降糖治療的新軍—鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑的合理應(yīng)用

1、降糖治療的新軍鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑的合理應(yīng)用糖尿病是糖尿病是21世紀(jì)挑戰(zhàn)人類健康主要疾病之一。世紀(jì)挑戰(zhàn)人類健康主要疾病之一。2013年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯）統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，全球有約示，全球有約3.82億糖尿病患者，億糖尿病患者，2035年將年將增加至約增加至約592億，其中億，其中80%的患者來自低中的患者來自低中收入國(guó)家。中國(guó)目前可能有多達(dá)收入國(guó)家。中國(guó)目前可能有多達(dá)1.139億成億成人糖尿病患者，另外還有人糖尿病患者，另外還有4.934億糖尿病前億糖尿病前期人群，是世界上糖尿病患者最多的國(guó)家期人群，是世界上糖尿病患者最多的國(guó)家。糖尿病慢性并發(fā)癥累及人體多

2、個(gè)臟器，糖尿病慢性并發(fā)癥累及人體多個(gè)臟器，是失明、腎衰竭以及截肢的主要原因。是失明、腎衰竭以及截肢的主要原因。糖尿病還可導(dǎo)致大血管并發(fā)癥，使心糖尿病還可導(dǎo)致大血管并發(fā)癥，使心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加25倍。并發(fā)癥的倍。并發(fā)癥的高發(fā)生率使患者預(yù)期壽命明顯縮短。高發(fā)生率使患者預(yù)期壽命明顯縮短。除北歐之外的大多數(shù)國(guó)家包括我國(guó)，除北歐之外的大多數(shù)國(guó)家包括我國(guó)，2型糖尿?。ㄐ吞悄虿。═2DM）占所有糖尿病患者）占所有糖尿病患者的的90%以上。以上。2型糖尿病病因和發(fā)病機(jī)型糖尿病病因和發(fā)病機(jī)制多元，其治療也是一個(gè)復(fù)雜的臨床制多元，其治療也是一個(gè)復(fù)雜的臨床難題。雖有多種傳統(tǒng)藥物如二甲雙胍、難題。

3、雖有多種傳統(tǒng)藥物如二甲雙胍、磺脲類和非磺脲類胰島素促泌劑、噻磺脲類和非磺脲類胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類、唑烷二酮類、-葡萄糖苷酶抑制劑、葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素等可供選擇，但多數(shù)患者血糖胰島素等可供選擇，但多數(shù)患者血糖仍未達(dá)標(biāo)。仍未達(dá)標(biāo)。近十多年研發(fā)的腸促胰素為基礎(chǔ)的治療，包近十多年研發(fā)的腸促胰素為基礎(chǔ)的治療，包括胰高血糖素樣肽括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動(dòng)劑和二）激動(dòng)劑和二肽基肽酶肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑陸續(xù)上市，為）抑制劑陸續(xù)上市，為糖尿病的控制達(dá)標(biāo)增添了新的手段，但上述糖尿病的控制達(dá)標(biāo)增添了新的手段，但上述藥物除糖苷酶抑制劑外，多是依賴胰島素發(fā)藥物除糖苷酶抑制劑外，多是依

4、賴胰島素發(fā)揮作用的，隨著病程的進(jìn)展，胰島揮作用的，隨著病程的進(jìn)展，胰島細(xì)胞功細(xì)胞功能的衰減，目前治療手段仍然不能滿足患者能的衰減，目前治療手段仍然不能滿足患者的需求。的需求。鈉鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體鈉鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium-glucose cotransporter2，SGLT2）抑制劑不同于上述降血糖藥物，其作抑制劑不同于上述降血糖藥物，其作用不依賴胰島素，而是通過抑制近曲用不依賴胰島素，而是通過抑制近曲腎小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖從腎小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖從尿液排出，從而降低血糖水平。尿液排出，從而降低血糖水平。SGLT2抑制劑是新一類糖

