藥物合成反應

1、藥物合成反應藥物合成反應 Organic Reaction of Drugs Synthesis課程簡介課程簡介Organic Reaction of Drugs Synthesis本課程共48學時。主要介紹各類基本有機合成反應及其在藥物合成中的應用。教材及參考書教材及參考書教材：藥物合成反應，第三版教材：藥物合成反應，第三版 聞韌主編，聞韌主編，化學工業(yè)出版社?；瘜W工業(yè)出版社。參考書：藥物合成反應，張勝建編，化學參考書：藥物合成反應，張勝建編，化學工業(yè)出版社工業(yè)出版社 2010.Modern Synthetic Reactions，美，美Herbert O. House著，著，教材特點教材特

2、點1.按照反應類型編排，主要介紹在藥物合成中最常見的反應類型；2.信息量大；3.敘述性材料多，結論性材料相對較少；4.縮寫多；5.實用性強（附有參考文獻，供大家深入學習參考。）參考文獻中的重要期刊介紹參考文獻中的重要期刊介紹 1. Seyferth D. et al., J. Org. Chem., 1992, 57: 5620. Journal of Organic Chemistry2. J. Am. Chem. Soc., 1991, 113: 438. Journal of the American Chemical Society3. J. Chem. Soc. Chem. Comm

3、., 1999, 490. Journal of the Chemical Society, Chemical Communication4. Org. Synth. Coll., Vol. 5. 1973. 921. Organic Synthesis5. Synth Commun. 2001, 31: 669. Synthetic Communation6. J. Chem. Soc. 1998, 2637. Journal of the Chemical Society7. Tetra. Lett. 2003, 44: 3117. Tetrahedron Letter8. Synthes

4、is. 1999, 4869. Tetrahedron, 2000, 56:1193HetercyclesOrg. react.;J. Med. Chem.; Chem. Rev.;J. Chem. Soc. Perkin Trans.;Angew. Chem. Int. Ed. Engl.;J. Indian Chem. Soc.Bull. Chem. ,Soc. Jpn. （Bulletin of the Chemical Society of Japan）Chemical Abstracts Service Source Index美國化學文摘資料來源索引美國化學文摘資料來源索引現(xiàn)實意義

5、現(xiàn)實意義1、與就業(yè)關系密切、與就業(yè)關系密切（面試、實習、研發(fā)工作等必備）（面試、實習、研發(fā)工作等必備）2、考研、考研（在有機化學中占的比重很大）（在有機化學中占的比重很大）基礎有機知識回顧基礎有機知識回顧1、基本概念、基本概念2、反應類型、反應類型1 1、基本概念、基本概念1.1 電負性電負性 指元素原子的原子在分子中吸引電子能指元素原子的原子在分子中吸引電子能力的相對大小。電負性越大，原子在分子力的相對大小。電負性越大，原子在分子中的吸引電子的能力越強。中的吸引電子的能力越強。 如如C 2.55 H 2.20 F 3.98 Cl 3.16 Br 2.96 I 2.66 N 3.04 O 3.

6、44 S 2.581.2 1.2 偶極矩（偶極矩（）：）： 指偶極分子中電量相等的兩個相反電荷中指偶極分子中電量相等的兩個相反電荷中的一個電荷的電量（的一個電荷的電量（q q），與這兩個電荷間距），與這兩個電荷間距離（離（d d）的乘積，單位：德拜（）的乘積，單位：德拜（D D）。即：）。即：q qd dCl例：例：1.54D1.54D1.3電子效應1.3.1 誘導效應誘導效應1.3.2 共軛效應共軛效應 1.3.3 超共軛效應（弱）超共軛效應（弱）1.3.1誘導效應在有機分子中相互連接的不同原子間，由于各自電負性的不同而引起的連接鍵內電子云的偏移現(xiàn)象。（電負性引起）電子效應誘導效應（誘導效應

7、（I I）：）：由電負性大小決定。由電負性大小決定。共軛效應（共軛效應（T T）：）：包括包括-共軛和共軛和p-p-共軛。共軛。I:I:供電子供電子-I:-I:吸電子吸電子T:T:供電子供電子-T:-T:吸電子吸電子1.3.2 1.3.2 共軛效應共軛效應共軛體系-共軛：交替出現(xiàn)單雙或三鍵p-共軛：含有孤電子對或空p軌道的原子通過單鍵與帶有鍵的另一原子連接而成苯環(huán)上已有一個取代基的定位規(guī)律苯環(huán)上已有一個取代基的定位規(guī)律ZHEZHEZHEZ+Z ZHEZ ZHEZ ZHE+Z ZHEZZ ZZHEHE+鄰位取代鄰位取代對位取代對位取代間位取代間位取代有+I，無T： 如-C2H5 （1）使-配合物

8、穩(wěn)定，活化苯環(huán)； （2）使鄰、對位取代產(chǎn)物更穩(wěn)定； （3）為鄰、對位定位基。有-I，無T： 如-N+(CH3)3,-CF3,-CCl3等 （1）使-配合物均不穩(wěn)定，使苯環(huán)鈍化； （2）使鄰、對位取代產(chǎn)物更不穩(wěn)定； （3）為間位定位基。有+I，+T： 如-O-,-CH3 （1）共軛效應與誘導效應作用一致； （2）則使苯環(huán)活化； （3）鄰、對位定位基。有-I，-T： 如-NO2,-CN,-COOH,-CHO等 （1）誘導效應與共軛效應作用一致； （2）則使苯環(huán)鈍化； （3）間位定位基。有-I，+T，且|-I|+T|： 如-OH,-OCH3,-NH2,-N(CH3)2, -NHCOCH3等 （1）誘

