抗生素臨床合理使用

1、抗生素臨床合理使用（一）一、 我國臨床抗菌藥物的使用狀況醫(yī)學(xué)界流行一句話說“在美國買槍很容易，但買抗生素卻很難”。然而，我國的情況則完全不同。據(jù)了解，雖然經(jīng)過多方努力，但是我國醫(yī)院的抗菌藥物使用率在2007年仍然高達(dá)74%，門診處方抗菌藥物使用率也在21%以上。其頻率和強(qiáng)度都高于歐美國家20%50%。一些醫(yī)生和患者甚至將抗生素視為萬能藥，感覺不舒服就服用一點(diǎn)。在我國，抗菌藥物的使用比例常常跟每個地區(qū)和醫(yī)院的級別有關(guān)系，在我國一些大型的城市，包括重慶、上海、南京、武漢等等，從這些城市的臨床調(diào)查結(jié)果看，抗菌藥物的使用比例占了所有藥物的30%-40%，這些統(tǒng)計，大多來自三級甲等醫(yī)院，而抗菌藥物的使用

2、卻隨著醫(yī)院級別越低，使用比例越高，如下表：長江流域六城市抗菌藥使用金額(萬元/占百分比)城市 200120022003上海 77787/27.36%77524/26.27%91533/25.37%杭州 28392/30.93%36105/31.29%42359/30.69%南京 24773/31.03%26976/29.77%33955/30.69%武漢 24442/37.77%30206/38.67%38869/39.76%成都 16363/31.3%19987/31.97%24911/31.33%重慶 17912/39.81%18824/38.82%22643/37.01%合計 18966

3、9/30.7%209622/30.37%254271/30.0%臨床醫(yī)生常常把抗菌藥物作為一種普通的藥物使用。目前，有人說抗菌藥物的使用是醫(yī)生自己保護(hù)自己的一種工具，這種觀念是錯誤的。由于這種觀念致使臨床各個科室都在廣泛使用抗菌藥。從全國的醫(yī)院調(diào)查來看，我們住院患者中間，大概有80%左右的住院患者都在接受抗菌藥物的治療。但實(shí)際上我們知道的，由于我們現(xiàn)在醫(yī)療條件的改善，疾病的構(gòu)成已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化，在我們周圍人群疾病構(gòu)成中間，第一位的是腫瘤或是心血管疾病，而真正的感染性疾病已經(jīng)退居到可能5位、6位甚至10位以后，但是治療感染性疾病的抗菌藥物的使用患者卻占到了80%，這就說明中間有極大一部分患者

4、是處于不應(yīng)該去使用但還在使用的狀態(tài)。二、 我國醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)濫用抗生素的原因1.對藥物及細(xì)菌抗菌活性、細(xì)菌耐藥、抗菌譜藥代、藥效特征以及毒副反應(yīng)等了解不足，除此之外，還跟目前我們國家藥品的注冊也就是國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)藥物有關(guān)系。例如同樣一個左氧氟沙星，在國外是一個國家一種或者是說兩種在銷售，但是我國批準(zhǔn)的左氧氟沙星是兩三百種，也就是說在市場上同時有兩三百種左氧氟沙星在銷售，由于它商品名不一樣，可能就導(dǎo)致使用這個藥物的醫(yī)生他對藥物的具體的化學(xué)名字不了解，所以在一個患者身上出現(xiàn)同時使用兩種左氧氟沙星的情況。2. 利益驅(qū)使，由于抗菌藥物的高使用率，致使在藥品銷售環(huán)節(jié)中間存在諸多不合理的銷售方式。3. 抗生

5、素自由購買，患者藥物使用常識欠缺 。目前我國居民對于醫(yī)療知識的了解比較欠缺，特別是對于藥物知識不了解。同時我們會發(fā)現(xiàn)經(jīng)常有患者自由購買抗菌藥，有患者要求醫(yī)生開出抗菌藥去使用。比如在門診的時候，患感冒的患者常常要求醫(yī)生給他開抗菌藥物，由于我國大型醫(yī)院每天門診醫(yī)生所接待的患者量很大，沒有太多時間去給他做必要的解釋，因此為了節(jié)省門診時間，就會導(dǎo)致這個醫(yī)生應(yīng)患者的要求開出一些抗菌藥，所以也是導(dǎo)致抗菌藥不合理使用的原因之一。鑒于此，我國行政管理部門，包括衛(wèi)生部，國家的藥監(jiān)局等頒布了相應(yīng)的管理制度和法規(guī)。在2004年由衛(wèi)生部和中醫(yī)藥管理局以及解放軍總后勤部的衛(wèi)生部針對臨床抗菌藥不合理使用情況制定了我國首個

