缺粒缺 (%)FN (%)GELA 98.5860-80NRNRNRNRLNH03-6B860-8070可選6518LNH03-2B818-5948NR649UK8 1861可選6011JPN-FL618-7054否9715FUCC-ADM50618-7552否8227FUCC-EPI70618-7553否7417研究設(shè)計(jì)研究

9、設(shè)計(jì) 時(shí)間：2013年3月-2015年5月 主要入組標(biāo)準(zhǔn)接受標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案為基礎(chǔ)化療的NHL患者接受初級預(yù)防 (年齡 65歲、基線白細(xì)胞低于4.0)接受津優(yōu)力次級預(yù)防，同時(shí)未進(jìn)行化療藥物減量 主要觀察指標(biāo)預(yù)防后出現(xiàn)終點(diǎn)事件(4度粒缺或FN)的發(fā)生率預(yù)防后化療藥物減量的發(fā)生率患者資料患者資料 (初級預(yù)防初級預(yù)防)人數(shù)人數(shù)%總數(shù)22性別 男1672.7 女627.3年齡，中位68 (35-80) 65836.4 651463.6病理類型 DLBCL2090.9 FL14.5 SLL14.5人數(shù)人數(shù)%總數(shù)22分期 I/II期1150.0 III/IV期1150.0化療方案 R-CHOP2090.9

10、 O-CHOP29.1人數(shù)人數(shù)%總數(shù)45性別 男2760.0 女1840.0年齡，中位55 (22-76) 653986.7 65613.3病理類型 DLBCL3680.0 FL511.1 MCL24.4 PTCL12.2 MZL12.2人數(shù)人數(shù)%總數(shù)45分期 I/II期2657.8 III/IV期1942.2化療方案 R-CHOP3577.8 O-CHOP511.1 CHOP511.14度粒缺/FN出現(xiàn)周期 13475.6 2613.3 348.9 412.2患者資料患者資料 (次級預(yù)防次級預(yù)防)分析結(jié)果分析結(jié)果 (初級預(yù)防初級預(yù)防)初級預(yù)防初級預(yù)防人數(shù)人數(shù)%總數(shù)22治療情況 治療結(jié)束221

11、00 治療中00接受預(yù)防次數(shù) 中位4 (1-6) 1-2627.3 3-41150.0 5522.7初級預(yù)防初級預(yù)防人數(shù)人數(shù)%總數(shù)22預(yù)防后第1周期 4度粒缺/FN731.8預(yù)防后全程 4度粒缺/FN1150.0減量發(fā)生率 第1周期29.1 全程731.8初級預(yù)防效果 無終點(diǎn)事件1150.0 無化療減量1568.2分析結(jié)果分析結(jié)果 (次級預(yù)防次級預(yù)防)次級預(yù)防次級預(yù)防人數(shù)人數(shù)%總數(shù)45預(yù)防后第1周期 4度粒缺/FN1124.4預(yù)防后全程 4度粒缺/FN1840.0減量發(fā)生率 第1周期817.8 全程1533.3次級預(yù)防效果 無終點(diǎn)事件2760.0 無化療減量3066.7次級預(yù)防次級預(yù)防人數(shù)人數(shù)

12、%總數(shù)45治療情況 治療結(jié)束45100 治療中00接受預(yù)防次數(shù) 中位3 (1-7) 1-21533.3 3-42964.4 512.2試驗(yàn)小結(jié)試驗(yàn)小結(jié) 本研究針對接受CHOP方案的NHL患者，回顧性分析了津優(yōu)力作為初級和次級預(yù)防的效果 結(jié)果顯示，無論是初級還是次級預(yù)防，半數(shù)以上的患者沒有發(fā)生4度粒缺或FN，三分之二以上的患者在后續(xù)的治療沒有進(jìn)行化療藥物減量 津優(yōu)力主要的毒性為骨骼酸痛，絕大部分為1-2級，能夠被非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥控制 結(jié)論：津優(yōu)力作為初級和次級預(yù)防療效確切，值得臨床推薦聚乙二醇化人粒細(xì)胞刺激因子注射液（津優(yōu)力）臨床系列研究結(jié)果報(bào)告 課題編號：2013X09104007研究目的：

13、考察津優(yōu)力在多個(gè)化療周期的療效和安全性，評價(jià)腫瘤患者使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，指導(dǎo)臨床規(guī)范用藥。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心、開放、單臂期臨床研究津優(yōu)力使用方法：化療結(jié)束后48小時(shí)皮下注射津優(yōu)力，45kg者6mg/次，45kg者3mg/次，每個(gè)化療周期注射一次。主要患者基本情況KPS評分88.54（ 7.49）ANC 平均值109/L） 4.45（3.15）淋巴瘤類型 霍奇金淋巴瘤 n（%）32(7.80) 非霍奇金淋巴瘤 n（%） 378(92.20)既往腫瘤治療 否 n（%）181(44.25) 是 n（%）227(55.50)化療方案例數(shù)CEOP131CHOP75CTOP70ICE20EPOCH17ES

14、HAP13GDP12ABVD4其他68化療方案應(yīng)用表PEG-rhG-CSF在淋巴瘤領(lǐng)域的IV期研究需多周期化療需多周期化療的淋巴瘤患者的淋巴瘤患者 N=410初級預(yù)防次級預(yù)防l 篩選期，度ANC減少癥發(fā)生率64.77%。 l 使用津優(yōu)力后每個(gè)治療期療效相似，均顯著下降。使用津優(yōu)力后，后續(xù)治療周期/ANC減少癥發(fā)生率與第一周期相比明顯下降。ANC減少癥發(fā)生率（3/4級）22.98%13.11%12.50%14.08%64.77%19.32%19.05%20.75% 初級預(yù)防使初級預(yù)防使用用PEG-rhG-CSF療療效優(yōu)于次級預(yù)防效優(yōu)于次級預(yù)防l 次級預(yù)防篩選期，F(xiàn)N發(fā)生率為15.9%，初級預(yù)防第一周期為5.18%。l 后續(xù)治療周期FN發(fā)生率都顯著降低。l 初級預(yù)防使用津優(yōu)力，F(xiàn)N發(fā)生率低于次級預(yù)防。各治療周期FN發(fā)生率期臨床研究不良反應(yīng) 不良反應(yīng)不良反應(yīng) (SS，N=410) 發(fā)生例數(shù)發(fā)生例數(shù) 發(fā)生例次發(fā)生例次 毒性分級毒