9、導效應與共軛效應作用不一致，共軛效應作用大于誘導效應，使苯環(huán)活化； （2）使鄰、對位取代產(chǎn)物更穩(wěn)定； （3）鄰、對位定位基。 ZHEZHEZHEZHEZZ ZHEZ ZHEZ ZHEZHEZ有-I，+T，且|-I|90 %)熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性都很差熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性都很差I21. 鹵素與烯烴的鹵素與烯烴的親電加成親電加成反應反應（1）反應歷程：）反應歷程： 第一步：鹵正離子向第一步：鹵正離子向 鍵進攻，形成鍵進攻，形成三員環(huán)鹵正離子三員環(huán)鹵正離子 或或開放式碳正離子開放式碳正離子的過渡態(tài)的過渡態(tài)。 R1R3R2R4XX+-C CR1R3R4XR2C CR1R3R4R2X(1)(2)第二步：第二

10、步： 對于過渡態(tài)（對于過渡態(tài)（1）：）： 鹵負離子從環(huán)狀鹵正離子的背面向碳原子做親核進攻，鹵負離子從環(huán)狀鹵正離子的背面向碳原子做親核進攻，得到一對外消旋體的得到一對外消旋體的反式反式加成產(chǎn)物。加成產(chǎn)物。X-C CR4R2XXR3R1C CR4R2R3R1XXC CR1R3R4XR2(1)注：注：鹵負離子究竟從三員環(huán)背面進攻哪一個碳原子，鹵負離子究竟從三員環(huán)背面進攻哪一個碳原子，取決于形成碳正離子的穩(wěn)定性。取決于形成碳正離子的穩(wěn)定性。 碳正離子的穩(wěn)定性：叔碳正離子的穩(wěn)定性：叔 仲仲 伯伯 連有烷基、烷氧基、苯基等給電子基團的烯鍵連有烷基、烷氧基、苯基等給電子基團的烯鍵碳原子是鹵負離子優(yōu)先進攻的位

11、置。碳原子是鹵負離子優(yōu)先進攻的位置。例例1.1.C CC6H5HHCOOC2H5Br2 / CCl4C CC6H5HHCOOC2H5BrC CHHBrC6H5COOC2H5BrC CHHBrC6H5COOC2H5Br主要產(chǎn)物主要產(chǎn)物對于過渡態(tài)（對于過渡態(tài)（2 2）：）： 鹵負離子進攻開放式的碳正離子，得到相當量的鹵負離子進攻開放式的碳正離子，得到相當量的順順式式加成產(chǎn)物。加成產(chǎn)物。X-C CR4R1XXR3R2C CR1R3R4R2X(2)（2 2）影響反應的因素：）影響反應的因素： a. a. 烯鍵鄰近基團烯鍵鄰近基團 與烯鍵碳原子相連的取代基性質不僅影響著烯鍵與烯鍵碳原子相連的取代基性質不

12、僅影響著烯鍵極化方向，而且直接影響著親電加成反應的難易程度。極化方向，而且直接影響著親電加成反應的難易程度。 烯鍵碳原子上連有推電子基，有利于烯烴鹵加成烯鍵碳原子上連有推電子基，有利于烯烴鹵加成反應的進行。反之，若烯鍵碳原子上連有吸電子基團，反應的進行。反之，若烯鍵碳原子上連有吸電子基團，則不利于反應進行。則不利于反應進行。推電子基：推電子基：如 HO RO CH3CONH C6H5 R吸電子基：吸電子基：如 NO2 CN COOH COOR SO3H Xb. 鹵素活潑性鹵素活潑性 Cl正離子的親電性比正離子的親電性比Br正離子強，所以，氯與烯烴正離子強，所以，氯與烯烴的加成反應的速度比溴快，

13、但選擇性比溴差。的加成反應的速度比溴快，但選擇性比溴差。c. 溶劑溶劑 常用溶劑有常用溶劑有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶劑。等惰性溶劑。d. 溫度溫度 反應溫度一般不宜太高，如烯烴與氯的反應，需控反應溫度一般不宜太高，如烯烴與氯的反應，需控制在較低的反應溫度下進行，以避免取代等副反應發(fā)生。制在較低的反應溫度下進行，以避免取代等副反應發(fā)生。立體化學問題立體化學問題CH3HCH3H+Br2BrCH3HCH3H+ Br(a)(b)(a)(b)CH3HCH3HBrBrCH3HCH3HBrBrCH3HBrBrHCH3CH3BrHHBrCH3順式環(huán)鹵環(huán)

14、鹵鎓鎓離子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的電負性較離子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的電負性較大，原子半徑小，因此會出現(xiàn)順式（大，原子半徑小，因此會出現(xiàn)順式（synsyn- -）加成加成 PhHPhHBr2-CCl4Cl2-CCl483%17%32%68%anti-addition productsyn-addition productI2/AcOAg/Et2OOAcIHH OHCH3-CH=CH2 CH3-CH-CH2II2/KIO393%H2SO4/H2OCCCH3HH3CHAcOH/Cl2LiClCCCH3HH3CH+ClClCCCH3HH3CHClOAc2. 2. 鹵素與烯烴的