5、尿病治療藥抑制劑是新一類糖尿病治療藥物，除降糖作用外，還能減少體重，物，除降糖作用外，還能減少體重，降低血壓，具有廣闊的應(yīng)用前景?，F(xiàn)降低血壓，具有廣闊的應(yīng)用前景?，F(xiàn)我們從以下幾個(gè)方面開始展開研究學(xué)我們從以下幾個(gè)方面開始展開研究學(xué)習(xí)：習(xí)：一、腎臟在血糖穩(wěn)態(tài)平衡中的作用二、SGLT2抑制劑的研發(fā)之路三、SGLT-2抑制劑及其藥理作用四、SGLT-2抑制劑的安全性五、小結(jié)腎臟在血糖穩(wěn)態(tài)平衡中的作用腎臟在血糖穩(wěn)態(tài)平衡中的作用腎臟是新陳代謝的重要器官，通過生腎臟是新陳代謝的重要器官，通過生產(chǎn)和排泄尿液維持體內(nèi)水、電解質(zhì)、產(chǎn)和排泄尿液維持體內(nèi)水、電解質(zhì)、蛋白質(zhì)和酸堿等代謝平衡。除去上述蛋白質(zhì)和酸堿等代謝平

6、衡。除去上述作用，腎臟在葡萄糖代謝也有重要作作用，腎臟在葡萄糖代謝也有重要作用。用。正常成人大約正常成人大約180g葡萄糖每日通過腎葡萄糖每日通過腎臟過濾，但所過濾的葡萄糖絕大部分臟過濾，但所過濾的葡萄糖絕大部分通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程從近曲腎小管重吸通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程從近曲腎小管重吸收回血液循環(huán)。腎近曲小管葡萄糖重收回血液循環(huán)。腎近曲小管葡萄糖重吸收的吸收的90%是由位于是由位于S1和和S2段低親和段低親和力、高載量的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體力、高載量的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體SGLT2所介所介導(dǎo)，剩余的葡萄糖（約導(dǎo)，剩余的葡萄糖（約10%）由位于）由位于S3段近曲腎小管的段近曲腎小管的SGLT-1介導(dǎo)介導(dǎo) 圖圖1 腎近曲小管腎

7、近曲小管SGLT2使使90%的葡萄糖重吸收，的葡萄糖重吸收，10%被被SGLT1重重吸收，正常人尿中極少葡萄糖排出吸收，正常人尿中極少葡萄糖排出在生理?xiàng)l件下，葡萄糖的重吸收幾乎在生理?xiàng)l件下，葡萄糖的重吸收幾乎是完全徹底的，幾乎沒有葡萄糖從尿是完全徹底的，幾乎沒有葡萄糖從尿液中排出。當(dāng)血漿葡萄糖濃度增加時(shí)，液中排出。當(dāng)血漿葡萄糖濃度增加時(shí)，腎葡萄糖濾過率和重吸收率呈進(jìn)行性腎葡萄糖濾過率和重吸收率呈進(jìn)行性線性增加。線性增加。 當(dāng)血漿葡萄糖濃度11mmol/L時(shí)，所有過濾的葡萄糖都將重吸收，沒有葡萄糖從尿液中排出，每天只有不到0.5g葡萄糖從尿中排出。但當(dāng)血漿葡萄糖濃度11.013.8mmol/L時(shí)

8、，上述關(guān)系不再是線性關(guān)系，因?yàn)槟I葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（主要是SGLT2）的重吸收能力達(dá)到飽和，多余的葡萄糖則從尿中排出，出現(xiàn)糖尿。健康受試者中的最大轉(zhuǎn)運(yùn)能力（TmG）的范圍是260350mg/（min1.73m2），相應(yīng)的血漿葡萄糖水平約為11.013.8 mmol/L，即常說的腎糖閾。腎臟除去上述作用之外，還具有糖異生作用，人體20%25%的糖異生是由腎臟完成的。但糖尿病患者SGLT2和GLUT2表達(dá)增加，從而使葡萄糖的重吸收增加，提示糖尿病患者腎糖閾顯著高于正常對(duì)照組。SGLT2抑制劑的研發(fā)之路1. SGLT和SGLT2抑制劑2. 家族性腎性糖尿患者的啟示19世紀(jì)初，法國(guó)化學(xué)家從蘋果樹皮中分離出根

