藥品不良反應報告的評價方法與步驟

1、藥品不良反應報告的藥品不良反應報告的評價方法與步驟評價方法與步驟國家藥品不良反應監(jiān)測中心 鄧培媛2007年6月藥品不良反應報告的評價方法與步驟藥品不良反應報告的評價方法與步驟vADR報告評價的目的報告評價的目的vADR報告的主要評價方法報告的主要評價方法vADR/ADE個例報表關聯(lián)度分析評價程個例報表關聯(lián)度分析評價程序序v目前存在的問題及對策目前存在的問題及對策ADR報告評價的目的報告評價的目的v不良事件不良事件/藥物不良事件（藥物不良事件（adverse event, AE/adverse drug event，ADE）v不良事件不良事件是指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，若發(fā)是指治療期

2、間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，若發(fā)生于藥物治療期間則稱為生于藥物治療期間則稱為藥物不良事件藥物不良事件，但該事件并非一定，但該事件并非一定與用藥有因果關系。這一概念在藥物，特別是新藥的安全性與用藥有因果關系。這一概念在藥物，特別是新藥的安全性評價中具有實際意義。因為在很多情況下，藥物不良事件與評價中具有實際意義。因為在很多情況下，藥物不良事件與用藥雖然在時間上相關聯(lián)，但因果關系并不能馬上確立。用藥雖然在時間上相關聯(lián)，但因果關系并不能馬上確立。v為了最大限度地降低人群的用藥風險，本著為了最大限度地降低人群的用藥風險，本著“可疑即報可疑即報”的的原則，對有重要意義的原則，對有重要意義的ADE也要進

3、行監(jiān)測，其中能夠明確也要進行監(jiān)測，其中能夠明確事事件件與與懷疑藥品懷疑藥品存在存在因果關系因果關系者定性為藥品不良反應者定性為藥品不良反應（adverse drug reaction ADR）v不良事件與藥品不良反應的關系不良事件與藥品不良反應的關系v報表關聯(lián)性評價是根據(jù)報表提供的報表關聯(lián)性評價是根據(jù)報表提供的信息量信息量、信息的、信息的準準確與完善程度確與完善程度及其及其可利用價值可利用價值，確定納入信息統(tǒng)計的，確定納入信息統(tǒng)計的等級標準，將報表納入等級分類的過程。等級標準，將報表納入等級分類的過程。v對定性為對定性為ADR的病例可進一步納入的病例可進一步納入ADR信息提取與利信息提取與利用

4、程序；用程序；v對定性為對定性為ADE的病例有些也需要進行進一步的監(jiān)測的病例有些也需要進行進一步的監(jiān)測ADR報告評價的目的報告評價的目的AEADEADR用藥期間用藥期間因果關系因果關系 藥品不良反應因果關系評價，及其評藥品不良反應因果關系評價，及其評價信號的可靠程度是價信號的可靠程度是ADR監(jiān)測工作的重監(jiān)測工作的重要內(nèi)容。目前世界上使用的要內(nèi)容。目前世界上使用的ADR因果關因果關系評價方法有系評價方法有20多種，其中多種，其中Karch和和Lasagna評定方法被各種評價方法引為評定方法被各種評價方法引為基本準則，以下重點介紹?；緶蕜t，以下重點介紹。因果關系評價方法因果關系評價方法因果關系評

5、價方法因果關系評價方法v總體判斷法：主要憑臨床經(jīng)驗作判斷的方法。總體判斷法：主要憑臨床經(jīng)驗作判斷的方法。v綜合分析推理法綜合分析推理法 也稱為樹型分析法也稱為樹型分析法 KarchKarch和和LasagnaLasagna評價方法評價方法 WHOWHO國際藥品不良反應監(jiān)測合作中心建議使用的方法國際藥品不良反應監(jiān)測合作中心建議使用的方法 我國的五項分析法我國的五項分析法v計分推算法計分推算法（即法國的歸因系統(tǒng)）（即法國的歸因系統(tǒng)）v概率化方法：概率化方法：貝葉斯不良反應診斷法貝葉斯不良反應診斷法 該方法將因果關系的關聯(lián)度程度分為肯該方法將因果關系的關聯(lián)度程度分為肯定、很可能、可能、條件、可疑五級

6、。定、很可能、可能、條件、可疑五級。我國原衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)測中心擬定的我國原衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)測中心擬定的方法，以及澳大利亞、瑞典、新西蘭等國的方法，以及澳大利亞、瑞典、新西蘭等國的評定方法，都是在此方法基礎上發(fā)展而來。評定方法，都是在此方法基礎上發(fā)展而來。 本法所用五級標準如下：本法所用五級標準如下：KarchKarch和和LasagnaLasagna評價方法評價方法KarchKarch和和LasagnaLasagna評價方法評價方法v肯定肯定：用藥以來的時間順序是合理的；：用藥以來的時間順序是合理的； 該反應與已知的該反應與已知的藥物不良反應相符合（有類似文獻報道）；停藥后反應藥物不