15、鹵素與烯烴的自由基加成自由基加成需要光或自由基引發(fā)劑催化。需要光或自由基引發(fā)劑催化。光鹵加成反應特別適用于雙鍵上具有吸電子的烯烴、芳環(huán)。光鹵加成反應特別適用于雙鍵上具有吸電子的烯烴、芳環(huán)。例例2 2： hv, 0, 1hBr2 / CCl4BrHBrHhv,10CCl4H2C CHCNClH2C CHClCN3. 3. 鹵素與炔烴的鹵素與炔烴的加成加成得反式二鹵烯烴得反式二鹵烯烴C-CH3CphC-CH3CphCCphC-CH2OHCBrBrClClCH3Br2LiBrCl2CCIHCH2OHII2二、二、次鹵酸及其酯次鹵酸及其酯對烯烴的加成對烯烴的加成1.1. 次鹵酸與烯烴加成，按照馬氏規(guī)則

16、，鹵素加成在雙次鹵酸與烯烴加成，按照馬氏規(guī)則，鹵素加成在雙鍵的取代較少的一端，生成鍵的取代較少的一端，生成 - -鹵醇。鹵醇。HOClH3CHC CH2H3C CHCH2OHCl2.2.反應機理選擇性與鹵素加成相同。反應機理選擇性與鹵素加成相同。X OH+-C CXOHXOH3. 次鹵酸很不穩(wěn)定，極易分解，需現(xiàn)制現(xiàn)用。次鹵酸很不穩(wěn)定，極易分解，需現(xiàn)制現(xiàn)用。 次氯酸或次溴酸可用氯氣或溴素與次氯酸或次溴酸可用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的中性或含汞鹽的堿性堿性水溶液反應而得到。水溶液反應而得到。OHCl1520HgCl2/Cl2/NaOH/H2O4.4.次氯酸酯次氯酸酯與烯烴的反應與烯烴的反應機理機理

17、: :與次氯酸與烯烴的反應相同。與次氯酸與烯烴的反應相同。最常用的次氯酸酯為最常用的次氯酸酯為次氯酸叔丁酯次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸可在中性或弱酸性條件下與烯烴反應。根據(jù)溶劑親核基團的不同，可性條件下與烯烴反應。根據(jù)溶劑親核基團的不同，可生成相應的生成相應的 - -鹵醇的衍生物。鹵醇的衍生物。HCCH2t-BuOCl / HOAc / H2OCH(OH)CH2ClOEtOt-BuOCl/ROHOEtOClROHOEtOClOR三、三、N-N-鹵代酰胺鹵代酰胺與烯烴的加成與烯烴的加成1.1. 是制備是制備 - -鹵醇的又一重要方法。鹵醇的又一重要方法。 反應歷程與次鹵酸（酯）與烯烴的親電加成類

18、似。反應歷程與次鹵酸（酯）與烯烴的親電加成類似。2. 2. 特點：特點： 鹵正離子由質子化的鹵正離子由質子化的N-鹵代酰胺提供，鹵代酰胺提供， OH等負離子來自反應溶劑（等負離子來自反應溶劑（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3. 3. 四種常用的四種常用的N-N-鹵代酰胺：鹵代酰胺： N-N-溴（氯）代乙酰胺溴（氯）代乙酰胺 N-N-溴（氯）代丁二酰亞胺溴（氯）代丁二酰亞胺H3C CONHBrH3C CONHCl(NBA)(NCA)NOOBrNOOCl(NBS)(NCS)4. 4. 定位：遵循馬氏規(guī)則定位：遵循馬氏規(guī)則C CH2HPhNBS / H2OC CH2HPhOHBrR1R2HHN

19、BS/ DMSOC CR2HHR1BrO SCH3CH3C CHR1O SCH3CH3Br R2HH2ODalton反應C CHR1OHBr R2H（在干燥的DMSO中） -消除反應C CHR1BrOR2注：一個從烯烴制備注：一個從烯烴制備-溴酮的很好方法！溴酮的很好方法?。? - 溴醇）溴醇）（-溴酮）溴酮）例：例：C CNBS / DMSO / H2OPhHCH3HC CHHCH3PhOHBrNBS / 干燥的DMSOC CHCH3OBrPh四、四、鹵化氫鹵化氫與烯烴的加成與烯烴的加成鹵化氫對烯烴加成，得到鹵素取代的飽和烴。鹵化氫對烯烴加成，得到鹵素取代的飽和烴。1.1.鹵化氫與烯烴的離子

20、型親電加成鹵化氫與烯烴的離子型親電加成（1 1）反應歷程：）反應歷程：C CR2R4R3H X+-CH CR1R2R3R4HR1X-C CR1R3R4HR2X（2）影響反應定位方向的主要因素）影響反應定位方向的主要因素 a.活性中間體碳正離子的穩(wěn)定性活性中間體碳正離子的穩(wěn)定性 氫原子加到能形成最穩(wěn)定的碳正離子的那個雙鍵碳原氫原子加到能形成最穩(wěn)定的碳正離子的那個雙鍵碳原子上。子上。 叔碳正離子叔碳正離子 仲碳正離子仲碳正離子 伯碳正離子伯碳正離子 即：即： R3C+ R2HC+ RH2C+ C CH2gas HBrPhH2CHC CH3PhH2CHBrAcOH/ 0b.b.烯鍵上取代基的電子效應

