高血壓病的藥物治療

1、整理ppt武冬梅武冬梅 教授教授整理ppt整理ppt級別級別SP（mmHg）DP (mmHg)理想血壓理想血壓1201208080正常血壓正常血壓1301308585正常高值正常高值130-139130-13985-8985-89正常血壓值正常血壓值整理pptv 世界衛(wèi)生組織規(guī)定高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)世界衛(wèi)生組織規(guī)定高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)v成人靜息時(shí)成人靜息時(shí):v收縮壓收縮壓140140mmHgmmHg（18.718.7kPakPa）v舒張壓舒張壓9090mmHgmmHg（12.012.0kPakPa）整理ppt. Hypertension整理ppt It should be noted that the

2、 diagnosis of hypertension depends on measurement of blood pressure and not on symptoms reported by the patient. In fact, hypertension is usually asymptomatic until overt end organ damage is imminent or has already occurred.整理ppt整理pptBertram G. Katzung, MD, PhDProfessor EmeritusDepartment of Cellula

3、r & Molecular PharmacologyUniversity of California, San Francisco 整理ppt 研究高血壓的流行特征，首先要解決的問題是高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)的確定。人群血壓的分布接近正態(tài)分布。如何確定高血壓和正常血壓的分界點(diǎn) (cutoff point)(cutoff point) 一直是高血壓流行病研究的重點(diǎn)。整理ppt1.高血壓患病率與年齡呈正比； 2.女性更年期前患病率低于男性，更年期后高于男性； 3.有地理分布差異。一般規(guī)律是高緯度（寒冷）地區(qū)高于低緯度（溫暖）地區(qū)。高海拔地區(qū)高于低海拔地區(qū)； 4.同一人群有季節(jié)差異，冬季患病率高于夏季

4、； 整理ppt5.5.與飲食習(xí)慣有關(guān)與飲食習(xí)慣有關(guān) （1）攝入納鹽過多 （2）飲酒過多 （3）膳食結(jié)構(gòu)不盡合理：膳食中的高鈉低鉀整理ppt n吸煙吸煙 n暴飲暴食暴飲暴食 整理ppt 6.與經(jīng)濟(jì)文化發(fā)展水平呈正相關(guān)。經(jīng)濟(jì)文化落后的未 “ 開化 ” 地區(qū)很少有高血壓，經(jīng)濟(jì)文化越發(fā)達(dá)，人均血壓水平越高； 7.患病率與人群肥胖程度和精神壓力呈正相關(guān)，與體力活動水平呈負(fù)相關(guān)； 8.高血壓有一定的遺傳基礎(chǔ)。整理ppt一、一、高血壓患病率患病率系指在某一時(shí)點(diǎn)上系指在某一時(shí)點(diǎn)上高血壓患者高血壓患者在觀察在觀察人群中所占百分比人群中所占百分比19591959年年1313個(gè)省市調(diào)查個(gè)省市調(diào)查739 000739

5、 000人，人，患病率患病率5.225.22 1979 197919801980年全國調(diào)查年全國調(diào)查4012 1284012 128人，人，患病率患病率7.737.7319911991年年3030個(gè)省市調(diào)查個(gè)省市調(diào)查950 356950 356人，人，患病率患病率13.5813.58整理ppt高血壓發(fā)病率高血壓發(fā)病率發(fā)病率系指發(fā)病率系指原無高血壓病原無高血壓病的人群在特定時(shí)的人群在特定時(shí)間段內(nèi)發(fā)生高血壓的比率間段內(nèi)發(fā)生高血壓的比率19881988年我國部分地區(qū)人群隨訪年我國部分地區(qū)人群隨訪5 5年的年的35355959歲男性高血?dú)q男性高血壓平均發(fā)病率為壓平均發(fā)病率為3.23.2，女性為，女性為

6、2.68%2.68%。與高血壓有十分。與高血壓有十分密切關(guān)系的腦卒中已成為我國農(nóng)村人口死亡的最主要病密切關(guān)系的腦卒中已成為我國農(nóng)村人口死亡的最主要病因，城市居民的第二位死亡原因。因，城市居民的第二位死亡原因。19981998年的調(diào)查說明，全國每年腦卒中年的調(diào)查說明，全國每年腦卒中的死亡人數(shù)超過的死亡人數(shù)超過100100萬。存活的近萬。存活的近600600萬患者中，萬患者中，3/4 3/4 已有不同程度的殘疾，已有不同程度的殘疾，4040左右已完全喪失勞動力。左右已完全喪失勞動力。整理ppt 我國人群流行病學(xué)調(diào)查表明，腦卒中是威脅我國人民健康的重大疾病。 腦卒中的主要危險(xiǎn)因素是高血壓，腦卒中的主

7、要危險(xiǎn)因素是高血壓，積極控制高血壓是預(yù)防腦卒中的重要措積極控制高血壓是預(yù)防腦卒中的重要措施施。 整理ppt我國人群血壓水平從 110/75mmHg 開始，隨著血壓水平升高而心血管發(fā)病危險(xiǎn)持續(xù)增加，與血壓 180/110mmHg 時(shí)，心血時(shí)，心血管發(fā)病危險(xiǎn)增加管發(fā)病危險(xiǎn)增加 10 倍倍整理ppt 據(jù) 2002 年衛(wèi)生部組織的全國居民 27 萬人營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查資料顯示，我國居民膳食質(zhì)量明顯提高，但城市居民膳食結(jié)構(gòu)不盡合理。我國 18 歲及以上居民高血壓患病率為 18.8% ，估計(jì)全國患病人數(shù) 1.6 億多。與 1991 年比較，患病率上升 31% 。 整理ppt我國 18 歲及以上居民糖尿病患