7、良反應相符合（有類似文獻報道）；停藥后反應停止；重新用藥，反應再現(xiàn)（又稱為激發(fā)試驗）；停止；重新用藥，反應再現(xiàn)（又稱為激發(fā)試驗）；v 很可能很可能：時間順序合理；：時間順序合理； 該反應與已知的藥物不良反該反應與已知的藥物不良反應相符合；停藥后反應停止；應相符合；停藥后反應停止； 反應無法用病人疾病來合反應無法用病人疾病來合理的解釋，出現(xiàn)的反應不是原發(fā)疾病加重、演變的結果理的解釋，出現(xiàn)的反應不是原發(fā)疾病加重、演變的結果v可能可能： 時間順序合理；與已知藥物不良反應符合；但原時間順序合理；與已知藥物不良反應符合；但原患疾病或其它治療也可造成這樣的結果；患疾病或其它治療也可造成這樣的結果；v條件條

8、件： 時間順序合理；時間順序合理； 與已知藥物不良反應僅有一定與已知藥物不良反應僅有一定的相符性；又不能合理地以原患疾病來解釋；的相符性；又不能合理地以原患疾病來解釋；v可疑可疑： 不符合上述各項標準。不符合上述各項標準。計分推算法（即法國的歸因系統(tǒng)）計分推算法（即法國的歸因系統(tǒng)） 是是 否否 不知道不知道 記分記分該反應以前是否已有報告該反應以前是否已有報告 1 0 0本本ADR是否在使用所疑藥物后出現(xiàn)是否在使用所疑藥物后出現(xiàn) 2 1 0當所疑藥物停用后使用特異的對抗劑之后當所疑藥物停用后使用特異的對抗劑之后 1 0 0 不良反應是否改善不良反應是否改善再次服用所疑藥物，再次服用所疑藥物，A

9、DR是否再出現(xiàn)是否再出現(xiàn) 2 1 0是否有其他原因（藥物之外）引起這種反應是否有其他原因（藥物之外）引起這種反應 1 2 0當給安慰劑這種反應是否能再出現(xiàn)當給安慰劑這種反應是否能再出現(xiàn) 1 1 0是否測定過血（或其他體液）的藥物濃度是否測定過血（或其他體液）的藥物濃度 1 0 0 是已知的中毒濃度是已知的中毒濃度當增大藥物劑量，反應是否加重當增大藥物劑量，反應是否加重 1 0 0 當減少藥物劑量，反應是否減輕當減少藥物劑量，反應是否減輕病人以前用過相同或類似的藥物病人以前用過相同或類似的藥物 1 0 0 是否也有相似的反應是否也有相似的反應該不良反應是否有客觀檢查，予以確認該不良反應是否有客觀

10、檢查，予以確認 1 0 0總分總分 9分：分： 肯定有關肯定有關 (defintite(defintite) ) 總分總分 5 5 8 8分：很可能有關分：很可能有關 (probabe(probabe) )總分總分1 1 4 4分：可能有關分：可能有關 (possible) (possible) 總分總分 0分：分： 可疑可疑 (doubtful)(doubtful) 本法在病例分析時，對時間順序，是否已有類似反應的資料等基本問題本法在病例分析時，對時間順序，是否已有類似反應的資料等基本問題都予以打分，最后按所記總分評定因果關系等級。本法按以下問題回答記分都予以打分，最后按所記總分評定因果關系

11、等級。本法按以下問題回答記分v 貝葉斯不良反應診斷法貝葉斯不良反應診斷法（Bayesian Adverse Reaction Diagnostic Instrument，簡稱Bayes） 本法用于評定發(fā)生不良事件中本法用于評定發(fā)生不良事件中可疑藥物可疑藥物引起引起的的概率概率相對于相對于其它因素其它因素引起的概率的大小間接引起的概率的大小間接判斷事件與可疑藥品之間的關聯(lián)度。判斷事件與可疑藥品之間的關聯(lián)度。Bayes方方法的問世引人矚目，但由于其計算復雜，至今法的問世引人矚目，但由于其計算復雜，至今難在常規(guī)工作中被接受。難在常規(guī)工作中被接受。vWHOWHO國際藥品不良反應監(jiān)測合作中心建議國際藥品

12、不良反應監(jiān)測合作中心建議使用的方法使用的方法：該方法是根據(jù)：該方法是根據(jù)“藥品藥品”和和“不良事件不良事件”的關系程度，運用綜合分的關系程度，運用綜合分析方法，將藥品和不良反應分為肯定、析方法，將藥品和不良反應分為肯定、很可能、可能、不可能、未評價、無法很可能、可能、不可能、未評價、無法評價六個等級。評價六個等級。v 目前我國使用的目前我國使用的因果關系評價方法因果關系評價方法即屬即屬于此類于此類藥品不良反應報告和監(jiān)測藥品不良反應報告和監(jiān)測 工作手冊工作手冊相關章節(jié)介紹相關章節(jié)介紹 第四章第四章 藥品不良反應報告與評價藥品不良反應報告與評價v一、藥品不良反應報告表填寫要求一、藥品不良反應報告表

13、填寫要求v二、報告程序二、報告程序 范圍范圍 時限要求時限要求v三、三、ADRADR報告的收集報告的收集 分析與評價分析與評價藥品不良反應報告和監(jiān)測藥品不良反應報告和監(jiān)測 工作手冊工作手冊相關章節(jié)介紹相關章節(jié)介紹v(一) 一般病例報告處理規(guī)范v1. ADR報告的接收報告的接收 v2.ADR報告的分析與評價報告的分析與評價v3.3.病例報告的錄入與上報病例報告的錄入與上報 v4.ADR4.ADR報告表的存檔及管理報告表的存檔及管理 藥品不良反應報告和監(jiān)測藥品不良反應報告和監(jiān)測 工作手冊工作手冊相關章節(jié)介紹相關章節(jié)介紹 ADR報告的分析與評價報告的分析與評價v一級評價：即報告人和一級評價：即報告人