9、皮苷，最初用于治療瘧疾和傳染病。19世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)根皮苷可以誘發(fā)糖尿，并廣泛應(yīng)用于生理學(xué)研究。天然產(chǎn)物根皮苷是在某些水果樹的根和樹皮中發(fā)現(xiàn)的O-葡萄糖苷，是一種非選擇性的SGLT抑制劑。巴黎大學(xué)的內(nèi)科學(xué)教授Achard首先描述了根皮苷的潛在治療價(jià)值，但由于根皮苷的口服生物利用度低以及腸道、肝臟和腎臟對(duì)其的快速清除率，因此并沒有作為候選藥物開發(fā)。腸道中SGLT1轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷（人類葡萄糖和半乳糖吸收障礙）的發(fā)現(xiàn)為尋求特定SGLT2抑制劑指明了方向。1987年，發(fā)現(xiàn)根皮苷在部分胰腺切除大鼠中可降低高血糖并恢復(fù)胰島素的敏感性。動(dòng)物研究和人類健康志愿者研究證實(shí)SGLT2抑制劑可增加尿糖排泄，進(jìn)一步促使了

10、此類藥物在治療糖尿病領(lǐng)域的廣泛研究。由于根皮苷的非選擇性（SGLT1和SGLT2抑制劑）及其在腸道內(nèi)極其不穩(wěn)定性，探索一種特異性抑制SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的口服穩(wěn)定化合物，從而在使其副反應(yīng)最小化，療效最大化。SGLT1和SGLT2是最佳的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體，SGLT3主要分布在小腸、肺、子宮等，無轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的作用，但可作為一種葡萄糖感受器。在健康個(gè)體和2型糖尿病患者中，進(jìn)入腎臟的大部分葡萄糖將重新返回到血液循環(huán)中。高血糖是2型糖尿病的主要生化特征，超出葡萄糖重吸收的最大閾值，SGLT受體達(dá)到飽和狀態(tài)，導(dǎo)致尿液中的葡萄糖排出增加。但即使高血糖存在，腎SGLT2繼續(xù)重吸收葡萄糖并通過非胰島素依賴途徑導(dǎo)致血漿葡

11、萄糖水平繼續(xù)升高。糖尿病患者的腎小管重吸收可通過上調(diào)SGLT2而加劇，進(jìn)而使糖尿病患者血糖因重吸收增加而上升。糖尿病患者的腎糖閾偏移，與其SGLT2協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)增加有關(guān)。1. SGLT和SGLT2抑制劑SGLT是一種分布廣泛的膜蛋白，屬于SLC5（溶質(zhì)載體家族5）基因家族，通過位于細(xì)胞兩側(cè)及基底部質(zhì)膜的Na+-K+ ATP酶產(chǎn)生的Na+梯度，使Na+和葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞。目前已發(fā)現(xiàn)6種SGLT蛋白，即SGLT1-6目前已發(fā)現(xiàn)6種SGLT蛋白，即SGLT1-6SGLT1SGLT1主要存在于小腸，在心臟、氣管和腎臟也有表達(dá)；SGLT1是一種高親和力、低載量的葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體，以2:1的比例偶聯(lián)鈉和葡