6、臨床抗菌藥物應(yīng)用指導(dǎo)原則。這個指導(dǎo)原則是作為行政部門在藥物的合理使用方面首次頒布的技術(shù)指南。 三、 合理用藥的定義世界衛(wèi)生組織給出的定義包含以下四個方面的內(nèi)容： （1）明確的適應(yīng)證 （2）合適的給藥方法和途徑（3）低廉的價格（4）藥物的安全使用 具體說，我們臨床使用的抗菌藥，必須要針對患者的患病情況來選擇藥物。在選擇藥物正確以后，要使用正確的給藥途徑。再者是要以最小的社會消耗取得最大的社會效果。藥物使用的安全性也是必須要考慮的問題。我們要針對患者的疾病選擇一個合適種類的藥物，選擇好的使用方法，考慮到藥品安全性，同時藥品的價格也要比較低廉。誤區(qū)：從目前我國抗菌藥的使用情況看，有人認(rèn)為，我們現(xiàn)在使

7、用的一些藥物尤其是一些國產(chǎn)藥確實(shí)很便宜，比如說對于一個上呼吸道感染的病人，選擇給他用三代頭孢菌素。首先該藥能夠治好病，其次該藥在我國很便宜，那么這種用藥是合理的。 誤區(qū)解讀：我們說上述現(xiàn)象是不合理的。因?yàn)槲覀冋f合理用藥必須以上四個方面都要包括，雖然選擇的藥物對于治療是有效的，而且使用途徑也非常好，價格也低廉，但是存在的一個問題是對于藥物的選擇過高。比如對于上呼吸道感染，可能口服一些青霉素、阿莫西林就能夠滿足治療要求了，這種情況下就不應(yīng)該去選用三代頭孢菌素或者是更高級的一些藥物，實(shí)際上是浪費(fèi)了大量的藥物資源，嚴(yán)格意義上講是不合理的。 抗菌藥物在使用方面和其他藥物有一些區(qū)別?？咕幬镞M(jìn)入體內(nèi)以后，

8、它的目標(biāo)不是針對人體，而是針對引起感染的病原菌，所以它要?dú)邕@些病原菌，但是它又受到人體的代謝處理。同樣這藥物進(jìn)入人體以后，它會對人體產(chǎn)生不良的反應(yīng)或者是不良的事件。從下圖示我們可以看到，抗菌藥物的使用狀態(tài)實(shí)際在人體內(nèi)構(gòu)成了三方面的關(guān)系。一個是藥物和細(xì)菌之間的關(guān)系。藥物要?dú)缂?xì)菌，如果用得不恰當(dāng)，細(xì)菌可以導(dǎo)致對藥物的耐藥。第二個方面就是藥物和人體。人體要處理這個藥物，要把它排泄掉，同樣，這個藥物也對人體產(chǎn)生一些不良反應(yīng)即副作用。另外還有人體或細(xì)菌之間構(gòu)成的是感染或者是免疫的關(guān)系。專業(yè)的感染控制醫(yī)生，應(yīng)該從這三個方面全面加以考慮。因此我們現(xiàn)在提倡的是在醫(yī)院里應(yīng)該有一個相應(yīng)的組織，有醫(yī)生、藥師、臨

9、床微生物的專家共同來促進(jìn)臨床或者是醫(yī)療機(jī)構(gòu)的抗菌藥物合理使用的問題。四、 如何合理使用抗菌藥物       世界衛(wèi)生組織（WHO）從以下12個方面給我們推薦了促進(jìn)藥物合理使用的原則：1、建立具有一定授權(quán)的多學(xué)科合理用藥協(xié)調(diào)實(shí)體； 2、制定臨床指南； 3、制定基于治療用藥的基本藥物目錄； 4、不同層次的藥物治療委員會； 7、監(jiān)督、審查與反饋機(jī)制； 8、藥品信息的客觀公正地獲??； 5、在大學(xué)設(shè)立藥物治療學(xué)課程； 6、強(qiáng)制性醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育； 9、公眾用藥教育宣傳；10、消除用藥與經(jīng)濟(jì)利益的直接關(guān)系； 11、適當(dāng)與強(qiáng)制性法規(guī)； 12、