14、和/ /或報告單位的評價意見。其中醫(yī)或報告單位的評價意見。其中醫(yī)療單位為臨床醫(yī)師、藥師、護師等填報人提出的自己的療單位為臨床醫(yī)師、藥師、護師等填報人提出的自己的評價意見；報告單位是指醫(yī)療單位評價意見；報告單位是指醫(yī)療單位ADRADR小組、生產(chǎn)、經(jīng)營小組、生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)的評價意見；需注意的是報告單位要有統(tǒng)一的負責企業(yè)的評價意見；需注意的是報告單位要有統(tǒng)一的負責人或聯(lián)絡員簽名，以利工作聯(lián)系和信息反饋。人或聯(lián)絡員簽名，以利工作聯(lián)系和信息反饋。v二級評價：省級二級評價：省級ADRADR監(jiān)測中心的評價意見。監(jiān)測中心的評價意見。v三級評價：國家三級評價：國家ADRADR監(jiān)測中心的評價意見。監(jiān)測中心的評價意

15、見。藥品不良反應報告和監(jiān)測藥品不良反應報告和監(jiān)測 工作手冊工作手冊相關章節(jié)介紹相關章節(jié)介紹 ADR報告的分析與評價報告的分析與評價v嚴格地講，每一級的評價意見僅僅是對報告嚴格地講，每一級的評價意見僅僅是對報告表與懷疑藥品間進行的關聯(lián)性評價，也可以表與懷疑藥品間進行的關聯(lián)性評價，也可以說暫時的分類，對于藥品安全性的因果評價說暫時的分類，對于藥品安全性的因果評價應依賴于藥物流行病學應依賴于藥物流行病學研究、大樣本數(shù)據(jù)資研究、大樣本數(shù)據(jù)資料的分析，但個例評價是所有工作的基礎，料的分析，但個例評價是所有工作的基礎，是非常重要的工作環(huán)節(jié)。是非常重要的工作環(huán)節(jié)。藥品不良反應報告和監(jiān)測藥品不良反應報告和監(jiān)測

16、 工作手冊工作手冊相關章節(jié)介紹相關章節(jié)介紹 ADR報告的分析與評價報告的分析與評價（1）省級ADR監(jiān)測中心v省省ADRADR監(jiān)測中心評價工作包括三個環(huán)節(jié)：監(jiān)測中心評價工作包括三個環(huán)節(jié)：對病例報告逐一進行評價對病例報告逐一進行評價 評價工作質量保障措施評價工作質量保障措施 評價意見信息向報告單位的反饋評價意見信息向報告單位的反饋 我國關聯(lián)性評價方法我國關聯(lián)性評價方法：依據(jù)藥品不良反依據(jù)藥品不良反應應/事件報告資料，對事件報告資料，對5條分析意見作出條分析意見作出選擇（即選擇（即“不良反應不良反應/事件分析事件分析”項），項），進而在進而在6級關聯(lián)性評價等級中作出選擇；級關聯(lián)性評價等級中作出選擇；

17、具體分級為肯定、很可能、可能、可能具體分級為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價無關、待評價、無法評價5條不良反應分析內(nèi)容條不良反應分析內(nèi)容 ：用藥與不良反應的出現(xiàn)有無合理的時間關系；用藥與不良反應的出現(xiàn)有無合理的時間關系；反應是否符合該藥已知的不良反應類型；反應是否符合該藥已知的不良反應類型；停藥或減量后反應是否消失或減輕；停藥或減量后反應是否消失或減輕；再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應；再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應；反應是否可用并用藥物的作用、患者病情的進展反應是否可用并用藥物的作用、患者病情的進展其它治療施來解釋其它治療施來解釋評價分類評價分類12345肯定肯定很可

18、能可能很可能可能？可能可能？可能無關可能無關？待評價待評價缺乏必須信息，需要補充材料才能評價缺乏必須信息，需要補充材料才能評價 無法評價無法評價缺乏必須信息并無法獲得補充資料缺乏必須信息并無法獲得補充資料依據(jù)依據(jù)5條分析選擇結果作出關聯(lián)性評價條分析選擇結果作出關聯(lián)性評價vADRADR嚴重程度分級嚴重程度分級 對每個病例報告進行對每個病例報告進行ADRADR嚴重程度分級，按輕、嚴重程度分級，按輕、中、重度三級分類：中、重度三級分類：輕度輕度：指輕微的反應，癥狀不發(fā)展，一般無需：指輕微的反應，癥狀不發(fā)展，一般無需治療。治療。中度中度：指：指ADRADR癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)有中度癥狀明顯，重要器

19、官或系統(tǒng)有中度損害。損害。重度重度：指重要器官或系統(tǒng)功能有嚴重損害，縮：指重要器官或系統(tǒng)功能有嚴重損害，縮短或危及生命。短或危及生命。 ADR/ADE個例報表個例報表關聯(lián)度分析評價程序關聯(lián)度分析評價程序v開展報表質量評價的必要性開展報表質量評價的必要性v總體原則總體原則v病例分析原則病例分析原則v評價內(nèi)容評價內(nèi)容v思維路徑思維路徑v綜合分析綜合分析v納入分類管理納入分類管理開展報表質量評價的必要性開展報表質量評價的必要性v事業(yè)發(fā)展的需要事業(yè)發(fā)展的需要v社會需求增長的需要社會需求增長的需要v工作深化工作深化 技術標準提高的需要技術標準提高的需要社會需求增長的需要社會需求增長的需要vADRADR監(jiān)