12、萄糖的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，在腎臟葡萄糖重吸收中的作用較小，僅占10%左右，由腎近曲小管S3段細(xì)胞管腔表面的SGLT1重吸收。SGLT2SGLT2是一種低親和力、高載量的Na+葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要位于近曲腎小管的S1和S2段，以1:1的比例偶聯(lián)，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)腎小球過濾的鈉和葡萄糖。SGLT2的作用依靠葡萄糖梯度，是最重要的作用在腎臟的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體.SGLT2的選擇性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于SGLT1。SGLT2抑制劑（達(dá)格列凈）具有良好的生物利用度，非食物依賴性，能有效地選擇性抑制人SGLT2，高脂肪飲食會(huì)顯著減少達(dá)格列凈的血漿濃度，而且不顯著影響其人體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的作用。達(dá)格列凈抑制hSGLT2的平均EC50為1.12nmol

13、/L，而根皮苷則為35.6nmol/L。對(duì)于hS-GLT1，達(dá)格列凈和根皮苷的平均EC50值分別為1391和330nmol/L。相比于hSGLT1，達(dá)格列凈對(duì)于hS-GLT2具有更高（1200倍）選擇性。2. 家族性腎性糖尿患者的啟示SGLT2抑制劑減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，導(dǎo)致多余的葡萄糖從尿中排除，是2型糖尿病治療的新途徑。家族性腎性糖尿（FRG）和Fanconi-Bickel綜合征與SGLT2基因突變相關(guān)。葡萄糖-半乳糖吸收不良綜合征與SGLT1基因突變相關(guān)，該病的主要癥狀是嚴(yán)重腹瀉。SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)體編碼區(qū)基因SLC5A2缺陷引起的家族性腎性糖尿可導(dǎo)致顯著的糖尿，每日高達(dá)134g的葡萄糖

14、被排出體外，但通常無重要臨床后果，特別是尿路感染或腎功能衰竭未出現(xiàn)明顯增加，且大多數(shù)患者是無癥狀的。家族性腎性糖尿可分為:A、B和O三種類型A型腎性糖尿患者的SGLT2活性低（SLC5A2基因單倍量不足），表現(xiàn)為葡萄糖的腎閾值低和最大腎小管葡萄糖重吸收水平低；B型腎性糖尿患者（SLC5A2基因突變）表現(xiàn)為SGLT2親和力低，葡萄糖的腎閾值低但仍能達(dá)到正常的最大腎小管葡萄糖重吸收水平，導(dǎo)致過濾重吸收曲線異常O型腎性糖尿?yàn)槟I小管對(duì)葡萄糖的重吸收完全缺失。患者的尿糖為0.6202g/（1.73m2d）。尿糖100g/（1.73m2d），特別是在O型患者中，妊娠或饑餓時(shí)可能發(fā)生脫水和酮癥，繼發(fā)于鈉尿增

15、多可使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化。FRG是一種良性尿糖患者，僅有尿糖癥狀，無低血糖，也多無其他癥狀，為選擇性抑制SGLT2用于糖尿病的治療奠定了基礎(chǔ)。使用SGLT2抑制劑治療糖尿病，不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果。因此選擇性抑制SGLT2可能成為治療糖尿病的全新靶點(diǎn)，是作用機(jī)制不同于其他糖尿病治療藥物的新一類藥物。SGLT-2抑制劑及其藥理作用1. SGLT-2抑制劑的降糖作用2. SGLT-2抑制劑對(duì)體重的作用3. SGLT-2抑制劑對(duì)血壓的作用SGLT2抑制劑通過抑制表達(dá)于腎臟近曲小管的SGLT2，減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄。在降低血糖和HbA1c的同時(shí)，體重和血壓也受到不

16、同程度的影響。SGLT2抑制劑不依賴胰島素，而是通過減少腎近曲小管的葡萄糖重吸收而增加尿糖排泄，從而使血糖下降。伴隨葡萄糖從尿中排出增加，鈉從尿中排出也有相應(yīng)的增加，因此SGLT2抑制劑具有降糖之外的多種作用。近年在歐美上市的SGLT-2抑制劑類藥物有恩格列凈（歐盟EMA2014年）、達(dá)格列凈（Farxiga，Dapagliflozin，美國(guó)FDA2014年批準(zhǔn)）和卡格列凈（Invokana，Canagliflozin，美國(guó)FDA2013年批準(zhǔn)）（表3）。1. SGLT-2抑制劑的降糖作用SGLT2抑制劑具有高選擇性和特異性，減少近曲小管的葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，從而降低血糖水平。由表3可