10、足夠的政府預(yù)算以保證藥品與醫(yī)療服務(wù)的提供。12條原則可以分為以下三個方面：第一個方面主要是要進(jìn)行教育，包括醫(yī)務(wù)人員的在校教育。第二個方面是大學(xué)以后的繼續(xù)教育，必須要建立一些支持合理用藥的技術(shù)體系，比如現(xiàn)在推廣國家基本藥物目錄，國家社會保險的目錄，還有國家的指導(dǎo)原則、指南等，都屬于藥品支撐條件，還有藥品信息的獲取。第三個方面，必須要加強(qiáng)管理，包括國家層面的要求管理，醫(yī)療機(jī)構(gòu)自己的管理，還有醫(yī)生的自律，這些都屬于管理的情況。只有這三方面都做得完好的情況下，抗菌藥的合理用藥才會有所改善，有所提高。2004年衛(wèi)生部頒布的臨床藥物合理應(yīng)用指南中提到了抗菌藥物合理使用的一個基本規(guī)則。基本規(guī)則實(shí)際包括以下四

11、點(diǎn)內(nèi)容：(1)抗菌藥物的使用必須要有明確的適應(yīng)證所謂適應(yīng)證就是抗菌藥物的使用是針對細(xì)菌性感染的，不是針對病毒，也不是針對微生物、寄生蟲，當(dāng)然也不是針對所有的其他微生物。當(dāng)然有一些藥物針對支原體、衣原體是有一定效果的，但不是所有的藥物都有這樣的作用。臨床上普遍見到的門診患者，感染發(fā)燒，就使用抗菌藥物是不合理的，是浪費(fèi)藥物資源，同時會導(dǎo)致患者安全性的問題，也會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，我們要盡量避免。比如，在我國患者有發(fā)燒感冒就讓醫(yī)生給吃抗菌藥或者吃一些感冒藥。但感冒是一個病毒感染，除非很嚴(yán)重的狀態(tài)我們需要對癥處理以外，更大部分需要患者的自身恢復(fù)。臨床上要知道哪些是細(xì)菌感染才會去選擇藥物。比如上呼吸道疾病里，

12、扁桃體化膿是需要抗菌藥物治療的。如果患者感冒，扁桃體輕度腫大，沒有膿點(diǎn)，這種情況下使用抗菌藥物就沒有必要。相反，如果這個病人是一個比較明確診斷的肺炎，是需要抗菌藥物的。另外有一些感染性疾病也是不需要抗菌藥物的，比如食物中毒，不是真正的細(xì)菌感染，是細(xì)菌在剩余的食物中間產(chǎn)生毒素所引起的腹瀉。這種狀況下我們主要是補(bǔ)液，讓體內(nèi)的毒素排泄掉，不需要進(jìn)行抗菌治療。重點(diǎn)提示：對于輕微病癥患者，不要盲目使用抗菌藥，抗菌藥的使用必須是針對細(xì)菌感染，針對它的適應(yīng)證去處理。(2）根據(jù)細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)選擇抗菌藥物如果有適應(yīng)證的情況下，就要根據(jù)以下幾個方面去選擇抗菌藥物，第一個要了解感染的細(xì)菌特點(diǎn)，即這個細(xì)菌對哪些藥物

13、是敏感的。比如扁桃體炎常常是化膿性球菌引起的，此時口服一些青霉素就可以了，不一定要選用三代頭孢菌素，也不需要選擇喹諾酮類的藥物，更不需要選擇更高級的一些藥物?？梢钥诜恍┌⒛髁只蛘呤堑谝淮念^孢菌素。（3）根據(jù)抗菌藥物特點(diǎn)應(yīng)用抗菌藥物的選擇還要對藥物有所了解。如果對藥物不了解，可能選擇的藥物使用方法、劑量、途徑就會有錯誤。以扁桃體炎的感染為例，可選擇的藥物有許多種，比如針對鏈球菌有效的有青霉素、頭孢菌素、喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯類。但是，由于大環(huán)內(nèi)酯長期在我國使用以后，鏈球菌已經(jīng)80%左右對大環(huán)內(nèi)酯耐藥。所以如果已經(jīng)明確是化膿性扁桃體炎而仍舊去選擇一個大環(huán)內(nèi)酯類藥，比如說紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素進(jìn)

14、行治療，可能治療沒什么效果，這種選擇是不允許的。這時候應(yīng)該反過來選擇頭孢菌素口服或者是青霉素口服來治療是比較好的。（4）根據(jù)患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂抗菌治療方案選擇藥物還應(yīng)該注意患者的情況，也就是前面我們提到的三角形中患者的狀態(tài)。以扁桃體炎為例，雖然感染在咽部扁桃體，但實(shí)際上年齡不一樣，他的生理機(jī)能、器官功能是不一樣的，特別是他的肝臟功能、腎臟功能，是有所改變的。這時就應(yīng)該根據(jù)他的器官功能來調(diào)節(jié)藥物的使用劑量，藥物的間隔時間或者是選擇藥物。如腎功不好，選擇的藥物就應(yīng)避免對腎臟不好的藥物。肝臟不好的患者，患了扁桃體炎，就應(yīng)選擇對肝臟沒有損害的藥物，如不要選擇大環(huán)內(nèi)酯類的藥物。抗生素