20、測是藥品安全監(jiān)管體系的前沿哨兵監(jiān)測是藥品安全監(jiān)管體系的前沿哨兵 亮菌甲素事件：磺胺酏劑事件再現(xiàn)！亮菌甲素事件：磺胺酏劑事件再現(xiàn)！ 欣弗事件：波及全國欣弗事件：波及全國1010多個省多個省v決策部門對決策部門對ADRADR監(jiān)測提出更高的工作要求監(jiān)測提出更高的工作要求v公眾對藥品信息需求提高公眾對藥品信息需求提高 要求做到及時要求做到及時 準確準確 透明透明v媒體極其關注媒體極其關注工作深化工作深化 技術標準提高的需要技術標準提高的需要v報告體系累計數(shù)量快速增長，已突破報告體系累計數(shù)量快速增長，已突破6060萬份，萬份，要求對報告體系收集的不良反應病例進行及時要求對報告體系收集的不良反應病例進行及

21、時分析評價，定期匯總提出安全性監(jiān)測的建議；分析評價，定期匯總提出安全性監(jiān)測的建議；v要求在動態(tài)監(jiān)測中盡早發(fā)現(xiàn)或挖掘出要求在動態(tài)監(jiān)測中盡早發(fā)現(xiàn)或挖掘出ADRADR預警信預警信號，已達到早期預警防止藥害事件蔓延；號，已達到早期預警防止藥害事件蔓延；v要求及時準確的對發(fā)生的要求及時準確的對發(fā)生的ADRADR病例報告進行評價病例報告進行評價v而有效信息資料的提取，主要依賴于報表數(shù)據(jù)而有效信息資料的提取，主要依賴于報表數(shù)據(jù)庫中每份報告所報內(nèi)容的真實、完整及其數(shù)量庫中每份報告所報內(nèi)容的真實、完整及其數(shù)量的累計的累計工作深化工作深化 技術標準提高的需要技術標準提高的需要v強調個例強調個例病例報告病例報告質量

22、的重要性質量的重要性納入數(shù)據(jù)庫的每一份報告的質量，在最終進納入數(shù)據(jù)庫的每一份報告的質量，在最終進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析時都將會影響到行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析時都將會影響到ADRADR信號的發(fā)信號的發(fā)掘、提取和結果的確認；掘、提取和結果的確認；報表質量的優(yōu)劣是關系到整個監(jiān)測工作水平報表質量的優(yōu)劣是關系到整個監(jiān)測工作水平和質量的基礎；和質量的基礎；報表的質量和關聯(lián)性評價工作是不良反應監(jiān)報表的質量和關聯(lián)性評價工作是不良反應監(jiān)測工作的基礎工作、核心任務。測工作的基礎工作、核心任務。 開展報表質量評價的必要性開展報表質量評價的必要性 準確準確 客觀與科學的客觀與科學的ADRADR信息資料信息資料v是藥品監(jiān)督管理部門制定安

23、全監(jiān)管措施的重要是藥品監(jiān)督管理部門制定安全監(jiān)管措施的重要依據(jù)依據(jù)v是醫(yī)療衛(wèi)生人員正確用藥合理用藥的必要參考是醫(yī)療衛(wèi)生人員正確用藥合理用藥的必要參考v是構建公眾用藥安全屏障的具體體現(xiàn)。是構建公眾用藥安全屏障的具體體現(xiàn)。v重視報表質量是我們共同的責任重視報表質量是我們共同的責任總總 體體 原原 則則v依照依照藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法法第十四條，核查第十四條，核查藥品不良反應藥品不良反應/ /事事件報告表件報告表的填報內(nèi)容是否符合的填報內(nèi)容是否符合真實、真實、完整、準確完整、準確的要求。的要求。ADR因果關系分析原則因果關系分析原則v時間方面的聯(lián)系是否密切時間方面的

24、聯(lián)系是否密切v是否具有聯(lián)系的一貫性是否具有聯(lián)系的一貫性v聯(lián)系的特異性聯(lián)系的特異性v聯(lián)系強度聯(lián)系強度 v是否存在劑量反應關系是否存在劑量反應關系 v有否其它原因或混雜因素有否其它原因或混雜因素關聯(lián)性評價標準v肯定肯定：用藥及反應發(fā)生時間順序合理；停藥以后：用藥及反應發(fā)生時間順序合理；停藥以后反應停止，或迅速減輕或好轉（根據(jù)機體免疫狀反應停止，或迅速減輕或好轉（根據(jù)機體免疫狀態(tài)某些態(tài)某些ADRADR反應可出現(xiàn)在停藥數(shù)天以后）；再次反應可出現(xiàn)在停藥數(shù)天以后）；再次使用，反應再現(xiàn)，并可能明顯加重（即激發(fā)試驗使用，反應再現(xiàn)，并可能明顯加重（即激發(fā)試驗陽性）；同時有文獻資料佐證；并已排除原患疾陽性）；同時