21、烯鍵上取代基的電子效應鹵化氫與烯烴的離子型親電加成是反應的第一步，烯鹵化氫與烯烴的離子型親電加成是反應的第一步，烯鍵的質子化發(fā)生在電子云密度較大的烯鍵碳原子上。鍵的質子化發(fā)生在電子云密度較大的烯鍵碳原子上。當烯鍵碳原子上連有推電子取代基時，加成方向符合當烯鍵碳原子上連有推電子取代基時，加成方向符合馬氏規(guī)則；連有吸電子基時，加成方向反馬氏規(guī)則。馬氏規(guī)則；連有吸電子基時，加成方向反馬氏規(guī)則。C CH3CH3CC CH2CH3ClHCH3HCl(H3C)2H2C CHClHCHOH2C CH2CHOCl碳正離子重排碳正離子重排CCH3H3CHCH CH2HClCl-CCH3H3CHCH CH3+Cl

22、-CCH3H3CHCHClCH2CCH3H3CCHHCH2Cl-+1,2-H遷移CCH3H3CCH CH2HCl2. 2. 溴化氫溴化氫對烯烴的自由基加成歷程對烯烴的自由基加成歷程反應的定位：反馬氏規(guī)則反應的定位：反馬氏規(guī)則 碳自由基的穩(wěn)定性順序：叔碳自由基的穩(wěn)定性順序：叔R R3 3C C 仲仲R R2 2HCHC 伯伯RHRH2 2C C 碳自由基可與苯環(huán)、烯鍵、烴基發(fā)生共軛或超共軛效應碳自由基可與苯環(huán)、烯鍵、烴基發(fā)生共軛或超共軛效應而得到穩(wěn)定，故溴傾向于加在含氫較多的烯烴碳原子上。而得到穩(wěn)定，故溴傾向于加在含氫較多的烯烴碳原子上。HBrhv 或其它自由基引發(fā)劑HBrC CRHHHBrC

23、CRHBrHHBrC CRHHBrHHBrH注：只有注：只有溴化氫溴化氫才能和烯烴發(fā)生自由基型親才能和烯烴發(fā)生自由基型親電加成反應！電加成反應！ 在過氧化物存在或光照的條件下，烯烴在過氧化物存在或光照的條件下，烯烴和溴化氫發(fā)生自由基型加成反應并得到反馬和溴化氫發(fā)生自由基型加成反應并得到反馬氏規(guī)則的產(chǎn)物氏規(guī)則的產(chǎn)物，這一研究無論是在理論還是這一研究無論是在理論還是在工業(yè)上都有非常廣泛的應用。在工業(yè)上都有非常廣泛的應用。 利用烯烴加溴化氫的離子型親電加成途利用烯烴加溴化氫的離子型親電加成途徑和自由基型加成途徑，我們可以有選擇性徑和自由基型加成途徑，我們可以有選擇性的制備的制備兩種類型結構的溴代物兩

24、種類型結構的溴代物。3. 3. 鹵化氫鹵化氫對炔烴的加成對炔烴的加成五、不飽和烴的五、不飽和烴的硼氫化硼氫化-鹵解反應鹵解反應CH2CH2 12(BH3)2(CH3(CH2)7CH2CH2)3BH2O2,NaOH,H2O25-30oCCH3(CH2)7CH2CH2OHCH3-CH=CH2BH3(CH3-CH2-CH2)3BBr2/CH3ONaCH3CH2CH2Br反馬氏產(chǎn)物CH2-CCHHClH3CCCH2Cl C6H13C CHOBHO70,2hCCC6H13HHOBO25,2hCCC6H13HHB(OH)2CCC6H13HHI90%I2/NaOH/H2OEt2O/0H2O反馬氏加成反馬氏加

25、成 炔烴的硼氫化鹵解反應來說，反應產(chǎn)物的立體化學常隨炔烴的硼氫化鹵解反應來說，反應產(chǎn)物的立體化學常隨鹵化劑和反應條件不同而異。如鹵化劑和反應條件不同而異。如1 1辛炔經(jīng)過硼氫化，用碘辛炔經(jīng)過硼氫化，用碘和氫氧化鈉水溶液作用生成和氫氧化鈉水溶液作用生成E E碘代烯烴。碘代烯烴。 第二節(jié)第二節(jié) 烴類的鹵取代反應烴類的鹵取代反應學習內容：學習內容： 鹵素、鹵素、N-N-鹵代酰胺及其它的鹵化劑對鹵代酰胺及其它的鹵化劑對烯烯丙位、芐位和芳環(huán)上的氫丙位、芐位和芳環(huán)上的氫的取代反應。的取代反應。基本要求：基本要求： 掌握各類反應的反應機理、反應條件、掌握各類反應的反應機理、反應條件、影響反應的主要因素以及在

