《急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療專家共識(shí)》他汀安全性解讀黎明江教授發(fā)言

1、急性冠脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療專家共識(shí)他汀安全性解讀湖北省人民醫(yī)院黎明江共識(shí)推薦ACS患者需全程強(qiáng)化他汀治療急診室/入院后/PCI術(shù)前：立即啟動(dòng)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀80mg/d住院期間：無(wú)論基線膽固醇水平，維持大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d所有ACS患者（包括急診PCI、擇期PCI和藥物治療者）入院后24h內(nèi)檢測(cè)血脂水平出院后：3-6個(gè)月內(nèi)：相對(duì)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d長(zhǎng)期：門診隨訪，注意LDL-C達(dá)標(biāo)50%ACS全程強(qiáng)化他汀治療的安全性如何？2008薈萃分析，評(píng)估強(qiáng)化他汀的療效和安全性 入選2007年7月前發(fā)表的7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共入選29,39

2、5名患者。這些研究均使用不同強(qiáng)度的他汀治療 使用隨機(jī)效果模型進(jìn)行池?cái)?shù)據(jù)分析，比較不同強(qiáng)度他汀治療的療效和安全性CMAJ 2008;178(5):576-84結(jié)果，強(qiáng)化他汀治療與低強(qiáng)度他汀治療相比顯著降低了ACS和慢性CAD患者的冠脈事件CMAJ 2008;178(5):576-84-17%(OR 0.83, 95% CI 0.770.91)強(qiáng)化他汀治療與低強(qiáng)度他汀治療相比：總體安全性良好CMAJ 2008;178(5):576-84事件風(fēng)險(xiǎn)（事件風(fēng)險(xiǎn)（OR）（）（95%CI）（0.90-2.06)（0.29-3.24)（1.55-2.67)（0.11-32.13)（0.76-0.83)（0.9

3、8-1.63)（1.06-1.42)（0.85-0.99)（2.30-7.44)（0.98-1.83)共識(shí)強(qiáng)調(diào)：強(qiáng)化他汀治療總體安全性良好，但針對(duì)不同個(gè)體應(yīng)區(qū)別考慮 已有循證證據(jù)顯示ACS患者強(qiáng)化他汀治療總體安全性良好，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。 但對(duì)不同個(gè)體強(qiáng)化他汀治療應(yīng)考慮肝臟、腎臟、肌肉等諸多方面的副作用肝臟安全性共識(shí)對(duì)肝臟安全性的推薦 不建議常規(guī)定期檢測(cè)肝酶 轉(zhuǎn)氨酶3ULN，應(yīng)停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療 非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌癥。但已有嚴(yán)重急性肝損傷或活動(dòng)性肝炎患者應(yīng)該慎重評(píng)價(jià)獲益與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。他汀類肝臟不良事件：主要表現(xiàn)為肝酶升高，但發(fā)生

4、率低肝酶升高水平肝酶升高水平發(fā)生率發(fā)生率1-3xULN1-3xULN20% (20% (臨床試驗(yàn)結(jié)果臨床試驗(yàn)結(jié)果) )3xULN3xULN1%5xULNALT5xULN（PPPPPP）0.5%0.5%ALT9xULNALT9xULN（PPPPPP）0.2%0.2%Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C他汀治療引起的肝衰竭病例罕見(jiàn)（發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：1例/每百萬(wàn)患者年,與普通人群相似）他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸良好Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C他汀相關(guān)肝酶異常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過(guò)性肝酶異常)減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常肝酶增高，繼

5、續(xù)使用他汀,至今尚無(wú)引起肝衰竭的報(bào)道使用大劑量他汀,無(wú)證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估工作組： “只有轉(zhuǎn)氨酶升高，而無(wú)膽紅素升高時(shí)，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)。 某些患者使用他汀治療引起轉(zhuǎn)氨酶升高原因不明，可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)?！眴渭兏蚊干撸淮砀闻K損傷2012年2月FDA聲明：他汀治療者不需要常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶Labels have been revised to remove the need for routine periodic monito