25、有文獻資料佐證；并已排除原患疾病等其它混雜因素影響。病等其它混雜因素影響。v很可能很可能：無重復用藥史，余同：無重復用藥史，余同“肯定肯定”，或雖然，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導致反應發(fā)有合并用藥，但基本可排除合并用藥導致反應發(fā)生的可能性。生的可能性。關聯(lián)性評價標準v可能可能：用藥與反應發(fā)生時間關系密切，同時：用藥與反應發(fā)生時間關系密切，同時有文獻資料佐證；但引發(fā)有文獻資料佐證；但引發(fā)ADRADR的藥品不止一種，的藥品不止一種，或原患疾病病情進展因素不能除外?；蛟技膊〔∏檫M展因素不能除外。v可能無關可能無關：ADRADR與用藥時間相關性不密切，反與用藥時間相關性不密切，反應表現(xiàn)與

26、已知該藥應表現(xiàn)與已知該藥ADRADR不相吻合，原患疾病發(fā)不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。關聯(lián)性評價標準v待評價：報表內(nèi)容填寫不齊全，等待補充后待評價：報表內(nèi)容填寫不齊全，等待補充后再評價，或因果關系難以定論，缺乏文獻資再評價，或因果關系難以定論，缺乏文獻資料佐證。料佐證。v無法評價：報表缺項太多無法評價：報表缺項太多, ,因果關系難以定論，因果關系難以定論，資料又無法補充。資料又無法補充。 ADRADR報表評價步驟和內(nèi)容報表評價步驟和內(nèi)容 內(nèi)容內(nèi)容，即運用，即運用ADR評價準則，對每一份報表進行評價。關注重評價準則，對每一份報表進行評價。關注重點：與

27、藥物警戒目的相關的、未知的、嚴重的、新的和報告次數(shù)點：與藥物警戒目的相關的、未知的、嚴重的、新的和報告次數(shù)多的，或有科學價值或教育意義的多的，或有科學價值或教育意義的ADR報告；報告； 報表質量評價報表質量評價：數(shù)據(jù)是否完整；包括：數(shù)據(jù)是否完整；包括ADR表現(xiàn)過程、重點陽表現(xiàn)過程、重點陽性體征、轉歸和有關臨床檢驗結果等。性體征、轉歸和有關臨床檢驗結果等。 可疑藥品的信息可疑藥品的信息：廠家、批號、劑型、用法和用量及用藥原因。：廠家、批號、劑型、用法和用量及用藥原因。 評價方法：綜合分析法評價方法：綜合分析法 評價方式：三級復審（報告人評價方式：三級復審（報告人 省級中心和國家中心）省級中心和國

28、家中心） ADRADR 個例個例評價評價ADRADR評價步驟和內(nèi)容評價步驟和內(nèi)容不良反應分析不良反應分析 ：用藥與不良反應的出現(xiàn)有無合理的時間關系；用藥與不良反應的出現(xiàn)有無合理的時間關系；反應是否符合該藥已知的不良反應類型；反應是否符合該藥已知的不良反應類型；停藥或減量后反應是否消失或減輕；停藥或減量后反應是否消失或減輕；再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應；再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應；反應是否可用并用藥物的作用、患者病情的進展、其它治療措施反應是否可用并用藥物的作用、患者病情的進展、其它治療措施來解釋來解釋報告人報告人/報告單位依據(jù)病例情況對以上報告單位依據(jù)病例情況對以上5條進行選

29、項填寫，條進行選項填寫，并作出關聯(lián)性評價。并作出關聯(lián)性評價。省級中心對報表審核后作出二次評價省級中心對報表審核后作出二次評價國家中心對其中嚴重病例報告進行再次審核并作出關聯(lián)國家中心對其中嚴重病例報告進行再次審核并作出關聯(lián)性評價性評價報表評價內(nèi)容報表評價內(nèi)容v信息資料是否齊全，有無重要缺漏信息資料是否齊全，有無重要缺漏v信息資料是否真實信息資料是否真實v該藥可否引發(fā)該藥可否引發(fā)該不良反應該不良反應v在這個具體病人身上是否確實發(fā)生在這個具體病人身上是否確實發(fā)生了不良反應了不良反應報表填寫報表填寫情況核查情況核查關聯(lián)性關聯(lián)性評價綜評價綜合分析合分析 v患者基本情況（患者基本情況（8 8分）分） v不

30、良反應情況（不良反應情況（49495 5分）分） 包括包括ADRADR名稱名稱；ADRADR發(fā)生、持續(xù)、好發(fā)生、持續(xù)、好轉或死亡時間；轉或死亡時間；ADRADR過程描述及處理過程描述及處理措施；措施；ADRADR結果結果；對原患疾病影響；對原患疾病影響；死因分析死因分析v懷疑藥品信息懷疑藥品信息 （2020分）分）潛在的潛在的 v關聯(lián)性評價意見（關聯(lián)性評價意見（6 6分）分）v報表總體情況報表總體情況 （1717分）分） 包括報表包括報表上報類型上報類型、報告來源、報告、報告來源、報告單位信息、有無編輯性錯誤、單位信息、有無編輯性錯誤、重新定重新定性分類性分類 報表評價內(nèi)容（報表評價內(nèi)容（填寫