8、病率糖尿病患病率為 2.6% ，空腹血糖受損率為 1.9% 。估計(jì)全國糖尿病現(xiàn)患人數(shù) 2000 多萬，另有近 2000 萬人空腹血糖受損。與 1996 年比較，大城市 20 歲以上糖尿病患病率由 4.6% 上升到 6.4% ，增加 39% 。 整理ppt什么是空腹血糖受損（IFG）？空腹血糖受損是指：服糖后2小時(shí)血糖正常7.8mmol/L(140mg/dl)；而空腹血糖高于正常，但尚未達(dá)到糖尿病水而空腹血糖高于正常，但尚未達(dá)到糖尿病水平，即平，即6.1mmol/L(110mg/dl)6.1mmol/L(110mg/dl)但但7.0mmol/L(7.0mmol/L(126mg/dl)126mg/

9、dl)。整理pptThe cardiovascular disease (CVD) mortality rate is -3 times greater in people with diabetes than in those without diabetes. Among diabetic individuals, CVD mortality is slightly higher in women compared with men. 整理ppt我國成人血脂異?；疾÷恃惓；疾÷蕿?18.6% ，估計(jì)全國血脂異?，F(xiàn)患人數(shù) 1.6 億，其中高膽固醇血癥 2.9% ，高甘油三酯血癥 11.9

10、% ，低高密度脂蛋白血癥 7.4% 。 成人超重率超重率為 22.8% ，肥胖率肥胖率為 7.1% ，估計(jì)全國超重人數(shù) 2.0 億，肥胖人數(shù) 6000 多萬。兒童肥胖率已達(dá) 8% ，應(yīng)予以重視 。整理ppt 1991年年 城市城市 36.3 17.4 4.2 農(nóng)村農(nóng)村 13.7 5.4 1.2 總計(jì)總計(jì) 26.6 12.2 2.92002年年 總計(jì)總計(jì) 30.2 24.7 6.1 知曉率知曉率(%) (%) 服藥治療率服藥治療率(%) (%) 控制率控制率(%) (%) 整理pptl 患病率高、致殘率高、致死率高患病率高、致殘率高、致死率高整理ppt 最近發(fā)表的前三位死亡的原因（死亡率/10萬

11、人-年）分別為：心臟病 （296.3）惡性腫瘤（293.3）腦血管?。?76.9）整理ppt總死亡的危險(xiǎn)因素第一位是：高血壓（相對危險(xiǎn)：RR=1.48) 吸煙（RR1.23）缺乏體力活動（RR=1.20）心臟病占總死亡的23.1惡性腫瘤占22.3腦血管病占21.3心腦血管病合并占總死亡的心腦血管病合并占總死亡的44.4。整理pptlEpidemiologic studies indicate that the Epidemiologic studies indicate that the risks of damage to kidney, heart, and risks of damage

12、 to kidney, heart, and brain are directly related to the extent of brain are directly related to the extent of blood pressure elevation. blood pressure elevation. Even mild Even mild hypertension (blood pressure 140/90 mm hypertension (blood pressure 140/90 mm Hg) increases the risk of eventual end

13、Hg) increases the risk of eventual end organ an damage. EpidemiologyEpidemiology整理pptl病因不清，可能跟遺傳因素、膳食結(jié)構(gòu)、體重指數(shù)等均有關(guān)系。l發(fā)病機(jī)理與血壓調(diào)節(jié)因素血壓調(diào)節(jié)因素變化有關(guān)整理pptcardiac output, CO peripheral vascular resistance, PVR BP=CO PVR整理ppt神經(jīng)調(diào)節(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié)體體液液調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)交感中樞交感中樞神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)血管血管 心臟心臟 腎臟腎臟 RAS血容量血容量整理ppt 包括：包括：l血管內(nèi)皮L-精氨酸-NO途

14、徑l血管舒緩肽-激肽-前列腺素系統(tǒng)l血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的離子濃度p影響血壓的其他因素影響血壓的其他因素整理pptuAntihypertensive therapy is administered to an asymptomatic patient, for whom it provide no direct relief from discomfort; instead, the benefit of lowering blood pressure lies in preventing disease and death at some future time. 整理pptuRobust ev

15、idence from multiple controlled trials indicates that pharmacological treatment of hypertensive patients will reduce morbidity, disability, and mortality from cardiovascular disease. 整理ppt整理ppt一、腎素一、腎素血管緊張素抑制藥血管緊張素抑制藥二、鈣通道阻滯藥：二、鈣通道阻滯藥： nifedipine三、利尿藥：三、利尿藥：hydrochlorothiazide四、四、受體阻斷藥受體阻斷藥:adrenoce

16、ptor- blockers五、五、 1受體阻斷藥受體阻斷藥: 1 adrenoceptor- blockers整理ppt一、腎素一、腎素- -血管緊張素系統(tǒng)抑制藥血管緊張素系統(tǒng)抑制藥 目前可供臨床使用的腎素目前可供臨床使用的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制血管緊張素系統(tǒng)抑制 藥有三類：藥有三類：（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（二）血管緊張素（二）血管緊張素受體阻斷藥受體阻斷藥1.1.（三）腎素抑制藥：瑞米吉侖（三）腎素抑制藥：瑞米吉侖 remikiren整理ppt血管緊張素原血管緊張素原angiotensinogen血管緊張素血管緊張素I Iangiotensin IRAS

17、激肽釋放酶激肽釋放酶ACE（激肽酶（激肽酶II II）緩激肽失活肽失活肽血管緊張素血管緊張素IIAngiotensin II腎素腎素糜蛋白酶糜蛋白酶chymase激肽原激肽原AT1RAT2R？ 效應(yīng)效應(yīng) 腎素腎素血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng) （renin-angiotensin system RAS）整理pptAngiotensin Converting Enzyme Inhibitors ACEI整理pptlPotentiation of bradykinin and eledoisin by BPF (bradykinin potentiating factor) from Bothrop