15、臨床合理使用（二）       本課程是抗生素臨床合理使用的第二講，主要從兩方面進(jìn)行闡述：一為，藥效學(xué)即藥物效應(yīng)動力學(xué)，包括抗菌素的殺菌、抑菌效果，作用機(jī)制等內(nèi)容；二為，藥動學(xué)即藥物代謝動力學(xué)，包括了抗菌素在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄一系列的過程。學(xué)員通過此課件的學(xué)習(xí)，在掌握抗生素合理使用基本知識的同時從藥效學(xué)和藥動學(xué)層面上來認(rèn)識抗生素的使用，理論聯(lián)系實(shí)際，更好的指導(dǎo)實(shí)踐。一、 抗生素藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)主要研究的是藥物的生化、生理效應(yīng)和作用機(jī)制。而對于抗菌藥，可以在體內(nèi)、體外很容易把細(xì)菌殺滅，清除引起感染的細(xì)菌

16、，這個細(xì)菌被殺滅，抗菌藥物殺滅細(xì)菌的過程所表現(xiàn)出的效果，簡稱藥效。實(shí)際上藥效的內(nèi)容就包括很多，包括殺菌、抑菌的機(jī)制；殺菌的速度，可以是快的、慢的，有的抗菌藥進(jìn)入體內(nèi)以后，像殺一只小動物一樣將其殺死，有的抗菌藥進(jìn)去后是把細(xì)菌固定在某個地方，抑制其生長，然后慢慢通過人體免疫功能把它清除掉，有人將此狀態(tài)稱為抑菌；抗菌藥物的后效應(yīng)，如在抗菌藥物使用后，即便體內(nèi)抗菌藥物已經(jīng)代謝完，細(xì)菌要再感染正常細(xì)胞，還需要一段時間；根據(jù)患者感染程度嚴(yán)重與否和是否為多種病原微生物、多種細(xì)菌引起的感染，考慮是否聯(lián)合用藥等內(nèi)容。在這些情況下，怎么從藥效學(xué)角度來合理使用抗生素？1.抗生素的作用機(jī)制到目前為止，臨床使用的抗菌藥

17、物有20多個類別。這些藥物之所以在臨床上廣為使用，最大的原因就在于藥物選擇性的作用于細(xì)菌，對人體的器官沒有損害。這種選擇性是建立在什么基礎(chǔ)上面的？是建立在細(xì)菌所獨(dú)有的一些結(jié)構(gòu)而我們?nèi)梭w所沒有的，這就是作為抗菌藥物最主要的抗菌的靶點(diǎn)。比如說青霉素，頭孢菌素，它可以殺滅細(xì)菌是因?yàn)樗饔迷诩?xì)菌的細(xì)胞壁，但是我們?nèi)梭w細(xì)胞就沒有細(xì)胞壁，所以頭孢菌素、青霉素安全性相對就比較高一些。而其他一些藥物，比如說大環(huán)內(nèi)酯類，氨基糖甙類藥物，它作用在細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，而蛋白質(zhì)的合成雖然人體或細(xì)菌是有所差別的，但是有共同的地方，所以會導(dǎo)致一些用藥安全性問題。 首先我們就給大家展示一下，到目前為止，臨床使用的抗菌藥物有2

18、0多個類別。這些藥物之所以在臨床上廣為使用，最大的原因就在于藥物是選擇性的作用在細(xì)菌，而對人體的器官沒有損害。這種選擇性是建立在什么基礎(chǔ)之上的？是建立在細(xì)菌所獨(dú)有的一些結(jié)構(gòu)而我們?nèi)梭w所沒有的，這就是作為抗菌藥物最主要的抗菌的靶點(diǎn)。比如說青霉素，頭孢菌素，它可以殺滅細(xì)菌是因?yàn)樗饔迷诩?xì)菌的細(xì)胞壁，但是人體細(xì)胞就沒有細(xì)胞壁，所以頭孢菌素、青霉素安全性相對就比較高一些。而其他一些藥物，比如說大環(huán)內(nèi)酯類，氨基糖甙類藥物。從上圖中可以看出細(xì)菌的結(jié)構(gòu)、生理功能和生命活動進(jìn)程等信息?？咕幬锏淖饔脵C(jī)制有以下幾個方面： （1）破壞細(xì)菌細(xì)胞壁主要是內(nèi)酰胺類抗菌藥物，臨床最常用的，青霉素、頭孢菌素等主要破壞細(xì)菌的