17、知，無論是哪一種SGLT2抑制劑治療，2型糖尿病的HbA1c都有不同程度的下降?？崭寡牵‵PG）和餐后血糖（P2BG）也有顯著的下降，且呈劑量依賴性關(guān)系。單藥10mg治療24周，F(xiàn)PG自基線的校正平均下降為1.21.66mmol/L，餐后血糖顯著降低是-2.183.74mmol/L。薈萃20062014年達(dá)格列凈的9項(xiàng)臨床試驗(yàn)，二甲雙胍基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，非劣效于格列美脲；在胰島素、胰島素增敏劑或西格列汀的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，均獲得較好的臨床療效。在三項(xiàng)安慰劑對(duì)照的期研究中。無論單藥治療或是聯(lián)合格列美脲、聯(lián)合吡格列酮，達(dá)格列凈治療組都觀察到平均餐后血糖水平出現(xiàn)顯著降低。與安慰劑治療組相比，該

18、餐后血糖水平降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在二甲雙胍單藥治療血糖未能充分控制的2型糖尿病患者中達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療在102周內(nèi)，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療可長(zhǎng)期控制血糖并降低體重，而未增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)?？ǜ窳袃簦–anagliflozin）的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、4支、平行組的多中心期臨床試驗(yàn)結(jié)果，二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上HbA1c在7.0%10.5%之間的1284例糖尿病患者加用卡格列凈（100mg、300mg），西格列?。?00mg）和安慰劑（分別為368、367、366、183例）26周和52周。治療26周時(shí)，卡格列凈100mg、300mg和安慰劑比較，HbA1c分別下降-0.79%、 -0.94%（P0.

19、001）。不同劑量的SGLT2抑制劑（50600mg），降血糖作用雖有增加，但是并不呈劑量依賴關(guān)系，此項(xiàng)研究中，100mg卡格列凈降血糖作用與DPP-4抑制劑100mg西格列汀差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前上市劑量為100mg和300mg。另一項(xiàng)755例患者的（canagliflozin vs Januvia）期臨床試驗(yàn)中，將每日300mg的卡格列凈與100mg捷諾維進(jìn)行了對(duì)比。卡格列凈患者組HbA1c平均降幅為1%，捷諾維患者組為0.6%?？ǜ窳袃艋颊呓M中，有47%的患者的HbA1c降到了ADA指定的7%或更低，而捷諾維患者組有35%達(dá)到了這一標(biāo)準(zhǔn)，提示SGLT2抑制劑的降血糖作用優(yōu)于DPP4抑制劑

20、。2. SGLT-2抑制劑對(duì)體重的作用在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行組研究中，除了二甲雙胍，納入研究的患者可以服用另外一種口服降糖藥。符合條件的患者停用其他口服降糖藥后，每天服用固定劑量1500mg的二甲雙胍，不可變動(dòng)用藥劑量。經(jīng)過2周的單盲處理期，患者1:1隨機(jī)分組，分別接受達(dá)格列凈或格列吡嗪治療。初始劑量設(shè)為達(dá)格列凈2.5mg，最大劑量分別設(shè)為10mg和20mg。之后劑量保持，繼續(xù)給藥處理，完成52周的初期階段分析。在研究第24周，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈治療組體重顯著降低。體重于治療初期開始減少，隨后在治療期間逐漸減少。與安慰劑處理組相比，達(dá)格列凈治療組，按照給藥劑量2.5mg，5mg，10mg