18、s jararaca venom.lFerreira SH, Rocha e Silva M.lExperientia. 1965 Jun 15;21(6):347-9. No abstract available.整理ppt Angiotensin-converting enzyme inhibitors from the venom of Bothrops jararaca. Isolation, elucidation of structure, and synthesis. Ondetti MA, Williams NJ, Sabo EF, Pluscec J, Weaver ER,

19、Kocy O. Biochemistry. 1971 Oct 26;10(22):4033-9. No abstract available.Design of specific inhibitors of angiotensin-converting enzyme: new class of orally active antihypertensive agents.Ondetti MA, Rubin B, Cushman DW.Science. 1977 Apr 22;196(4288):441-4.整理pptS-CH2CHCH3CONCH CO-OZn2+H+ACEcaptopril抑制

20、抑制整理ppt Inhibition of the renin-angiotensin system. A new approach to the therapy of hypertension. Ondetti MA, Cushman DW. J Med Chem. 1981 Apr;24(4):355-61. No abstract available History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. Cushman DW, Ondetti MA. Hype

21、rtension. 1991 Apr;17(4):589-92. No abstract available整理pptACE腎素血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system,RAS)ACEI激肽釋放酶激肽系統(tǒng)（kallikrein-kinin system,KKS)整理ppt降壓降壓作用作用對血流動力學(xué)的影響對血流動力學(xué)的影響保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動脈保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動脈粥樣硬化粥樣硬化作用作用阻止心血管病理性重構(gòu)阻止心血管病理性重構(gòu)對腎臟的保護(hù)作用對腎臟的保護(hù)作用1 1、ACEACE抑制藥的藥理作用抑制藥的藥理作用整理pptACEACE抑制藥對實(shí)驗(yàn)性高血壓動物及高血抑制

22、藥對實(shí)驗(yàn)性高血壓動物及高血壓病人有明顯的降壓作用。在降壓時(shí)壓病人有明顯的降壓作用。在降壓時(shí)不引起反射性心率增快，可能是取消不引起反射性心率增快，可能是取消了了AngAng對交感神經(jīng)沖動傳遞的易化作對交感神經(jīng)沖動傳遞的易化作用所致。用所致。 1 1）降壓作用）降壓作用整理pptu對對動脈及靜脈動脈及靜脈均有擴(kuò)張作用均有擴(kuò)張作用u使使aldosterone的釋放減少，從而減少水鈉潴的釋放減少，從而減少水鈉潴留降低血容量，并能增強(qiáng)其因擴(kuò)血管而引起留降低血容量，并能增強(qiáng)其因擴(kuò)血管而引起的降壓作用的降壓作用u能擴(kuò)張冠狀動脈和腦部的大血管，降低心腦能擴(kuò)張冠狀動脈和腦部的大血管，降低心腦血管阻力，增加心、腦

23、血流量血管阻力，增加心、腦血流量2 2）對血流動力學(xué)的影響）對血流動力學(xué)的影響整理ppt 3 3）保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動脈粥樣硬化作用保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動脈粥樣硬化作用 減少氧自由基產(chǎn)生減少氧自由基產(chǎn)生抑制抑制bradykininbradykinin降解降解降低降低LDLLDL的氧化、抑制血管平的氧化、抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和遷移等。滑肌細(xì)胞的增生和遷移等。 高血壓、心力衰竭、高血壓、心力衰竭、動脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞動脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞 功能損傷。延緩其動脈粥樣功能損傷。延緩其動脈粥樣 硬化病變的進(jìn)程。硬化病變的進(jìn)程。逆逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)整理pptu降低高血壓、慢性心功能不全病人心降

24、低高血壓、慢性心功能不全病人心臟的前、后負(fù)荷臟的前、后負(fù)荷u減少減少Ang的生成，抑制的生成，抑制Ang對心肌對心肌及血管平滑肌細(xì)胞的促增生作用及血管平滑肌細(xì)胞的促增生作用u減輕減輕aldosterone的促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維的促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化作用化作用4 4）抑制和逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)）抑制和逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)整理ppt降低動脈血壓及擴(kuò)張腎臟出球小動脈，從降低動脈血壓及擴(kuò)張腎臟出球小動脈，從而使腎小球毛細(xì)血管壓力降低。而使腎小球毛細(xì)血管壓力降低。抑制腎小球血管間質(zhì)細(xì)胞增生及基質(zhì)蛋白抑制腎小球血管間質(zhì)細(xì)胞增生及基質(zhì)蛋白積聚，進(jìn)而防止或減輕腎小球損傷、腎小積聚，進(jìn)而防止或減輕腎小球損傷、腎小球硬

25、化。球硬化。 5 5）對腎臟的保護(hù)作用）對腎臟的保護(hù)作用整理ppt抑制循環(huán)中抑制循環(huán)中ACEACEAngAng和醛固酮濃度降低和醛固酮濃度降低血管擴(kuò)張和血容量降低血管擴(kuò)張和血容量降低抑制局部組織中的抑制局部組織中的ACEACE1 1）抑制抑制ACE, 減少減少Ang 的生成的生成減輕心臟負(fù)荷降低血壓整理ppt血管緊張素血管緊張素I Iangiotensin IACE血管緊張素原血管緊張素原angiotensinogen使血管擴(kuò)張使血管擴(kuò)張 醛固酮分泌減少醛固酮分泌減少逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)血管緊張素血管緊張素IIIIAngiotensin II（Ang II）AT11 1）抑制）抑制AC