31、質量要求填寫質量要求）依據(jù)信息要素在依據(jù)信息要素在ADR關聯(lián)性評價關聯(lián)性評價所起的作用程度所起的作用程度明確各信息要素明確各信息要素在進行關聯(lián)度分在進行關聯(lián)度分析時在結果的判析時在結果的判斷中的權重比斷中的權重比 信息資料是否齊全，有無重要缺漏信息資料是否齊全，有無重要缺漏以上七個方面為報表的基本信息以上七個方面為報表的基本信息 評價內(nèi)容評價內(nèi)容（填寫質量）（填寫質量）v其中報告人、報告單位其中報告人、報告單位v病例號病例號/門診號門診號vADR名稱和描述名稱和描述vADR發(fā)生時間發(fā)生時間 v懷疑藥品名稱，藥品使用的起止時間懷疑藥品名稱，藥品使用的起止時間 以上信息屬于報表以上信息屬于報表必需

32、數(shù)據(jù)必需數(shù)據(jù)，缺少一項定義為，缺少一項定義為“缺少必需數(shù)據(jù)報告缺少必需數(shù)據(jù)報告”；同時還須注意；同時還須注意核查填核查填寫是否正確。寫是否正確。追蹤隨訪追蹤隨訪報表真實性報表真實性 評價內(nèi)容評價內(nèi)容v信息資料是否完整，包括患者社會學一般資料，信息資料是否完整，包括患者社會學一般資料，不良反應發(fā)生時間，不良反應發(fā)生時間，ADRADR的表現(xiàn)過程，至填表時的表現(xiàn)過程，至填表時ADRADR的持續(xù)時間或出現(xiàn)結局（痊愈、好轉、仍在治的持續(xù)時間或出現(xiàn)結局（痊愈、好轉、仍在治療搶救中、自動出院、轉院、死亡）的時間，以療搶救中、自動出院、轉院、死亡）的時間，以及相關治療、搶救措施和有關的輔助檢查結果及及相關治療

33、、搶救措施和有關的輔助檢查結果及程序。程序。v嚴重病例報告主要是看填報內(nèi)容嚴重病例報告主要是看填報內(nèi)容是否提供了可被是否提供了可被鑒別為嚴重的不良事件或結果，及鑒別為嚴重的不良事件或結果，及可合理地可合理地懷疑懷疑與所用藥物間存在因果關系與所用藥物間存在因果關系。vADRADRADEADE的名稱是否正確或準確的名稱是否正確或準確？ ( (依據(jù)藥源性疾依據(jù)藥源性疾病的診斷標準或參考病的診斷標準或參考WHOWHO不良反應術語集、不良反應術語集、技術標技術標準準）v 事件所涉及的事件所涉及的懷疑藥品的相關信息懷疑藥品的相關信息，包括用藥的起止時間、劑量、合并用藥包括用藥的起止時間、劑量、合并用藥情況

34、；情況；v特別注意僅一次用藥的病例，是否注明特別注意僅一次用藥的病例，是否注明了用藥的具體時間和對事件發(fā)生相關性了用藥的具體時間和對事件發(fā)生相關性的判斷。的判斷。v懷疑藥品懷疑藥品與合并用藥與合并用藥填寫是否準確？填寫是否準確？ 評價內(nèi)容評價內(nèi)容思維路徑與綜合分析思維路徑與綜合分析 報表關聯(lián)性評價是根據(jù)報表提供的報表關聯(lián)性評價是根據(jù)報表提供的信息量信息量、信息的、信息的準準確與完善程度確與完善程度及其及其可利用價值可利用價值，確定納入信息統(tǒng)計的，確定納入信息統(tǒng)計的等級標準，將報表納入等級分類的過程。等級標準，將報表納入等級分類的過程。評價步驟及順序：評價步驟及順序：v 1.事件與懷疑藥品的關聯(lián)

35、性事件與懷疑藥品的關聯(lián)性v 2.ADRADR結果選擇是否正確結果選擇是否正確v 3.核查核查ADRADR的結果及對原患疾病的影響的結果及對原患疾病的影響v 4.死亡病例須作出死因分析死亡病例須作出死因分析v 5.再次審核報表類型再次審核報表類型v 6.審核人提出關聯(lián)度評價意見審核人提出關聯(lián)度評價意見思維路徑與綜合分析思維路徑與綜合分析 1.1.ADRADR關聯(lián)性分析評價包括二個層面關聯(lián)性分析評價包括二個層面v該藥是否會引起這種不良反應？該藥是否會引起這種不良反應？ v在該病人身上，該藥是否確實引起了不良反應？在該病人身上，該藥是否確實引起了不良反應？v該藥是否會引起該不良反應？該藥是否會引起該

36、不良反應？即相當于報表不良反即相當于報表不良反應分析欄中應分析欄中“反應是否符合該藥已知的不良反應類反應是否符合該藥已知的不良反應類型型”v包括：是否為藥品說明書已載明的包括：是否為藥品說明書已載明的ADRADR；數(shù)據(jù)庫有否；數(shù)據(jù)庫有否報告；文獻有否該藥該反應的報道、評述等；報告；文獻有否該藥該反應的報道、評述等；思維路徑與綜合分析思維路徑與綜合分析v即使即使第第1 1個個問題有了肯定答案，也要繼續(xù)思考問題有了肯定答案，也要繼續(xù)思考第第2 2個個問題；第問題；第1 1個沒有答案更應個沒有答案更應重點重點分析分析第第2 2個個問題問題注意：如是新的注意：如是新的ADRADR，基本不會有以上資料作