26、精細化工中的應用。影響反應的主要因素以及在精細化工中的應用。 一、一、脂肪烴脂肪烴的鹵取代反應的鹵取代反應1. 烯丙位碳原子烯丙位碳原子上的鹵取代反應上的鹵取代反應 2. 芐位碳原子芐位碳原子上的鹵取代反應上的鹵取代反應 二、二、芳烴芳烴的鹵取代反應的鹵取代反應一、脂肪烴的鹵取代反應一、脂肪烴的鹵取代反應 1.1.飽和脂肪烴上的鹵取代反應飽和脂肪烴上的鹵取代反應飽和脂肪烴上的氫原子活性比較小，需在飽和脂肪烴上的氫原子活性比較小，需在高溫高溫、光照或自由基引發(fā)劑光照或自由基引發(fā)劑的存在下，才能發(fā)生鹵取代反應。經(jīng)歷自由基歷程。的存在下，才能發(fā)生鹵取代反應。經(jīng)歷自由基歷程。烷烴中氫原子的活潑性順序是

27、：烷烴中氫原子的活潑性順序是：叔氫仲氫伯氫！叔氫仲氫伯氫！自由基的穩(wěn)定性自由基的穩(wěn)定性順序：順序：3 3 2 2 1 1 CHCH3 3不同鹵素與烷烴進行鹵化反應的活性順序為：不同鹵素與烷烴進行鹵化反應的活性順序為：FClFClBrIBrI烷烴鹵化時，鹵原子的選擇性是烷烴鹵化時，鹵原子的選擇性是I I Br Br ClCl F F /過氧化物高溫/hR XX2R H 2. 2. 烯丙位和芐位碳原子上的鹵取代反應烯丙位和芐位碳原子上的鹵取代反應 烯丙位和芐位氫原子比較活潑，在烯丙位和芐位氫原子比較活潑，在高溫高溫、光照或光照或自由基引發(fā)劑自由基引發(fā)劑的存在下，容易發(fā)生鹵取代反應。的存在下，容易發(fā)

28、生鹵取代反應。 CH3CH2BrNBSNCSCH2ClCH2CH2CH3CHCH2CH3NBSBrC C CHC C C X鹵化劑X2(Cl2, Br2)ROXNCSNBS反應機理：自由基反應反應機理：自由基反應CH2CH2COOHCHCH2COOHBrNBSC C CHC C CXX22XXC C CHXC C CX2Xhv或其它引發(fā)劑NCH3NCH2ClNCH2BrNCS / NBS影響反應的因素影響反應的因素（1 1）取代基）取代基 a. a. 芐位及其鄰、對位，或烯丙位上若接有給芐位及其鄰、對位，或烯丙位上若接有給電子基團，活性中間體碳自由基的穩(wěn)定性加強，電子基團，活性中間體碳自由基的

29、穩(wěn)定性加強，反應增快；反之，接有吸電子基團，反應受阻。反應增快；反之，接有吸電子基團，反應受阻。 如：芐位二鹵代物的制造比一鹵代物困難的多，如：芐位二鹵代物的制造比一鹵代物困難的多，原因正是如此。原因正是如此。CH3CH32 mol Br2hv, 123 , 2 hCH2BrCH2BrCH3H3C4 mol Br2hv, 140-160 , 6 hCHBr2Br2HCb.b.反應物分子中若存在多種烯丙位反應物分子中若存在多種烯丙位C-HC-H鍵，同樣，鍵，同樣，因碳自由基穩(wěn)定性的關系，它們反應活性順序為：因碳自由基穩(wěn)定性的關系，它們反應活性順序為： 叔碳自由基叔碳自由基 仲碳自由基仲碳自由基

30、伯碳自由基伯碳自由基C3H7CH2CH CHCH3NBS / CCl4BPOC3H7CHCHCHBrCH3（2 2）鹵化試劑）鹵化試劑 常用的鹵化試劑有鹵素、次氯酸叔丁酯、常用的鹵化試劑有鹵素、次氯酸叔丁酯、N-N-溴（氯）代丁二酰亞胺等。其中，溴（氯）代丁二酰亞胺等。其中， NBSNBS、NCSNCS有選擇有選擇性高、副反應少等優(yōu)點。性高、副反應少等優(yōu)點。（3 3）溫度）溫度 烯丙位鹵代一般在高溫下進行，低溫有利于烯丙位鹵代一般在高溫下進行，低溫有利于烯鍵與鹵素的加成。芐位氫原子的鹵代同樣如此。烯鍵與鹵素的加成。芐位氫原子的鹵代同樣如此。（4 4）溶劑）溶劑 反應大多采用無水非極性惰性溶劑，

31、如四氯化反應大多采用無水非極性惰性溶劑，如四氯化碳、苯、石油醚等。反應若是液體，也可不用溶劑。碳、苯、石油醚等。反應若是液體，也可不用溶劑。Ar-CH3Ar-CBr3Ar-COOH3Br2水 解CH3CH3CHBr2CHBr2CHOCHO4Br2/光水解合 成 芳 醛合成芳香族羧酸二、芳烴的鹵取代反應二、芳烴的鹵取代反應1. 1. 反應機理：離子型親電取代反應反應機理：離子型親電取代反應首先由極化了的鹵素分子或鹵正離子向芳環(huán)做親電進攻，形成首先由極化了的鹵素分子或鹵正離子向芳環(huán)做親電進攻，形成-絡合絡合物以及物以及 - -絡合物，然后很快失去一個質子而得鹵代芳烴。絡合物，然后很快失去一個質子而