26、E, ACE, 減少減少Ang II Ang II 的生成的生成減輕心臟負(fù)荷降低血壓整理ppt激肽原激肽原緩激肽失活肽失活肽ACE（激肽酶激肽酶II）激肽釋放酶激肽釋放酶PLAPLCNO擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集PGI2ACEIn 2） 減少減少bradykinin的降解的降解降低血壓心臟負(fù)荷減輕整理pptu通過抑制中樞神通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性經(jīng)系統(tǒng)的興奮性l3） 抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放u減弱減弱Ang對突觸對突觸前膜前膜AT受體的作用受體的作用 減少去甲腎上腺素釋放減少去甲腎上腺素釋放ACEI減輕心臟負(fù)荷降低血壓整理ppt清除氧自由基清除氧自

27、由基( (O O2 2- -) )增加增加NO保護(hù)心肌缺血再灌注損傷保護(hù)心肌缺血再灌注損傷減慢減慢NO降解降解血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張減少氧自由基減少氧自由基( (O O2 2- -) )產(chǎn)生產(chǎn)生減少減少Anga的生成的生成4） 清除自由基和抗氧化作用清除自由基和抗氧化作用ACEI減輕心臟負(fù)荷降低血壓整理pptu抑制抑制ACE, 減少減少Ang II 的生成的生成u減少減少 bradykinin 的降解的降解u抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放清除自由基和抗氧化作用清除自由基和抗氧化作用整理pptv不加快心率，不減少心排血量v不引起糖、脂代謝改變、電解質(zhì)紊亂v無體位性低血壓、無鈉水潴留、無耐

28、受性v降低腎血管阻力，增加腎血流量v逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)v可引起干咳、高血鉀、低血鋅整理pptn 適用于各型高血壓適用于各型高血壓v 對腎性、原發(fā)性高血壓均有效對腎性、原發(fā)性高血壓均有效v 對高血壓合并心衰、左室功能不全、對高血壓合并心衰、左室功能不全、心肌梗死后、腦或外周血管疾病療效好心肌梗死后、腦或外周血管疾病療效好v 對高血壓合并糖尿病腎病、腎功能衰對高血壓合并糖尿病腎病、腎功能衰竭的患者療效好竭的患者療效好v 對老年性高血壓療效好對老年性高血壓療效好整理ppt1、干咳、干咳2、血鉀增高、血鉀增高3、血管神經(jīng)性水腫：、血管神經(jīng)性水腫： 整理ppt1 1、禁用于雙側(cè)腎動脈狹窄患者、禁用于雙

29、側(cè)腎動脈狹窄患者孕婦、高鉀血癥者禁用。孕婦、高鉀血癥者禁用。整理pptn常用藥常用藥氯沙坦氯沙坦 losartan維沙坦（纈沙坦）維沙坦（纈沙坦）valsartan伊白（厄貝）沙坦伊白（厄貝）沙坦 irbesartan坎地沙坦坎地沙坦 candesartan 整理ppt血管緊張素原血管緊張素原angiotensinogen血管緊張素血管緊張素I Iangiotensin IRAS激肽釋放酶激肽釋放酶ACEACE（激肽酶（激肽酶II II）緩激肽失活肽失活肽血管緊張素血管緊張素IIAngiotensin II腎素腎素糜蛋白酶糜蛋白酶chymase激肽原激肽原AT1AT2？效應(yīng)效應(yīng)整理pptn藥理

30、作用藥理作用降壓作用緩慢、強(qiáng)大而持久降壓作用緩慢、強(qiáng)大而持久逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)具有腎臟保護(hù)作用具有腎臟保護(hù)作用整理ppt既可阻斷由既可阻斷由ACEACE生成的生成的AngAng，也可阻，也可阻斷由糜蛋白酶生成的斷由糜蛋白酶生成的AngAng所產(chǎn)生的作所產(chǎn)生的作用；對用；對AngAng作用拮抗更完全。作用拮抗更完全。選擇性高，不影響激肽系統(tǒng)，引起咳選擇性高，不影響激肽系統(tǒng)，引起咳嗽等不良反應(yīng)少。嗽等不良反應(yīng)少。n 特點(diǎn)：特點(diǎn)：整理pptnClinical indications適用于適用于ACEIACEI致咳嗽的高血壓患者致咳嗽的高血壓患者伴心力衰竭的高血壓病人伴心力衰竭的高血壓病人整

31、理pptnContraindications妊娠妊娠雙側(cè)腎動脈狹窄雙側(cè)腎動脈狹窄高鉀血癥高鉀血癥 整理ppt氯沙坦氯沙坦 Losartan 藥理作用藥理作用特點(diǎn)：特點(diǎn)：1.1. 高親和力：高親和力： 對對ATAT1 1具有具有高度親和力。高度親和力。ICIC5050 均在均在nmol/Lnmol/L范圍。范圍。 2.2.高特異性：高達(dá)高特異性：高達(dá)1010 mol/Lmol/L對其他激對其他激素受體無親和力。素受體無親和力。整理ppt臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用1. 1.高血壓高血壓2.2.治療充血性心力衰竭治療充血性心力衰竭3.3.治療心肌梗死治療心肌梗死4.4.防治血管成形術(shù)后再狹窄防治血管成形術(shù)后再

32、狹窄氯沙坦氯沙坦 Losartan 整理ppt血管緊張素原血管緊張素原angiotensinogen血管緊張素血管緊張素I Iangiotensin IRAS激肽釋放酶激肽釋放酶ACEACE（激肽酶（激肽酶II II）緩激肽失活肽失活肽血管緊張素血管緊張素IIAngiotensin II腎素腎素糜蛋白酶糜蛋白酶chymase激肽原激肽原AT1AT2？效應(yīng)效應(yīng)整理pptRemikiren is an orally active rennin Inhibitor with established antihypertensive efficacy. As a single dose it indu