6、ring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and

7、 that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury. 產(chǎn)品說(shuō)明書中取消“他汀治療者常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶” 現(xiàn)在的產(chǎn)品說(shuō)明書推薦：在開(kāi)始他汀治療前或臨床出現(xiàn)肝損傷指征時(shí)檢測(cè)肝酶 FDA得出結(jié)論：他汀引起的嚴(yán)重肝損傷罕見(jiàn)且不可預(yù)測(cè)，常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶對(duì)于發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷沒(méi)有意義/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2013 ESC年

8、會(huì)公布IDEAL肝功能亞組分析評(píng)估基線ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治療的影響IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基線ALT記錄其中7782 (87.8%) 例ALT正常， 1081 (12.2%) 例ALT高于正常上限評(píng)估基線ALT升高者強(qiáng)化阿托伐他汀治療與ALT正常者相比，對(duì)主要CV事件的影響（包括CHD死亡、非致死性MI、心跳驟停復(fù)蘇或卒中）European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 Int J Cardiol (2013), /10.1016/j.ijcard.

9、2013.06.024結(jié)果：基線ALT增高的患者與ALT正常者相比，強(qiáng)化阿托伐他汀治療獲益更多European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 結(jié)論：對(duì)于高危患者，基線肝酶輕微升高不是強(qiáng)化他汀治療的障礙非酒精性脂肪肝、慢性肝病不是他汀治療的禁忌癥According to the Expert Liver Panel, patients with chronic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, or nonalcoholic steatohepatiti

10、s may safely receive statin therapy. 依據(jù)肝臟專家組建議，存在慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎者，可以安全使用他汀治療美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估工作組：Recommendations30. Given the lack of evidence to show that patients with NAFLD and NASH are at increased risk for serious drug-induced liver injury from statins, statins can be used to treat dy

11、slipidemia in patients with NAFLD and NASH. (Strength 1, Quality B)由于缺乏NAFLD和NASH患者使用他汀治療引起嚴(yán)重藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)，他汀類藥物可用于NAFLD和NASH患者治療脂質(zhì)異常（推薦強(qiáng)度-1，證據(jù)質(zhì)量-B）2012 美國(guó)胃腸協(xié)會(huì)NAFLD診斷和管理指南 Am J Cardiol 2006; 97suppl:89C94CAm J Gastroenterol 2012; 107: 811 826;肌肉安全性共識(shí)對(duì)他汀肌肉安全性的推薦 不同他汀的嚴(yán)重肌肉不良事件發(fā)生率存在差別，但總體發(fā)生率低。 無(wú)癥狀的輕度肌酸

12、激酶（CK）升高常見(jiàn)，因此，服用他汀后不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)CK水平，除非患者出現(xiàn)肌肉癥狀，如肌痛、肌無(wú)力等。 一旦患者出現(xiàn)肌肉癥狀并伴CK5ULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療。 回顧性分析顯示高劑量舒降之（辛伐他?。┰黾蛹p害風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)慎用。他汀治療發(fā)生嚴(yán)重肌肉不良事件的病例罕見(jiàn)肌肉不良事件肌肉不良事件高于安慰劑的發(fā)生率高于安慰劑的發(fā)生率肌痛肌痛(不伴CK升高)1.5% - 3%肌炎肌炎 (肌肉癥狀+CK升高)0.005%橫紋肌溶解橫紋肌溶解 (肌肉癥狀+CK10 ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿)0.0016%James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Supp

13、l):89C-94C患者因素（肌病易感）患者因素（肌病易感） 老年老年 過(guò)量運(yùn)動(dòng)過(guò)量運(yùn)動(dòng) 體重過(guò)低體重過(guò)低 過(guò)量飲酒等過(guò)量飲酒等 遺傳變異（遺傳變異（SLCO1B1SLCO1B1基因、基因、CYPCYP酶系統(tǒng)、酶系統(tǒng)、CoQ10 CoQ10 酶等）酶等） 他汀藥物因素他汀藥物因素 他汀藥代動(dòng)力學(xué)他汀藥代動(dòng)力學(xué) 他汀與其他藥物相互作用他汀與其他藥物相互作用 Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. Early Online不同他汀肌肉安全性存在差異，但總體發(fā)生率低2011 FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)分析匯