19、細(xì)胞壁，使細(xì)菌的細(xì)胞壁完全性的破壞，無法存活而死亡。細(xì)菌的細(xì)胞壁是非常重要的一個結(jié)構(gòu)，細(xì)菌體內(nèi)的滲透壓是很高的，而體外的滲透壓比較低，相差比較大的有二三十倍的大氣壓的差異。如果說沒有嚴(yán)密的細(xì)胞壁，細(xì)胞是沒有辦法生存的。因此，當(dāng)細(xì)胞壁破壞以后，細(xì)菌很容易被殺滅；萬古霉素也是作用在細(xì)胞壁，現(xiàn)在主要治療一些陽性菌，特別是耐甲氧西林葡萄球菌感染的萬古霉素；環(huán)絲氨酸，也是作用在細(xì)胞壁的一些藥物。（2）干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成途徑臨床常用的氯霉素、紅霉素、四環(huán)素和氨基糖甙類的慶大霉素、鏈霉素、阿米卡新等等。這些都是作用在細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的途徑，抑制細(xì)菌蛋白的合成，達(dá)到抗菌的效果，當(dāng)然它作用的具體部位是有所區(qū)別的。

20、（3）抑制細(xì)菌DNA合成臨床常用的喹諾酮類的藥物，這類藥物純粹是化學(xué)合成的，臨床上使用的量比較大。從我國的統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，不同地域醫(yī)院的使用量，位居第一位、第二位，它和頭孢菌素旗鼓相當(dāng)，大家也比較喜歡使用。但也正是因?yàn)閺V泛使用，喹諾酮藥物出現(xiàn)的問題也比較多。這是臨床上面應(yīng)用得比較多三大類藥物，作用在細(xì)胞壁的，作用在蛋白質(zhì)合成的以及DNA合成抑制類藥物。（4）干擾葉酸合成途徑臨床使用的磺胺藥物，作用在DNA過程中所需要葉酸合成的途徑，來抑制細(xì)菌增長。 所以，由于作用的位點(diǎn)不同，抗菌藥物的種類也是不一樣，分類方式也是多樣多種的?？傮w來講，大致的種類有20種。我們常用的品種，具體的每一種常規(guī)的品種大概

21、有100多種，這個比國外要多，國外常用的大概是有60種左右。我們把國外一些淘汰的或者是不用的藥開發(fā)出來再用，所以給我們合理用藥造成了一些困難，這是臨床醫(yī)生需要辨別別的一些情況。 思考：對于臨床醫(yī)生來講，特別是有條件的醫(yī)院，在進(jìn)行抗菌藥選擇的時候，常常會遇到，培養(yǎng)出來的細(xì)菌，比如說金黃色葡萄球菌、大腸桿菌，對哪一種藥物是敏感的。因?yàn)楝F(xiàn)在耐藥比較常見的，所以可以根據(jù)臨床微生物或細(xì)菌室的工作人員做出來的哪個藥物敏感性好做選擇。那么就有個問題，敏感性是怎么測出來的？這就需要對藥物進(jìn)行體外抗菌活性測定。2.細(xì)菌對藥物的敏感性（MIC/MBC） 在這里主要介紹兩種方法：（1）K-B法體外抗菌活性

22、測定 這是一個最簡單的也是最原始的辦法。 在一個平皿上制作一個薄薄的瓊脂。瓊脂中有利用細(xì)菌生長的營養(yǎng)成分。然后，在瓊脂上涂上薄薄的一層細(xì)菌（大腸桿菌、金色葡萄球菌等），再將含有藥物的紙片貼到瓊脂上。如果細(xì)菌能夠被這些藥品所殺滅，紙片周圍有藥物擴(kuò)撒，細(xì)菌沒有辦法生長，就出現(xiàn)了一個比較透明的圈；相反，如果細(xì)菌對于藥物是不敏感的，也就是說耐藥的，它就會繼續(xù)生長，紙的周圍就出不來這個圈。不同的藥物，圈的大小要求是不一樣的?？梢栽O(shè)定一些標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)來判斷細(xì)菌對紙片中含的藥物是不是敏感。比如規(guī)定這個紙片它的圈在20以上算敏感，20以下算不敏感，我們測量一下就知道了。這就是臨床上面最常見的、最原始的方法，