33、ces renal vasodilatation, suggesting specific renal actions. 整理ppt Rennin inhibitors, that block the first and possible rate-limiting step of activation of the RAS, theoretically have the advantage of a high specificity. Rennin Inhibitors lack the decreased breakdown of bradykinins as well as the re

34、active rise in angiotensin associated with ACEI and AT1-receptor blockers respectively. 整理ppt1、1987年世界衛(wèi)生組織年世界衛(wèi)生組織(WHO)分類：分類： 1).1).選擇性鈣通道阻滯藥選擇性鈣通道阻滯藥 2).2).非選擇性鈣通道阻滯藥非選擇性鈣通道阻滯藥2 2、按應(yīng)用的時(shí)間先后分類、按應(yīng)用的時(shí)間先后分類整理ppt選擇性鈣通道阻滯藥選擇性鈣通道阻滯藥1.苯烷胺類苯烷胺類(phenylalkylamines, PAAs)： 維拉帕米維拉帕米(verapamil)2.二氫吡啶類二氫吡啶類(dihydro

35、pyridines, DHPs)： 硝苯地平硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平、尼卡地平(nicardipine) 尼群地平尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平、氨氯地平(amlodipine)3.地爾硫卓類地爾硫卓類(benzothiazepines, BTZs)： 地爾硫卓地爾硫卓(diltiazem)整理ppt苯烷胺類(Ver)藥物結(jié)合位點(diǎn)位于1亞單位的IVS6片段及與之相連的羧基末端起始部位靠近細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)。 內(nèi)內(nèi) 外外鈣拮抗藥與鈣通道的結(jié)合方式鈣拮抗藥與鈣通道的結(jié)合方式整理ppt二氫吡啶類(Nif)結(jié)合位點(diǎn)位于IIIS6與IVS6肽鏈片段的細(xì)胞外側(cè)和P區(qū)相連處。與位點(diǎn)

36、結(jié)合后，增加了通道對Ca2+的親和力，使Ca2+與位點(diǎn)結(jié)合更牢固，減少Ca2+內(nèi)流。鈣拮抗藥與鈣通道的結(jié)合方式鈣拮抗藥與鈣通道的結(jié)合方式整理ppt地爾硫卓類藥物的作用位點(diǎn)在1亞單位的IV區(qū)靠近S6側(cè)的IV S5S6連接環(huán)的膜中近外側(cè)部分。 內(nèi)內(nèi) 鈣拮抗藥與鈣通道的結(jié)合方式鈣拮抗藥與鈣通道的結(jié)合方式整理pptuThe L-type calcium channel is the dominant type in cardiac and smooth muscle and is known to contain several drug receptors.整理pptuIt has been dem

37、onstrated that nifedipine and other dihydropyridines bind to one site, while verapamil and diltiazem appear to bind to closely related but not identical receptors in another region.u Binding of a drug to the verapamil or diltiazem receptors also affects dihydropyridine binding. 整理ppt 1.1.電壓依賴性電壓依賴性

38、鈣通道阻滯藥對鈣通道的阻滯作用鈣通道阻滯藥對鈣通道的阻滯作用受電壓影響，與細(xì)胞膜去極化程度呈正受電壓影響，與細(xì)胞膜去極化程度呈正比，表現(xiàn)為膜去極化程度愈高，藥物的比，表現(xiàn)為膜去極化程度愈高，藥物的阻滯作用愈強(qiáng)。阻滯作用愈強(qiáng)。 整理ppt2. 2. 頻率依賴性頻率依賴性 苯烷胺類苯烷胺類和和地爾硫卓類地爾硫卓類藥物作用于開放藥物作用于開放態(tài)的鈣通道，鈣通道單位時(shí)間內(nèi)開放的次數(shù)態(tài)的鈣通道，鈣通道單位時(shí)間內(nèi)開放的次數(shù)越多，藥物進(jìn)入細(xì)胞越多，對通道的阻滯作越多，藥物進(jìn)入細(xì)胞越多，對通道的阻滯作用就越強(qiáng)，呈頻率依賴性。用就越強(qiáng)，呈頻率依賴性。 二氫吡啶類二氫吡啶類藥物作用于失活態(tài)的鈣通道，藥物作用于失活

39、態(tài)的鈣通道，無頻率依賴性。無頻率依賴性。 整理ppt課間休息課間休息整理ppt整理pptu對心肌的作用 u對平滑肌的作用u對腎臟的作用整理pptneffects on heart1. .負(fù)性肌力作用(negative inotropic effect)2.負(fù)性頻率 (negative chronotropic effect) 負(fù)性傳導(dǎo)作用(negative dromotropic action)3.對缺血心肌的保護(hù)作用(protective effects on myocardium suffering ischemic damage)4.4.抗心肌肥厚作用整理pptl1.1.負(fù)性肌力作用負(fù)性

40、肌力作用(negative inotropic action)阻滯阻滯CaCa2+2+內(nèi)流內(nèi)流降低胞漿內(nèi)降低胞漿內(nèi)CaCa2+2+濃度濃度減弱心肌收縮力減弱心肌收縮力特點(diǎn)：是在不影響特點(diǎn)：是在不影響0 0相及整個(gè)復(fù)極過程相及整個(gè)復(fù)極過程的情況下影響的情況下影響2 2相平臺期，抑制心肌收相平臺期，抑制心肌收縮活動，產(chǎn)生興奮縮活動，產(chǎn)生興奮- -收縮脫耦聯(lián)。收縮脫耦聯(lián)。整理pptneffects on heart1. .負(fù)性肌力作用(negative inotropic effect)2.負(fù)性頻率 (negative chronotropic effect) 負(fù)性傳導(dǎo)作用(negative dro