21、，患者體重降低幅度5%的人數(shù)百分比，對(duì)應(yīng)地分別為18.1%、19.5%和22.1%；腰圍減少平均值相應(yīng)地分別為-1.7cm（-2.5-0.9），-2.7cm（-3.5-1.9），和-2.5cm。24周時(shí)達(dá)格列凈治療組總體重和脂肪量顯著降低?？ǜ窳袃羝谂R床試驗(yàn)的結(jié)果表明，卡格列凈（100mg、300mg）、西格列?。?00mg）和安慰劑（分別為368、367、366、183例）比較，體重下降分別為3.7%、4.2%、1.2%（P0.05）。達(dá)格列凈12項(xiàng)RCT研究，10mg治療24周（949例），收縮壓可由130mmHg減少了4.4mmHg，舒張壓由79mmHg減少了2.1mmHg，而對(duì)照組（n

22、=1096）收縮壓減少0.9mmHg，舒張壓減少0.5mmHg。SGLT-2抑制劑的安全性1. 泌尿生殖道感染2. 低血糖3. 脫水、低血容量或低血壓4. SGLT2的心血管風(fēng)險(xiǎn)5. 腫瘤風(fēng)險(xiǎn)和其他糖尿病治療藥物的安全性主要包括心血管安全性、低血糖等諸多方面。除上述因素之外，SGLT2抑制劑由于是尿糖和尿鈉排泄增加，還應(yīng)該包括泌尿生殖道感染和體位性低血壓。薈萃12項(xiàng)達(dá)格列凈/期RCT臨床試驗(yàn)，包括單藥治療，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用，達(dá)格列凈與安慰劑相比，低血糖的發(fā)生率分別為11.8%,7.0%；尿道感染分別為4.8%和3.%；陰道炎和膀胱炎分別為5.1%和0.9%；低血容量事件分別為0.8%和0

23、.4%。1. 泌尿生殖道感染SGLT2抑制劑治療2型糖尿病，生殖道感染和尿路感染的發(fā)生率均高于安慰劑治療組，尤其是對(duì)于女性患者。所有這些事件的嚴(yán)重程度均為輕度或中度，且治療反應(yīng)基本良好。大多數(shù)出現(xiàn)此類事件的患者在102周觀察期內(nèi)均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。生道感染在安慰劑和達(dá)格列凈治療組分別為74.6%和77.8%，尿路感染在安慰劑組和達(dá)格列凈治療組分別為74.6%和86.4%。2. 低血糖SGLT2抑制劑引起的低血糖發(fā)生率較低。達(dá)格列凈單藥治療，或與固定劑量或遞增劑量二甲雙胍聯(lián)合治療時(shí)，低血糖的發(fā)生率均較低，這提示達(dá)格列凈誘發(fā)2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的可能性較低。達(dá)格列凈聯(lián)合格列美脲或胰島素治療時(shí)，輕微低

24、血糖發(fā)作的發(fā)生率高于安慰劑治療組。該效應(yīng)通常見于低血糖誘發(fā)潛能較低的藥物聯(lián)合磺脲類藥物或胰島素的臨床試驗(yàn)。不論達(dá)格列凈是用作單藥治療，還是與二甲雙胍、磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合治療，當(dāng)HbA1c出現(xiàn)具臨床意義的下降時(shí)，達(dá)格列凈治療期間的低血糖發(fā)生率較低。在比較達(dá)格列凈與格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍的活性對(duì)照臨床研究中，在同等降糖療效背景下，格列吡嗪聯(lián)合治療組中低血糖的發(fā)生率較達(dá)格列凈聯(lián)合治療組高10倍。在一項(xiàng)為期24周、雙盲、隨機(jī)、平行組、安慰劑對(duì)照、期臨床試驗(yàn)，對(duì)新近診斷為2型糖尿病經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)療血糖控制不佳的初治患者使用達(dá)格列凈單藥治療法的療效進(jìn)行了評(píng)估。HbA1c水平為7.0%10%的患者（485例