23、叫紙片法或者是KB法的藥物敏感實(shí)驗(yàn)，它顯示是一個定性的問題，就是說這個細(xì)菌是敏感的，但是它敏感到什么程度不知道。 （2）最低抑菌濃度測定 測定最低抑菌濃度，也就是半定量。目前，一些大的醫(yī)院已經(jīng)開始使用自動化的儀器用于測定最低抑菌濃度，基礎(chǔ)醫(yī)院可能還沒有推廣使用。紙片只是告訴敏感、耐藥或者是介于中間，而MIC最小濃度則告訴這個細(xì)菌要被某種藥物所抑制所需要的藥物最低濃度是多少。例如：化膿性鏈球菌，用青霉素來進(jìn)行治療，需要青霉素0.03毫克/升就可以了。但當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥（1毫克以上屬于耐藥），藥物對細(xì)菌已無效。所以，通過定量的測量也可以了解藥物的敏感性。 3.抗菌譜系 抗菌譜系泛指一種或一類抗生素所

24、能抑制或殺滅微生物的類、屬、種范圍。引起感染的病原菌是很多，病原菌的分類方式有很多，如下： （1）從染色方面可以分為革蘭陽性、革蘭陰性。（2）從形狀方面可以分為球菌、桿菌。 （3)從排列方面可以分為鏈形的、葡萄形的、短鏈狀的。 除了細(xì)菌以外，引起感染的還有支原體、衣原體、螺旋體等等。有些抗菌藥物對好多微生物都有抗菌作用，而有些抗菌藥物只對其中個別的有抗菌活性，因此這就涉及到一個概念，什么叫做抗菌譜，即大家常說的廣譜藥或者窄譜藥。到目前為止，對抗菌譜的廣和窄沒有明確的概念，例如：針對1個細(xì)菌就叫窄譜是肯定的，針對5個細(xì)菌是窄譜的還是廣譜的要看實(shí)際情況。 那么，廣譜的好，還是窄譜的好？嚴(yán)格意義上講

25、，肯定是窄譜的好。因?yàn)椴灰欢?xì)菌在人體內(nèi)都是壞的，有一些細(xì)菌對人體是有益的。如果每一個患者都用廣譜藥的話，把體內(nèi)有益的細(xì)菌破壞了，最后導(dǎo)致二重感染、真菌感染甚至導(dǎo)致人體疾病。所以如果知道病原體的情況下，應(yīng)該選擇針對性的窄譜的藥物。當(dāng)然，如果說還不知道是什么細(xì)菌感染的情況下，則選擇廣譜的抗菌藥。應(yīng)該說各種藥物都有不同的適應(yīng)癥、不同的適應(yīng)對象，在臨床上，我們要分別去選用。不能絕對的說廣譜的就好，窄譜的就不好；也不能絕對地說窄譜不好，廣譜就好。 4.抗生素的聯(lián)合應(yīng)用及使用前提和缺點(diǎn)臨床上經(jīng)常會出現(xiàn)兩種或者更多的抗菌藥物聯(lián)合使用，比如治療結(jié)核就提出多種藥物聯(lián)合使用，特別是在強(qiáng)化階段，要三聯(lián)四聯(lián)的抗菌藥

26、聯(lián)合使用。到了后期要兩聯(lián)以上使用抗菌藥。但是普通的感染不是都需要兩種三種抗菌素。比如扁桃體炎或者是皮膚的蜂窩組織炎，選用多種抗菌藥是沒有必要的。抗藥物聯(lián)合以后并不都是獲得好的結(jié)果，大量的研究證實(shí)抗菌藥物兩個聯(lián)合在一塊有幾種結(jié)果： 協(xié)同：1+1大于2的狀態(tài)。例如說青霉素加鏈霉素是最經(jīng)典的使用，它得到的抗菌效果就可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過他們分別使用的效果，這是非常好的情況。相加：1+1等于2的狀態(tài)。兩個聯(lián)合起來用，正好等于兩個藥物單用時候的累加。 無關(guān)：就是各自發(fā)揮作用，不是共同達(dá)到一個目標(biāo)，而是向著不同的目標(biāo)。例如肺炎的時候，選擇頭孢菌素加上大環(huán)內(nèi)酯類，頭孢菌素針對的是細(xì)菌，而大環(huán)內(nèi)制針對的是非典型病原體，