41、motropic action)3.對缺血心肌的保護(hù)作用(protective effects on myocardium suffering ischemic damage)4.4.抗心肌肥厚作用整理pptlVerapamil和和diltiazem對竇房結(jié)和房室結(jié)對竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞心率和傳導(dǎo)的抑制作用具有明顯的頻細(xì)胞心率和傳導(dǎo)的抑制作用具有明顯的頻率依賴性。率依賴性。lNifedipine則對竇房結(jié)和房室結(jié)的抑制作則對竇房結(jié)和房室結(jié)的抑制作用弱，但擴(kuò)張血管作用強(qiáng)，整體條件下可用弱，但擴(kuò)張血管作用強(qiáng)，整體條件下可反射性加快心率。反射性加快心率。 整理pptneffects on heart1

42、. .負(fù)性肌力作用(negative inotropic effect)2.負(fù)性頻率 (negative chronotropic effect) 負(fù)性傳導(dǎo)作用(negative dromotropic action)3.對缺血心肌的保護(hù)作用(protective effects on myocardium suffering ischemic damage)4.4.抗心肌肥厚作用整理ppt 保護(hù)細(xì)胞膜功能保護(hù)細(xì)胞膜功能 和保護(hù)缺血心肌和保護(hù)缺血心肌能量代謝發(fā)生障礙鈉、能量代謝發(fā)生障礙鈉、鈣泵功能降低鈣泵功能降低保護(hù)保護(hù)線粒線粒體的體的功能功能并能并能減少減少ATP消耗消耗抑制抑制自由自由基的

43、基的產(chǎn)生產(chǎn)生導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死和心功能降低和心功能降低心肌缺血心肌缺血時(shí)時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣超載細(xì)胞內(nèi)鈣超載阻滯阻滯Ca2+內(nèi)流內(nèi)流防止胞內(nèi)鈣超載防止胞內(nèi)鈣超載鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥整理pptneffects on heart1. .負(fù)性肌力作用(negative inotropic effect)2.負(fù)性頻率 (negative chronotropic effect) 負(fù)性傳導(dǎo)作用(negative dromotropic action)3.對缺血心肌的保護(hù)作用(protective effects on myocardium suffering ischemic damage)4.

44、4.抗心肌肥厚作用整理ppt 內(nèi)源性物質(zhì)（內(nèi)源性物質(zhì)（AngAngII、NANA、內(nèi)皮素、內(nèi)皮素I 等）等）通過通過Ca2+介導(dǎo)與蛋白激酶介導(dǎo)與蛋白激酶C結(jié)合結(jié)合激活原癌基因激活原癌基因c-fos和和c-myc誘發(fā)心肌細(xì)胞的生長增殖誘發(fā)心肌細(xì)胞的生長增殖引起心肌肥厚引起心肌肥厚4. 4. 抗心肌肥厚作用抗心肌肥厚作用鈣通鈣通道阻道阻滯藥滯藥抑制內(nèi)源性物質(zhì)的促生長作用抑制內(nèi)源性物質(zhì)的促生長作用防止或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚防止或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚整理ppt1. 1. 血管平滑肌血管平滑肌血管平滑肌對鈣通道阻滯藥的阻滯作用很敏感血管平滑肌對鈣通道阻滯藥的阻滯作用很敏感, ,擴(kuò)張血管作用強(qiáng)度依次為：擴(kuò)張血管作用強(qiáng)

45、度依次為： nifedipine verapamildiltiazem。 neffects on smooth muscle 整理pptCa2+iCa2+-calmodulin complexcalmodulinCa2+channels openMLCK*Myosin-LC kinase(MLCK)Myosin light chain (myosin-LC)myosin-LC-PO4MLCK-(PO4)2Myosin-LCActinATPcAMP 2 agonistsCa2+iCa2+channel blockersCa2+iCa2+-calmodulin complex整理ppt1、血管平滑

46、肌、血管平滑肌u對動脈舒張作用強(qiáng)，對多數(shù)靜脈作用弱。u動脈中又以冠脈血管較敏感, 腦血管也較敏感。u對痙攣性收縮的血管擴(kuò)張作用更強(qiáng)。 整理ppt2. 2. 對對其他平滑肌的作用其他平滑肌的作用明顯松弛明顯松弛支氣管平滑肌支氣管平滑肌較大劑量時(shí)也能松弛較大劑量時(shí)也能松弛胃腸道平滑肌胃腸道平滑肌輸尿管平滑肌輸尿管平滑肌子宮平滑肌子宮平滑肌 整理ppt(antiatherosclerotic effect)1、減少鈣內(nèi)流，減輕Ca2+超載所造成的動脈壁損害。2、抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管壁順應(yīng)性。3、抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞整理ppt 擴(kuò)張腎入球小動脈和出球小動脈擴(kuò)張腎入球小動

47、脈和出球小動脈降低腎血管阻力降低腎血管阻力增加腎血流量及腎小球?yàn)V過率增加腎血流量及腎小球?yàn)V過率抑制腎小管對水和電解質(zhì)的重吸收抑制腎小管對水和電解質(zhì)的重吸收產(chǎn)生不同程度的排鈉利尿作用產(chǎn)生不同程度的排鈉利尿作用 抑制腎臟肥厚，抑制腎小球系膜的增生，抑制腎臟肥厚，抑制腎小球系膜的增生， 改善腎微循環(huán)。改善腎微循環(huán)。整理pptu抗心絞痛u抗心律失常u抗高血壓抗高血壓u抗心肌梗死u抗心力衰竭u抗肥厚型心肌病u抗動脈粥樣硬化整理pptu腦血管疾病周圍血管性疾病呼吸系統(tǒng)疾病整理ppt供氧耗氧1. 1. 防治心絞痛防治心絞痛整理ppt(1)(1)變異型心絞痛變異型心絞痛(variant angina) (2)