37、佐，基本不會有以上資料作佐證，就要從該藥基礎研究或相關研究中尋找可借證，就要從該藥基礎研究或相關研究中尋找可借鑒的理論依據(jù)，或參考其它的基礎研究成果鑒的理論依據(jù)，或參考其它的基礎研究成果思維路徑與綜合分析思維路徑與綜合分析v 在具體病人身上該藥是否確實引起了不良事件？在具體病人身上該藥是否確實引起了不良事件？實際上這是實際上這是對該病例報告中可疑藥物與不良事件間的關聯(lián)性進行分析和對該病例報告中可疑藥物與不良事件間的關聯(lián)性進行分析和判斷的過程，主要考慮如下問題：判斷的過程，主要考慮如下問題：v 用藥與事件出現(xiàn)時間關聯(lián)性及緊密程度？用藥與事件出現(xiàn)時間關聯(lián)性及緊密程度？v 事件發(fā)生停藥或再用藥的后果

38、？體現(xiàn)可疑藥品與事件的聯(lián)系事件發(fā)生停藥或再用藥的后果？體現(xiàn)可疑藥品與事件的聯(lián)系強度；強度；v 懷疑藥品與并用藥品填寫是否正確？懷疑藥品與并用藥品填寫是否正確？v 有否其他原因或混雜因素有否其他原因或混雜因素； 原患疾病原患疾病包括基礎疾病、合并癥、并發(fā)癥，甚至潛在性的疾包括基礎疾病、合并癥、并發(fā)癥，甚至潛在性的疾病，病，特別需要注意處在潛伏期的疾病。特別需要注意處在潛伏期的疾病。 原患疾病原患疾病病情的嚴重程度和動態(tài)變化情況病情的嚴重程度和動態(tài)變化情況，如與如與ADRADR癥狀有重癥狀有重疊，一般應首先充分分析原患疾病的因素，提出疊，一般應首先充分分析原患疾病的因素，提出肯定或否定肯定或否定的

39、依據(jù)。的依據(jù)。2.2. ADRADR結果結果選擇對評價為選擇對評價為“有后遺癥有后遺癥”的報告，需的報告，需確認是否確認是否符合后遺癥的診斷標準；符合后遺癥的診斷標準；對對ADRADR的結果是的結果是“死亡死亡”的報告，要做出的報告，要做出死因分析死因分析需明確是需明確是ADRADR導致導致死亡，還是原患疾病出現(xiàn)了死亡結局。死亡，還是原患疾病出現(xiàn)了死亡結局。3.3.核查核查ADRADR的結果及對原患疾病的影響的結果及對原患疾病的影響， 前者是從可疑藥品與事件的關聯(lián)性上分析與原患疾前者是從可疑藥品與事件的關聯(lián)性上分析與原患疾病的關系；在此分析的病的關系；在此分析的中心議題中心議題是已經(jīng)確認了事件

40、是已經(jīng)確認了事件與可疑藥品相關性，與可疑藥品相關性， 而而ADRADR是否使原患疾病的癥狀是否使原患疾病的癥狀加重、還是不明顯；加重、還是不明顯； 如患者出現(xiàn)如患者出現(xiàn)死亡結局死亡結局則需要區(qū)分患者目前現(xiàn)狀究則需要區(qū)分患者目前現(xiàn)狀究竟是原患疾病的發(fā)展變化的結果，還是與發(fā)生的竟是原患疾病的發(fā)展變化的結果，還是與發(fā)生的 藥藥品不良反應有關（品不良反應有關（死因分析死因分析）。）。 思維路徑與綜合分析思維路徑與綜合分析 4.4.對死亡病例需要從對死亡病例需要從ADRADR或或DIDDID發(fā)生、發(fā)展至發(fā)生、發(fā)展至死亡結局的思路死亡結局的思路進行分析，進行分析，還要從原患疾病還要從原患疾病病情本身的嚴重

41、程度和動態(tài)變化思路病情本身的嚴重程度和動態(tài)變化思路再次對再次對死因結局進行分析；死因結局進行分析；5.5.再次審核再次審核報表類型報表類型（新的、嚴重的、一般（新的、嚴重的、一般的），總體評價報表上報類型是否正確，并的），總體評價報表上報類型是否正確，并予以糾正。予以糾正。6.6.審核人提出關聯(lián)度評價意見審核人提出關聯(lián)度評價意見 思維路徑與綜合分析思維路徑與綜合分析依據(jù)評價結果對報表進行分類管理依據(jù)評價結果對報表進行分類管理v報表定性報表定性是指是指 整個報表評價完成后依據(jù)診斷標整個報表評價完成后依據(jù)診斷標準，信息提供程度和關聯(lián)度評價等級將報表劃分準，信息提供程度和關聯(lián)度評價等級將報表劃分為為

42、ADRADR、ADEADE和無效報表三類。和無效報表三類。vADRADR報表報表是指關聯(lián)度評價等級是指關聯(lián)度評價等級最后核查意見最后核查意見為可為可能以上的報表能以上的報表vADEADE 報表報表是指關聯(lián)度評價等級是指關聯(lián)度評價等級最后核查意見最后核查意見為為“可能無關、待評價、無法評價可能無關、待評價、無法評價” ” 的報表的報表v無效報表無效報表是指是指：報表必需數(shù)據(jù)嚴重缺失報表必需數(shù)據(jù)嚴重缺失，資料及，資料及其簡單，欠缺以致無法評價；懷疑藥品的商品名、其簡單，欠缺以致無法評價；懷疑藥品的商品名、通用名同時缺如或中藥湯劑未注明方劑組分的；通用名同時缺如或中藥湯劑未注明方劑組分的；不屬于上報