32、得鹵代芳烴。XX+-XHX-H+2. 2. 親電試劑的主要形式親電試劑的主要形式a.a.在反應中被極化的鹵素分子在反應中被極化的鹵素分子b.b.在催化劑（如路易絲酸等）作用下發(fā)生極化的鹵素分子在催化劑（如路易絲酸等）作用下發(fā)生極化的鹵素分子c.c.由鹵化劑提供的鹵素正離子如由鹵化劑提供的鹵素正離子如NBSNBS、HOXHOX、酰基次鹵酸酐等、?；嘻u酸酐等d.d.其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）3. 3. 影響反應的因素：影響反應的因素：（1 1）芳烴取代基：）芳烴取代基： 芳環(huán)上取代基的電子效應對芳烴鹵代的難易及鹵芳環(huán)上取代基的電子效應對芳烴鹵代的

33、難易及鹵代的位置均有很大的影響。代的位置均有很大的影響。 芳環(huán)上連有給電子基，鹵代容易進行，且常發(fā)生芳環(huán)上連有給電子基，鹵代容易進行，且常發(fā)生多鹵代現(xiàn)象。但適當?shù)倪x擇和控制反應條件，可使反應多鹵代現(xiàn)象。但適當?shù)倪x擇和控制反應條件，可使反應停止在單、雙鹵代階段。停止在單、雙鹵代階段。1molBr2/CS2OHOHBr0COHBrBrBrH2O3Br2H2O2Br22Br2/Bu-NH2-70COHBrBrOHBrBrOHOHOH 芳環(huán)上若連有吸電子基團，反應較困難。一般芳環(huán)上若連有吸電子基團，反應較困難。一般需用需用LewisLewis酸催化，并在較高的溫度下進行鹵代，或采酸催化，并在較高的溫度

34、下進行鹵代，或采用活性較大的鹵化試劑。用活性較大的鹵化試劑。NH2NH2BrNBS/DMFO2NCl2O / (CF3SO2)2OPOCl30 O2N97%Cl（2 2）芳核：）芳核： 含多余含多余電子的芳雜環(huán)（如吡咯、呋喃、噻吩），鹵電子的芳雜環(huán)（如吡咯、呋喃、噻吩），鹵代反應比苯容易進行。反之，缺代反應比苯容易進行。反之，缺 電子的芳雜環(huán)（如電子的芳雜環(huán)（如吡啶），鹵代反應比苯難。吡啶），鹵代反應比苯難。NNHSO注：具有推電子基的吡啶絡合物的鹵取代反應比注：具有推電子基的吡啶絡合物的鹵取代反應比較容易，可在較溫和的條件下進行。較容易，可在較溫和的條件下進行。（3 3）鹵化試劑：）鹵化試劑

35、：F F2 2直接用直接用F F2 2與芳烴作用制取氟代芳烴，反應非常劇烈，需在與芳烴作用制取氟代芳烴，反應非常劇烈，需在氮氣或氬氣稀釋下于氮氣或氬氣稀釋下于-78 -78 下進行，故無實用意義。下進行，故無實用意義。I I2 2 單獨使用單獨使用I I2 2對芳烴進行碘代反應效果不好，由于反對芳烴進行碘代反應效果不好，由于反應生成的碘化氫具有還原性，可使碘代產(chǎn)物可逆轉化又成應生成的碘化氫具有還原性，可使碘代產(chǎn)物可逆轉化又成為原料芳烴。為原料芳烴。（1 1）去除）去除HIHI： a.a.加入氧化劑加入氧化劑 b.b.加入堿性緩沖物質加入堿性緩沖物質 c.c.加入金屬氧化物加入金屬氧化物（2 2

36、）采用強碘化劑，如）采用強碘化劑，如IClICl( (一氯化碘）等來提高碘正離一氯化碘）等來提高碘正離子濃度。子濃度。NOHI2, 25% H2O2EtOHNOHIINO2ICl / AcOH100 , 2hNO2NH2NH2II二、羧酸的二、羧酸的-鹵取代反應鹵取代反應一、醛、酮的一、醛、酮的-鹵取代反應鹵取代反應第三節(jié)第三節(jié) 羰基化合物的鹵取代反應羰基化合物的鹵取代反應學習內容：學習內容： 鹵化劑對羰基鹵化劑對羰基位氫的鹵取代反應。位氫的鹵取代反應。 一、醛、酮的一、醛、酮的-鹵取代反應鹵取代反應R CHHCOHR1CHHCOC R2HHR CXHCOHR1CXHCOC R2HH 羰基的羰

37、基的-H -H 比較活潑，在酸或堿的催化比較活潑，在酸或堿的催化下，可被鹵原子取代，生成下，可被鹵原子取代，生成-鹵代羰基化合物。鹵代羰基化合物。1. 1. 酮的酮的- - 鹵取代反應鹵取代反應反應歷程反應歷程: : 離子型親電取代反應離子型親電取代反應 注注: : 反應歷程與催化劑的性質有關。反應歷程與催化劑的性質有關。 一般來說，羰基化合物在酸（包括一般來說，羰基化合物在酸（包括LewisLewis酸）酸）或堿（無機或有機堿）催化下，轉化為烯醇形式，才或堿（無機或有機堿）催化下，轉化為烯醇形式，才能和親電的鹵化劑反應。能和親電的鹵化劑反應。（1 1）酸催化的）酸催化的-鹵取代，需要適量的堿