48、(2)勞累型心絞痛勞累型心絞痛(exertional angina)(3)(3)不穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina) 1. 1. 防治心絞痛防治心絞痛整理ppt 鈣通道阻滯藥治療室上性心動過速及后除鈣通道阻滯藥治療室上性心動過速及后除極觸發(fā)活動所致的心律失常有良好效果。極觸發(fā)活動所致的心律失常有良好效果。 Verapamil是治療陣發(fā)性室上性心動過是治療陣發(fā)性室上性心動過速的首選藥物。速的首選藥物。 2. 治療心律失常治療心律失常整理ppt 鈣通道阻滯可治療各型高血壓，如鈣通道阻滯可治療各型高血壓，如輕、中、重度及高血壓危象。輕、中、重度及高血壓危象。且藥前血壓越高，

49、降壓效果越好。與其且藥前血壓越高，降壓效果越好。與其他血管擴(kuò)張藥相比，鈣通道阻滯藥有如他血管擴(kuò)張藥相比，鈣通道阻滯藥有如下優(yōu)點(diǎn)：下優(yōu)點(diǎn)： 整理ppt降壓的同時(shí)不減少心輸出量降壓的同時(shí)不減少心輸出量能擴(kuò)張重要器官（心、腦、腎）的血管，能擴(kuò)張重要器官（心、腦、腎）的血管，故在降壓的同時(shí)可增加組織血流量，改故在降壓的同時(shí)可增加組織血流量，改善器官功能善器官功能可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌、血管平滑肌肥厚可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌、血管平滑肌肥厚不影響血脂、血糖、尿酸及電解質(zhì)代謝不影響血脂、血糖、尿酸及電解質(zhì)代謝整理ppt整理pptl1. 1. 腦血管疾病腦血管疾病Nimodipine、nicardipine、flunar

50、izineu 顯著地舒張腦血管，增加腦血流量顯著地舒張腦血管，增加腦血流量預(yù)防預(yù)防治療治療腦血管痙攣、短暫性腦缺血發(fā)作腦血管痙攣、短暫性腦缺血發(fā)作腦血栓形成及腦栓塞腦血栓形成及腦栓塞有效預(yù)防偏頭痛有效預(yù)防偏頭痛整理ppt2. 2. 周圍血管性疾病周圍血管性疾病 雷諾病雷諾病3. 3. 呼吸系統(tǒng)疾病呼吸系統(tǒng)疾病 (1)原發(fā)性肺動脈高壓原發(fā)性肺動脈高壓 (2)支氣管哮喘支氣管哮喘 整理ppt 噻嗪類（噻嗪類（thiazidesthiazides）最常用，其具最常用，其具有口服有效、降壓作用溫和、長期用藥很有口服有效、降壓作用溫和、長期用藥很少產(chǎn)生耐受性、可加強(qiáng)其他降壓藥的降壓少產(chǎn)生耐受性、可加強(qiáng)其

51、他降壓藥的降壓作用等優(yōu)點(diǎn)。作用等優(yōu)點(diǎn)。 diuretic drugs整理ppt 噻嗪類（噻嗪類（thiazidesthiazides）最常用，其具最常用，其具有口服有效、降壓作用溫和、長期用藥很有口服有效、降壓作用溫和、長期用藥很少產(chǎn)生耐受性、可加強(qiáng)其他降壓藥的降壓少產(chǎn)生耐受性、可加強(qiáng)其他降壓藥的降壓作用等優(yōu)點(diǎn)。作用等優(yōu)點(diǎn)。 diuretic drugs整理ppt類別類別代表藥代表藥中效利尿藥中效利尿藥( (噻嗪類噻嗪類) )( (氯噻酮氯噻酮) )氯噻嗪氯噻嗪 chlorothiazide氫氯噻嗪氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide氫氟噻嗪氫氟噻嗪 hydroflumethiaz

52、ide氯酞酮氯酞酮 chlorthalidone高效利尿藥高效利尿藥呋塞米呋塞米 furosemide布美他尼布美他尼 bumetanide低效利尿藥低效利尿藥螺內(nèi)脂螺內(nèi)脂 spironolactone氨苯蝶啶氨苯蝶啶 triamterene阿米洛利阿米洛利 amiloride 整理ppt早期早期: : 排鈉利尿，造成體內(nèi)鈉、水負(fù)平衡，排鈉利尿，造成體內(nèi)鈉、水負(fù)平衡，血容量減少，心輸出量減少，降低血容量減少，心輸出量減少，降低血壓。血壓。 p 降壓機(jī)制降壓機(jī)制 (mechanism of action)diuretic drugs整理ppt長期：長期：(mechanism of action)

53、動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)低鈉，通過動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)低鈉，通過Na+-Ca2+交交換，細(xì)胞內(nèi)鈣含量減少：換，細(xì)胞內(nèi)鈣含量減少：u使血管舒張使血管舒張u降低血管平滑肌細(xì)胞表面受體對縮血管物降低血管平滑肌細(xì)胞表面受體對縮血管物質(zhì)（質(zhì)（NA、AngII等）的親和力與反應(yīng)性的等）的親和力與反應(yīng)性的u增強(qiáng)對舒血管物質(zhì)增強(qiáng)對舒血管物質(zhì)( (如如BK、PGI2) )敏感性敏感性整理pptHydrochlorothiazide may open Ca2+-activated K+ channels, leading to hyperpolarization of vascular smooth muscle cells

54、, which leads in turn to closing of L-type Ca2+ channels and lower probability of opening, resulting in decreased Ca2+ entry and reduced vasoconstriction. 整理pptpClinical Uses 利尿藥可單用利尿藥可單用/ /聯(lián)合其他抗高血壓藥聯(lián)合其他抗高血壓藥治療各型高血壓。治療各型高血壓。 尤其適用于老年高血壓、單純收縮期尤其適用于老年高血壓、單純收縮期高血壓、高血壓合并心功能不全者。高血壓、高血壓合并心功能不全者。diuretic dr