43、范圍及重復報告等。不屬于上報范圍及重復報告等。ADR報表因果關系評價小結報表因果關系評價小結 總之總之ADR評價在第一步個例評價時，實際評價在第一步個例評價時，實際上是歸因或關聯(lián)度的評價，并不是真正意義上上是歸因或關聯(lián)度的評價，并不是真正意義上的評價，因為不能消除個例報告的不確定性，的評價，因為不能消除個例報告的不確定性，也不能定量測定其不確定性，而只是以半定量也不能定量測定其不確定性，而只是以半定量的方法對報告可靠程度的一種暫時性分類的方法對報告可靠程度的一種暫時性分類。 評價需要全面綜合考慮，不能生搬硬套，知識評價需要全面綜合考慮，不能生搬硬套，知識和經(jīng)驗的積累是正確應用評價準則的重要因素

44、和經(jīng)驗的積累是正確應用評價準則的重要因素充實的、豐富的醫(yī)藥學知識是進行報表評價的充實的、豐富的醫(yī)藥學知識是進行報表評價的基礎和保證?；A和保證。 ADRADR評價步驟和內(nèi)容評價步驟和內(nèi)容 數(shù)據(jù)集中后評價數(shù)據(jù)集中后評價 l 即同類報表積累達到一定數(shù)量報告后，在個例分析基礎上即同類報表積累達到一定數(shù)量報告后，在個例分析基礎上借助計算機系統(tǒng)的再次統(tǒng)計評價，將某種借助計算機系統(tǒng)的再次統(tǒng)計評價，將某種ADR表現(xiàn)和懷疑藥表現(xiàn)和懷疑藥品組成配對檢索，由此可挖掘或產(chǎn)生品組成配對檢索，由此可挖掘或產(chǎn)生ADR信號、提出誘發(fā)因信號、提出誘發(fā)因素假設、干預措施等以利對信號的進一步檢驗。素假設、干預措施等以利對信號的進

45、一步檢驗。v 數(shù)據(jù)集中后評價特點：數(shù)據(jù)集中后評價特點：數(shù)據(jù)的表現(xiàn)存在類同或一致性；暴數(shù)據(jù)的表現(xiàn)存在類同或一致性；暴露與反應相關性；假設有生物學合理性露與反應相關性；假設有生物學合理性 （符合藥理學和或?。ǚ纤幚韺W和或病理學的基本原理、再激發(fā)試驗，測定藥物抗體，藥物的血液理學的基本原理、再激發(fā)試驗，測定藥物抗體，藥物的血液或組織濃度，異常代謝反應等相應檢查獲得的數(shù)據(jù)），同時或組織濃度，異常代謝反應等相應檢查獲得的數(shù)據(jù)），同時對數(shù)據(jù)的性質與質量的真實性、客觀性進行評價；對數(shù)據(jù)的性質與質量的真實性、客觀性進行評價；依此確立依此確立臨床試驗方案，進一步驗證提出的信號假設臨床試驗方案，進一步驗證提出的

46、信號假設。 ADRADR評價步驟和內(nèi)容評價步驟和內(nèi)容pADR的發(fā)現(xiàn)一般可分成三期：的發(fā)現(xiàn)一般可分成三期： 不良反應潛伏期不良反應潛伏期，發(fā)現(xiàn)疑問，也稱信號出現(xiàn)期發(fā)現(xiàn)疑問，也稱信號出現(xiàn)期 信號增強期信號增強期，為數(shù)據(jù)加速積累的時期，即可在，為數(shù)據(jù)加速積累的時期，即可在期刊雜志、信息刊物中見到相應的報道；期刊雜志、信息刊物中見到相應的報道； 評價期評價期，即大量信號產(chǎn)生需對該產(chǎn)品采取相應，即大量信號產(chǎn)生需對該產(chǎn)品采取相應措施的時期即不良反應可被確認措施的時期即不良反應可被確認/解釋與定量階段，解釋與定量階段，也可以說是信號檢驗期或隨訪期，一般需通過深入研也可以說是信號檢驗期或隨訪期，一般需通過深入研究，如進行藥物流行病學調查，專題研究，做出結論究，如進行藥物流行病學調查，專題研究，做出結論并發(fā)布公告等。并發(fā)布公告等。p評價期公告發(fā)布是由國家藥品監(jiān)督管理部門來完成。評價期公告發(fā)布是由國家藥品監(jiān)督管理部門來完成。 ADR的發(fā)現(xiàn)過程一般呈的發(fā)現(xiàn)過程一般呈S形曲線形曲線（舉例：心得寧事件）（舉例：心得寧事件） ADR報表因果關系評價小結報表因果關系評價小結p 由于由于ADR反應表現(xiàn)千變?nèi)f化，性質千差萬別，不可能有反應表現(xiàn)千變?nèi)f化，性質千差萬別，不可能有一項標準化的方法適用于所有的不良反應評價。一項標準化的方法適用于所有的不良反應評價。p但是我們