38、的參與，鹵取代，需要適量的堿的參與，以幫助以幫助-H-H的脫去。的脫去。 例：苯乙酮的溴化例：苯乙酮的溴化COCH3C=OAlCl3CH3COCH2BrCOCH3BrBr2, cat. AlCl3 / Et2O0 Br2, 2.5mol AlCl385 （2 2）在）在酸催化酸催化下不對稱酮的下不對稱酮的-鹵代主要鹵代主要發(fā)生在與發(fā)生在與推電子基推電子基相連的相連的-碳原子上碳原子上 ，因為推電，因為推電子基有利于酸催化下烯醇的穩(wěn)定。子基有利于酸催化下烯醇的穩(wěn)定。 OCH3Br2OCH3SO2Cl2 / CCl4OCH3BrOCH3Cl 注：在注：在位上具鹵素等吸電子基時，位上具鹵素等吸電子基

39、時，鹵代反應受到抑制，故同一個鹵代反應受到抑制，故同一個-碳原子上引碳原子上引入第二個鹵原子相對困難。入第二個鹵原子相對困難。 （3 3）而）而堿催化堿催化反應，反應， -鹵代容易在與鹵代容易在與吸電子吸電子基基相連的相連的-碳原子上進行，反應進行到碳原子上進行，反應進行到位徹底鹵代位徹底鹵代為止。為止。(CH3)3CCOCH3Br2 NaOH / H2O(CH3)3CCOCBr3(CH3)3CCOOH甲基酮化合物降解生成少一個碳原子的羧酸甲基酮化合物降解生成少一個碳原子的羧酸的有效方法！的有效方法！C CH2CH2CH3BrH2COC CH2CH2CH3H2COHBrBrHBr-Br2C C

40、H2CH2CH3H2COHC CHCH2CH3H2COHC CH2CH2CH3BrH2COC CHCH2CH3H3COBr+(1.5%)(58%)C CH2COOEtH3COC CHCOOEtH3COSO2Cl2或 CF3SO2ClClC CH2CCH3H3COOC CHCCH3H3COOClCF3SO2ClO-羰基自由基取代OCCORHRR+Br2+CCORBrRR光Br22Br光O+HBrOHBr 四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應）四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應）OOBrBrBr2副反應,不飽和酮的不飽和酮的鹵取代反應鹵取代反應 OOBrBrBrBr+OBr+(選擇性溴化試劑)BrO

41、HBrBr選擇性溴化劑OOOOBrBrCH3CH35,5-二溴代-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二惡烷NHNHOOBrBrO5,5-二溴代丙二酰脲NNNOOOClClCl三氯氰尿酸OBrCH3OCH-ArOCH-ArBrOCH3選擇性溴化劑2. 2. 醛的醛的-鹵取代反應鹵取代反應R CHHCOH 在酸或堿的催化下，在酸或堿的催化下，醛基碳原子上的醛基碳原子上的氫和氫和-碳原子上的氫碳原子上的氫都可以被鹵素取代，而都可以被鹵素取代，而且，還可能有其它聚合等副反應發(fā)生。且，還可能有其它聚合等副反應發(fā)生。對于無對于無-氫原子的芳香醛，可利用這一性質，用鹵素氫原子的芳香醛，可利用這一性質，用

42、鹵素直接取代醛基碳原子上的氫原子，生成相應酰鹵。直接取代醛基碳原子上的氫原子，生成相應酰鹵。ClOHCCl2140-160ClClOC為了得到預期的為了得到預期的-鹵代醛，一般可將醛轉化成烯醇酯，鹵代醛，一般可將醛轉化成烯醇酯，然后再與鹵素反應。然后再與鹵素反應。 C4H9CHOC3H7-CCHOAc2OC3H7-CH=CH-OAcC3H7CHCHOAcOAc+Br2BrBrH+在少量在少量1 1，4-4-二氧六環(huán)存在下，于二氧六環(huán)存在下，于- -125 ，使醛與溴，使醛與溴和二氧六環(huán)的絡合物反應和二氧六環(huán)的絡合物反應Br2 ,OO(C2H5)2OCH3(CH2)4CH2CHOCH3(CH2)

43、4CHBrCHOOOOOBrBrCHOCHOBr2. 2. 鹵代銅與醛反應，可以較高收率得到鹵代銅與醛反應，可以較高收率得到-鹵代醛鹵代醛(CH3)2CHCHOCuCl2(CH3)2CClCHOCH3COCH3 / H2O二、二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應OAcNBSOBrAcOOAcH2CAcOOBrH2CNBSOSiCH3CH3CH3ClSiCH3CH3CH3O+Et3NOSiOBrBr2OCH3N-78OCH3ClCH3ClCCCl3CCl3O+90%9% 三、羧酸或衍生物的三、羧酸或衍生物的-鹵取代反應鹵取代反應（1 1）機理：離子型親電取代反應）機理：離子型

44、親電取代反應 ( (同上同上) )（2 2）特點：）特點： 羧酸的羧酸的-氫原子的不夠活潑氫原子的不夠活潑 一般需將羧酸先轉化成一般需將羧酸先轉化成-氫原子活性較大氫原子活性較大的酰氯或酸酐，然后再用鹵素或的酰氯或酸酐，然后再用鹵素或 N-N-溴代丁二酰亞溴代丁二酰亞胺等鹵化劑進行胺等鹵化劑進行-鹵代。鹵代。RCH2COOHSOCl2RCH2COClBr2RCHBrCOClH2ORCHBrCOOH 還可以使羧酸在還可以使羧酸在催化量的三鹵化磷或紅磷催化量的三鹵化磷或紅磷的存的存在下與鹵素反應在下與鹵素反應 。CH3(CH2)3CH2COOHBr2 / PCl3CH3(CH2)3CH65-100