25、）隨機(jī)分配至以下7個(gè)治療組之一：安慰劑每日1次或達(dá)格列凈2.5mg、5mg或10mg每日1次早上給藥（主要隊(duì)列）或晚上給藥（探索性隊(duì)列）。HbA1c水平為10.1%12%的患者（最高HbA1c探索性隊(duì)列，73例）按照1:1的比例隨機(jī)分配接受盲法治療（達(dá)格列凈5mg或10mg/d，早上給藥）。研究結(jié)果表明，達(dá)格列凈可有效降低高血糖，無論早晨服藥還是晚上服藥，幾乎不會(huì)引起低血糖。在一項(xiàng)1450例患者的（卡格列凈與格列美脲比較）期臨床試驗(yàn)中，對(duì)已經(jīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上給予卡格列凈（100mg和300mg）和格列美脲。HbA1c的降低在格列美脲和卡格列凈100mg組幾乎相同。卡格列凈300mg使HbA1

26、c平均降低0.93%，格列美脲組為0.8%，卡格列凈300mg顯著優(yōu)于格列美脲。在52周后，格列美脲組，患者體重平均增加了1%。卡格列凈100mg組患者體重平均減輕4.2%，300mg組平均減輕4.7%，與格列美脲組相差約4.5kg。在研究中低血糖發(fā)生率也有很大的區(qū)別。300mg組、100mg組、格列美脲組，至少發(fā)生一次低血糖事件的比例分別為4.9%、5.6%、34.2%。卡格列凈的低血糖發(fā)生率顯著低于格列美脲。在一項(xiàng)為期24周、隨機(jī)、平行組、安慰劑對(duì)照、期臨床試驗(yàn)（位于美國(guó)、加拿大、阿根廷、墨西哥和巴西的80個(gè)研究中心）中，對(duì)接受二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者使用達(dá)格列凈聯(lián)合二

27、甲雙胍治療的療效進(jìn)行了評(píng)估。在研究前穩(wěn)定二甲雙胍方案的基礎(chǔ)上，患者（546例）隨機(jī)分配接受安慰劑，或達(dá)格列凈2.5mg、5mg或10mg每日1次治療。與安慰劑組相比，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療的血糖控制效果更佳，低血糖的發(fā)生率與安慰劑組相似。在一項(xiàng)為期24周、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，對(duì)接受胰島素（平均基線胰島素劑量77U/d）治療2型糖尿病控制不佳（平均基線HbA1c 8.5%）的患者使用達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)估。在背景胰島素治療（未進(jìn)行調(diào)整）伴或不伴合并口服降糖藥的基礎(chǔ)上，患者（807例）接受安慰劑或達(dá)格列凈2.5mg、5mg或10mg每日1次治療。達(dá)格列凈每日一次治

28、療可改善血糖控制和體重。在達(dá)格列凈治療組中，低血糖未見具臨床意義的升高。3. 脫水、低血容量或低血壓由于SGLT2抑制劑增加鈉鹽從尿中的排泄，以及尿糖排出增多，尿量也會(huì)隨之增加，容量減少包括脫水，低血容量和低血壓是值得關(guān)注的。在接受達(dá)格列凈10mg和安慰劑治療的受試者中，血容量減少相關(guān)不良反應(yīng)（包括脫水、低血容量或低血壓的報(bào)告）的報(bào)告率分別為0.8%和0.4%。嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率在達(dá)格列凈10mg治療組與安慰劑治療組相似。達(dá)格列凈不推薦用作血容量減少患者的初始治療。對(duì)于出現(xiàn)血容量減少的患者，建議暫時(shí)停用達(dá)格列凈，直至血容量不足得到糾正。4. SGLT2的心血管風(fēng)險(xiǎn)SGLT2抑制劑并不增加糖尿