14、總2百萬(wàn)不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)客觀評(píng)估他汀肌肉腎臟安全性 基于20042009年FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，對(duì)四種他汀肌肉和腎臟安全性進(jìn)行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀 評(píng)估方法： 使用權(quán)威藥物主動(dòng)監(jiān)視工具定量測(cè)定藥物不良事件信號(hào)，包括不良事件報(bào)告率比例（PRR）、報(bào)告比值比（POR）、IC值、幾何平均數(shù)（EBGM） 評(píng)估終點(diǎn)： 肌肉相關(guān)不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高； 腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.00

15、28124結(jié)果：同樣發(fā)現(xiàn)他汀肌肉安全性存在差異PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān) 辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān) 阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低研究顯示，阿托伐他汀80mg肌肉安全性與10mg相當(dāng)入選49項(xiàng)阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關(guān)不良反應(yīng)、肌肉、肝臟、腎臟方面的安全性Am J Cardiol 2006;97:6167肌痛發(fā)生率（%）(n

16、=7258)(n=4798)腎臟安全性共識(shí)對(duì)腎臟安全性的推薦 他汀在腎臟安全性方面存在異質(zhì)性 腎功能良好的患者使用他汀是安全的 估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀時(shí)均需調(diào)整劑量，禁用瑞舒伐他汀2012 中國(guó)慢性腎臟?。–KD）調(diào)查：CKD已成為中國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題平均每100個(gè)成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知曉，9人不知曉Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822回顧性分析顯示：ACS患者極易合并CKD霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-629腎功能

17、不全（以MDRD方程估算GRF）腎功能正常62.637.4回顧性分析，入選3589名接受過(guò)介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時(shí)行造影前血清肌酐水平，運(yùn)用簡(jiǎn)化 MDRD方程對(duì)所有患者估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGRF）ACS患者應(yīng)謹(jǐn)防使用對(duì)腎臟有損害的藥物，否則會(huì)雪上加霜！2013 ESC年會(huì)最新報(bào)告：評(píng)估CKD患者PCI術(shù)后阿托伐他汀 vs. 瑞舒伐他汀治療對(duì)腎臟的影響日本研究，入選61例存在CKD的ACS-PCI患者，術(shù)后先給予瑞舒伐他?。▌┝?.1+1.1mg）治療6個(gè)月以上，后給予阿托伐他?。▌┝?.5+2.3mg）治療6個(gè)月，確保兩治療組LDL-C水平均控制在100mg/dl以下評(píng)估指標(biāo)：eG

18、FR、白蛋白尿、NAG（早期腎損傷指標(biāo)）、2M（評(píng)估腎小管重吸收功能 ）和hs-CRP European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶； 2M： 2微球蛋白微球蛋白結(jié)果：各治療6個(gè)月，阿托伐他汀 較 瑞舒伐他汀更好改善白蛋白尿，恢復(fù)腎小管功能European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 尿白蛋白水平40.332.5051015202530354045瑞舒伐他汀 阿托伐他汀mg/gCrP0.05N

19、AG水平86.60123456789瑞舒伐他汀 阿托伐他汀IU/gCrP0.05NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶； 2M： 2微球蛋白微球蛋白2M水平184156100110120130140150160170180190瑞舒伐他汀 阿托伐他汀ug/gCrP0.05各他汀產(chǎn)品說(shuō)明書中對(duì)CKD患者的使用說(shuō)明各他汀產(chǎn)品說(shuō)明書中對(duì)腎功能不全患者的使用說(shuō)明立普妥1腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量辛伐他汀2 輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量 嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率30ml/min）應(yīng)慎用本品，此類患者的起始劑量應(yīng)為5mg，并密切監(jiān)測(cè)瑞舒伐他汀3 輕、中度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量 重度腎功能損害（肌酐清除率30ml/min）的患者禁用本品所有劑量GFR 20 mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整; 嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過(guò)40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR 30的患者初始劑量5 mg/d，但使用劑量不能超過(guò)10mg/d不