55、ugs整理pptpClinical Uses高效利尿藥用于高血壓急癥、伴有慢高效利尿藥用于高血壓急癥、伴有慢性腎功能不良的高血壓。性腎功能不良的高血壓。低效利尿藥與其他利尿藥合用而減少低效利尿藥與其他利尿藥合用而減少低血鉀的發(fā)生低血鉀的發(fā)生。高血壓合并糖尿病者要高血壓合并糖尿病者要注意噻嗪類長注意噻嗪類長期應(yīng)用對血糖的影響。期應(yīng)用對血糖的影響。diuretic drugs整理pptp吲達(dá)帕胺吲達(dá)帕胺 (indapamide, 壽比山壽比山)pMechanism of actions:z阻斷血管平滑肌鈣內(nèi)流，血管擴(kuò)張阻斷血管平滑肌鈣內(nèi)流，血管擴(kuò)張z促進(jìn)促進(jìn)PGI2合成合成, ,抑制抑制TXA2

56、形成形成z清除氧自由基作用清除氧自由基作用z與彈性硬蛋白結(jié)合與彈性硬蛋白結(jié)合, ,減少鈣和磷酸鹽進(jìn)減少鈣和磷酸鹽進(jìn)入平滑肌入平滑肌, ,抗動粥作用抗動粥作用. .diuretic drugs整理ppt常用抗高血壓藥：常用抗高血壓藥： 非選擇類非選擇類RB選擇類選擇類1RB美托洛爾美托洛爾metoprolol阿替洛爾阿替洛爾 atenolol艾司洛爾艾司洛爾 esmolol醋丁洛爾醋丁洛爾acebutolol普萘洛爾普萘洛爾propranolol納多洛爾納多洛爾 nadolol噻嗎洛爾噻嗎洛爾 timolol吲哚洛爾吲哚洛爾 pindolol整理pptu心率減慢、心排出量降低；u使收縮壓、舒張壓

57、均降低而不產(chǎn)生體位性低血壓，不易產(chǎn)生耐受性u血漿腎素活性降低，無鈉水潴留u降低心腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率降低心腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率u三酰甘油升高、高密度脂蛋白降低、糖耐量降低降壓特點(diǎn)降壓特點(diǎn)整理pptl阻斷中樞受體 l阻斷心臟1受體 l阻斷NA能神經(jīng)末梢突觸前膜2受體 l阻斷腎小球球旁器細(xì)胞的1受體 p 降壓機(jī)制降壓機(jī)制 (mechanism of action)整理ppt 適用于各型高血壓，尤其是高腎素型、適用于各型高血壓，尤其是高腎素型、心排血量偏高的高血壓病人；心排血量偏高的高血壓病人；對高血壓伴心絞痛、心動過速、腦血管病對高血壓伴心絞痛、心動過速、腦血管病及心肌梗死后療效好

58、；及心肌梗死后療效好；也適用于伴心功能不全、妊娠的高血壓也適用于伴心功能不全、妊娠的高血壓。p clinical Uses整理pptu常用藥常用藥哌唑嗪哌唑嗪 prazosin特拉唑嗪特拉唑嗪 terazosin多沙唑嗪多沙唑嗪 doxazosin烏拉地爾烏拉地爾 urapidil整理pptu藥理作用藥理作用降低血壓降低血壓 降血脂降血脂改善胰島素抵抗改善胰島素抵抗prazosin整理ppt 降壓時(shí)不引起心率加快，對心排出量降壓時(shí)不引起心率加快，對心排出量無明顯影響；無明顯影響； 對腎血流量和腎小球?yàn)V過率無影響，對腎血流量和腎小球?yàn)V過率無影響，不損害腎功能，不增加腎素分泌；不損害腎功能，不增加

59、腎素分泌；u降壓特點(diǎn)：降壓特點(diǎn)：prazosin整理ppt 可顯著降低血中甘油三酯、低密度脂可顯著降低血中甘油三酯、低密度脂蛋白蛋白( (LDL)LDL)和極低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白( (VLDL)VLDL)，升升高高密度脂蛋白高高密度脂蛋白( (HDL)HDL)， 有利于減少心有利于減少心血管疾病的危險(xiǎn)因素，減輕冠脈病變；血管疾病的危險(xiǎn)因素，減輕冠脈病變；u降壓特點(diǎn)：降壓特點(diǎn)：prazosin整理ppt 對糖耐量無影響，因而可用于伴有糖尿?qū)μ悄土繜o影響，因而可用于伴有糖尿病的高血壓患者。病的高血壓患者。Prazosin對小動脈及靜對小動脈及靜脈均有舒張作用，故可降低心臟前、后負(fù)脈均有舒張

60、作用，故可降低心臟前、后負(fù)荷，有利于心功能恢復(fù)。荷，有利于心功能恢復(fù)。u降壓特點(diǎn)：降壓特點(diǎn)：prazosin整理pptu臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用u高血壓：高血壓：用于輕度至重度原發(fā)性高血壓或用于輕度至重度原發(fā)性高血壓或腎性高血壓。重度高血壓常與其它降壓藥腎性高血壓。重度高血壓常與其它降壓藥合用以增強(qiáng)療效。合用以增強(qiáng)療效。u特別適用于高血壓合并前列腺肥大者，特別適用于高血壓合并前列腺肥大者，u糖耐量受損、血脂異常的高血壓患者。糖耐量受損、血脂異常的高血壓患者。u心衰：心衰：可用于強(qiáng)心苷、利尿藥治療無效的可用于強(qiáng)心苷、利尿藥治療無效的心衰。心衰。整理ppt整理pptu一、根據(jù)高血壓程度選用藥物一、根據(jù)高血壓程度選