29、病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。薈萃達(dá)格列凈19項(xiàng)RCT臨床試驗(yàn)，達(dá)格列凈治療組CV（包括CV死亡，卒中，心肌梗死或因不穩(wěn)定心絞痛住院）風(fēng)險(xiǎn)比0.82（95%CI 0.581.15），事件數(shù)每病人每年1.64%，對(duì)照組CV事件數(shù)為每病人每年1.99%。與對(duì)照組比較，達(dá)格列凈治療組心血管死亡、心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)比為0.79（95%CI 0.541.17）提示達(dá)格列凈治療2型糖尿病不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于已有心血管病的2型糖尿病患者隨機(jī)、雙盲24周臨床試驗(yàn)（n=964），加用達(dá)格列凈與對(duì)照組相比，達(dá)到三項(xiàng)指標(biāo)（HbA1c下降0.5%，體重下降3%，收縮壓下降3mmHg），達(dá)格列凈組為10.0%，安慰劑組為1.

30、9%。在延續(xù)28周，低血糖在達(dá)格列凈組為28.2%，對(duì)照組為25.3%。結(jié)果提示，達(dá)格列凈降血糖，減體重，降血壓均優(yōu)于對(duì)照組，沒有增加低血糖和心血管事件，耐受性良好。正在進(jìn)行或者計(jì)劃進(jìn)行的SGLT2抑制劑心血管安全性試驗(yàn)5. 腫瘤風(fēng)險(xiǎn)和其他糖尿病患者腫瘤的發(fā)生率顯著高于正常無糖尿病患者，較常見的有膀胱、直腸、胰腺等。糖尿病治療藥物與腫瘤發(fā)生的關(guān)系更值得關(guān)注。Johnsson等薈萃5501例達(dá)格列凈治療與對(duì)照組3184例比較，結(jié)果達(dá)格列凈總體腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比為1.047（95%CI 0.7021.579），較對(duì)照組增加的腫瘤包括膀胱、前列腺（男性）、乳腺（女性）和胰腺腫瘤。但是此項(xiàng)薈萃并非以腫瘤

31、發(fā)生為終點(diǎn)的研究，在試驗(yàn)前沒有對(duì)腫瘤進(jìn)行篩查?？偰[瘤數(shù)，在達(dá)格列凈組為81/5501（1.47%），而對(duì)照組為43/3184（1.35%），兩組差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。達(dá)格列凈5mg治療組中的1例患者診斷為急性肝炎，肝酶水平在停藥后降低，并在給予免疫抑制治療后恢復(fù)至基線水平。達(dá)格列凈治療組（4.4%）和對(duì)照組（4.2%）中出現(xiàn)肝功能檢查指標(biāo)升高的患者比例相似。盡管如此，達(dá)格列凈對(duì)膀胱和前列腺腫瘤還是值得進(jìn)一步關(guān)注。SGLT2i在特殊人群中的使用在特殊人群中的使用 1.老年人群老年人群2.糖尿病合并肝腎功能不全者糖尿病合并肝腎功能不全者3.糖尿病合并心血管疾病者糖尿病合并心血管疾病者4.T1DM、兒

32、童青少年、孕婦和哺乳期、兒童青少年、孕婦和哺乳期婦女婦女.1.老年人群老年人群：SGLT2i可用于老年T2DM患者。老年患者中，在原有治療方案療效不佳的情況下加用SGLT2i，可有效降低血糖、減輕體重和降低血壓，且耐受性良好。老年患者需監(jiān)測(cè)其腎功能，腎功能正?；蜉p度不全時(shí)，均可使用SGLT2i。 2.糖尿病合并肝腎功能不全者糖尿病合并肝腎功能不全者：SGLT2i在中度腎功能不全45eGFR60mL/（min1.73m2）的患者可減量使用。輕中度肝功能不全時(shí)也可使用。 SGLT2i在不同程度腎功能不全的T2DM患者中所進(jìn)行的研究提示，輕度腎功能不全，此類藥物仍然發(fā)揮療效，并具有良好的安全性。中度腎功能不全進(jìn)一步下降SGLT2i的療效，逐漸下降直至無明顯療效，但并沒有明顯的安全性的問題。 3.糖尿病合