27、所以它們并不是產(chǎn)生協(xié)同效果，而是各自作用于不同的對象。 拮抗：兩種藥物聯(lián)合使用以后，效果反而降低，這在臨床上面也比較常見的。影響蛋白質(zhì)合成的抗菌藥物，例如紅霉素、氯霉素這些藥物和作用細(xì)胞壁的這些抗菌藥物青霉素、頭孢菌素聯(lián)合用的時候，體外抗菌活性是降低。當(dāng)然在臨床上一些特殊情況下，也把它們聯(lián)合使用，這種情況下是針對另外的目標(biāo)，而不是增加抗菌活性。所以我們要知道，兩個藥物或者三個藥物聯(lián)合起來是非常復(fù)雜的，并不是兩個藥物聯(lián)合一定要比一個藥物好。（1）聯(lián)合用藥前題： 有些感染是多種病原菌引起的，單用一個藥物沒有辦法治療，需要幾個藥物使用。則要按照衛(wèi)生部頒布的指導(dǎo)原則聯(lián)合使用藥物。實(shí)際上在日常的醫(yī)療過程

28、中檢討一下自己的行為，會發(fā)現(xiàn)好多醫(yī)生習(xí)慣性的聯(lián)合使用，特別是在一些抗菌藥使用頻率比較高的外科、ICU，基本上都是聯(lián)合使用。是要認(rèn)真去分析，該用的時候才用，不用的時候就不用。按照上面說的情況，聯(lián)合使用的目標(biāo)第一是要取得協(xié)同的效果，因?yàn)槿绻麅蓚€藥物聯(lián)合起來反而不如使用一個藥物，就沒有必要聯(lián)合使用。到現(xiàn)在為止確定有聯(lián)合效果的藥物：一是磺胺加甲氧芐啶，在基層醫(yī)院用得比較多，像復(fù)方新諾明，連簧片等等這些都屬于這類；二是青霉素加氨基甙類藥物，像青霉素加鏈霉素是有協(xié)同效果；三是抗真菌藥物中兩性霉素B和氟孢嘧啶聯(lián)合使用，是有抗真菌增效作用。  一些混合的感染，如肺炎，還不太明確病原體，有可能是肺炎球

29、菌，有可能是支原體。這時候要選擇一個都可以覆蓋的藥物，選擇頭孢菌素加大環(huán)內(nèi)酯分別覆蓋抗菌譜。  要減少耐藥菌的產(chǎn)生。最典型的代表就是結(jié)核治療。結(jié)核治療為什么要聯(lián)合使用藥，其中一個一定是增加效果，因?yàn)榻Y(jié)核是長得很慢的細(xì)菌，單一用藥效果不好。另一原因是結(jié)核單用藥很容易出現(xiàn)耐藥。所以結(jié)核的病人需要三聯(lián)、四聯(lián)的藥物進(jìn)行治療?，F(xiàn)在為什么這么多耐藥結(jié)核的原因之一就是由于使用不規(guī)范。在一些基層的地方單用雷米封或利福平治療，或者患者由于經(jīng)濟(jì)問題，給他開了幾種藥，他就拿了其一種，這樣的話就導(dǎo)致一些耐藥菌的產(chǎn)生，這是第三個為什么聯(lián)合用藥的理由。  嚴(yán)重感染的時，如不知道病原菌是什么，就要盡量適

30、當(dāng)?shù)脑黾涌咕目咕V。比如病人感染休克，肺部感染、膽道感染，不知道病原菌是什么，考慮可容易引起的所有病原菌和藥物都要覆蓋。這時要么選擇廣譜藥，要么兩種或者三種藥物聯(lián)合使用。比如腹腔感染引起感染性的休克，有可能就是普通的感染菌如大腸桿菌同時還加上厭氧菌，這時就可能加上厭氧菌的藥物進(jìn)行治療。 （2）聯(lián)合用藥的缺點(diǎn) 第一：不能聯(lián)合藥物使用效果很低，反而不如藥物單用，這個要注意一下。 第二：兩個藥物聯(lián)合使用出現(xiàn)毒副反應(yīng)可能比單一用藥要高。單一用藥，只有一個藥副作用就這些，而兩個藥物它兩個藥物都會出現(xiàn)副作用。 第三：費(fèi)用會大量增加。 第四：如果不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合使用，會導(dǎo)致耐藥性。比如有些地方患者第一次到門診

31、來看，診斷是肺結(jié)核，醫(yī)生帶他開了藥，吃了大概一個月效果不好，醫(yī)生又再給加一個藥，吃了一個月效果又不好，醫(yī)生再加一個藥，這樣呈階梯狀的加藥實(shí)際上是逐漸地培養(yǎng)出了耐藥菌。因?yàn)榈谝粋€藥吃一個月后，細(xì)菌已經(jīng)耐藥，再加第二個藥還是一個樣，第二個月后加第三個藥實(shí)際上可能還是單藥，這樣細(xì)菌可能又耐藥了。這樣隔了三四個月后效果沒有，反而出現(xiàn)大量的耐藥菌，這是不合理的聯(lián)合使用藥物導(dǎo)致的耐藥情況。思考：在臨床上，醫(yī)生們常常有個習(xí)慣，當(dāng)患者看門診時，給他開青霉素，一天用3次。20萬用一次，這種情況是否合理呢？非常不合理，為什么呢？二二、二、抗生素的藥物代謝動力學(xué)二、 抗生素的藥物代謝動力學(xué)（一）藥物的半衰期及感染部

32、位作為臨床醫(yī)生要了解到有關(guān)藥物的以下幾個方面的特點(diǎn)：第一、藥物的半衰期長短。半衰期才幾十分鐘，一天只用一次，那是不合適的。或者半衰期很長，已經(jīng)是10個小時了，一天還用幾次那也不合理。第二、藥物到達(dá)的感染部位，如呼吸道肺部感染，可以選擇容易分布在該部位的藥物。特別是在神經(jīng)系統(tǒng)腦膜炎的時候，選藥特別要留心，不能選擇一個藥根本就到達(dá)不了腦脊液中，腦膜炎根本就沒得到控制，這是不合理的。所以作為臨床醫(yī)生，要了解藥物的半衰期，了解藥物達(dá)到感染部位的濃度夠不夠。特別要關(guān)心的是神經(jīng)系統(tǒng)，骨骼、前列腺、眼睛，所以從事這幾個專業(yè)的醫(yī)生要了解哪些藥物在這個部位濃度是可以高的。例如： 青霉素的半衰期是30分鐘，也就是

33、說藥物進(jìn)入體內(nèi)30分鐘就排泄掉一半，那么，5個半衰期以后，體內(nèi)大概是97.25%的藥就排泄掉了，5個半衰期多長時間呢？兩個半小時，也就是說你一天24個小時的話，只有2個半小時有青霉素在體內(nèi)，而另外二十多小時體內(nèi)沒有藥物。這樣能治療好疾病嗎？顯然是不行的，所以，在臨床上不要在門診給患者青霉素用一次，如果患者堅決要用一次的話，你應(yīng)該選擇可以用一次的藥物，有一些口服的藥物可以，不一定要用青霉素。 （二）生物利用度 還有一個臨床上常問到的問題，臨床療效不等于生物利用度。什么叫做生物利用度，簡單的說就是這個藥物吃到肚子里面有多少會吸收？是20%吸收，80%吸收還是90%吸收？有些藥物是只有20%被吸收，

34、有些藥物是100%被吸收，并不是說100%的吸收的效果就好，而20%的吸收的效果就不好？為什么呢？因?yàn)榕R床研究的時候就已經(jīng)考慮到這個因素，在設(shè)定劑量的時候就已經(jīng)考慮到需要用多大劑量才能達(dá)到有效濃度。所以在臨床上要注意一下，不能單純把生物利用度與臨床效果掛鉤，這也是不太合理的。 （三）特殊人群的藥動學(xué)在抗菌藥物藥代動力學(xué)中，需要注意的是特殊人群。特殊人群由于器官發(fā)育不全或器官退化，或者一些病態(tài)的狀態(tài)，這時我們用藥是要加以重視的。老人、兒童、孕婦，這些屬于特殊生理性，需要調(diào)整的劑量，還有一些肝功不好、腎功不好也需要調(diào)整劑量。 三、 藥效/藥動學(xué)的聯(lián)合應(yīng)用藥效學(xué)主要研究怎么把細(xì)菌殺死，藥代動力學(xué)主要

35、集中在藥物濃度的問題。藥物口服以后，它是同時在發(fā)生代謝，同時在殺菌的。所以必須把這兩個因素聯(lián)合起來加以考慮，就是最近幾年所提倡的抗菌藥物藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的一個聯(lián)合研究的問題。（一）時間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物有些藥物的殺菌濃度是需要很高的，而有些是不需要很高的。在上圖上我們可以發(fā)現(xiàn)，第一、是妥布霉素，是氨基糖甙類的；第二個是環(huán)丙沙星，喹諾酮類；第三是替卡西林，是青霉素或者內(nèi)酰胺類。它們的殺菌曲線不一樣，前面兩個隨著給藥濃度高，殺菌曲線越來越陡，說明殺菌越來越快；而第三個替卡西林，隨著濃度增加抗菌的效果越強(qiáng)，但是從淺藍(lán)色到深藍(lán)色到粉紅這條線基本上是重疊的，也就是說到這個時候再增加濃度是沒有效的。因此，就是從這個研究我們