45、BrCOOH第四節(jié)第四節(jié) 鹵素的置換反應鹵素的置換反應學習內容：學習內容：學習鹵化劑學習鹵化劑SOXSOX2 2，HXHX，有機磷鹵化物等對，有機磷鹵化物等對醇羥醇羥基、酚羥基、羧羥基基、酚羥基、羧羥基的置換反應，以及其它官的置換反應，以及其它官能團化合物（能團化合物（鹵化物、芳香重氮鹽化合物鹵化物、芳香重氮鹽化合物）的）的鹵置換反應，掌握各類鹵化劑的反應特點和應鹵置換反應，掌握各類鹵化劑的反應特點和應用范圍。用范圍。1.1.鹵素置換羥基鹵素置換羥基R OHRXArOHArXRCOOHRCOX2.2.鹵化物之間的鹵素置換鹵化物之間的鹵素置換RXX= Cl、BrXRXX = F、IX概概 述述3

46、.3.鹵素置換羧基鹵素置換羧基RCOOAgX2RXAgXCO2X= BrI4.4.芳香重氮鹽化合物的鹵素置換反應芳香重氮鹽化合物的鹵素置換反應ArN2ClArXN2一、醇的置換反應一、醇的置換反應 1. 1. 醇與氫鹵酸的反應醇與氫鹵酸的反應ROHHXRXH2O(1) (1) 可逆反應可逆反應 使用醇或氫鹵酸過量，并不斷的將產(chǎn)物或生成使用醇或氫鹵酸過量，并不斷的將產(chǎn)物或生成的水從平衡混合物中移走，可使反應加速，產(chǎn)率提高。的水從平衡混合物中移走，可使反應加速，產(chǎn)率提高。去水劑包括：去水劑包括：H H2 2SOSO4 4、H H3 3POPO4 4、無水、無水ZnClZnCl2 2，CaClCaC

47、l2 2恒沸帶水劑：苯、環(huán)己烷、甲苯、氯仿等恒沸帶水劑：苯、環(huán)己烷、甲苯、氯仿等(2) 反應活性：反應活性： 醇：醇： 芐醇、烯丙醇芐醇、烯丙醇 叔醇叔醇 仲醇仲醇 伯醇伯醇 HXHX：HI HBr HClHI HBr HClROHHXRXH2O(3) 醇與碘的置換反應醇與碘的置換反應ROH + HIRI + H2ORI + HIRH + I2注：注：HI HI 有較強的還原性，易將反應生成的有較強的還原性，易將反應生成的碘代烴還原生成烴碘代烴還原生成烴醇的碘置換一般用醇的碘置換一般用 KI / HKI / H3 3POPO4 4 作為還原劑，作為還原劑，也可以用也可以用 I I2 2 / P

48、 / P 的辦法的辦法（4 4）醇的氯置換反應）醇的氯置換反應活性較大的叔醇、芐醇可直接用活性較大的叔醇、芐醇可直接用濃鹽酸或濃鹽酸或 HClHCl 氣氣體體，而伯醇常用，而伯醇常用 濃濃HClHCl -ZnCl -ZnCl2 2 進行反應。進行反應。CH3(CH2)2CH2OH濃HCl - ZnCl24hCH3(CH2)2CH2ClCCH3CH3H3CH2COHgas HClr.t. 15minCCH3CH3H3CH2CCl濃HCl-ZnCl2 : Lucas 試劑2. 2. 醇與氯化亞砜（醇與氯化亞砜（SOClSOCl2 2 ) ) 的反應的反應ROH + SOCl2RCl + SO2 +

49、 HCl優(yōu)點：優(yōu)點： 反應中生成的氯化氫和二氧化硫均反應中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去而無殘留，經(jīng)直接蒸餾為氣體，易揮發(fā)除去而無殘留，經(jīng)直接蒸餾可得純的鹵化烴?？傻眉兊柠u化烴。 （1 1）反應中加入少量有機堿（如吡啶）做催化劑。）反應中加入少量有機堿（如吡啶）做催化劑?？杉涌旆磻俣??？杉涌旆磻俣取CH2OHSOCl2 ,Nr.t. 3-4hOCH2Cl（2 2）SOClSOCl2 2 與與DMFDMF（二甲基甲酰胺）合用，反應速度（二甲基甲酰胺）合用，反應速度和選擇性均大大提高。和選擇性均大大提高。HOHOOOSOCl2SOCl2 , DMF, 20 minClClOO不反

50、應 !(75%)3. 3. 醇與鹵化磷的反應醇與鹵化磷的反應R-OHPX3R OPXXR-XH PXXOH X+N-ClCH3-S-CH3NCS CH3SCH3HOOHClOH4 4 與其它鹵化劑與其它鹵化劑選擇性的鹵化選擇性的鹵化芐位與烯丙位芐位與烯丙位-OH-OHoNClEtBF42-氯 代 -3乙 基 苯 并 唑 四 氟 硼 酸 鹽OSiR3HOHOOSiR3BrBroNClCOOMeCOOMeEtBF4構型反轉Et4N+Br-/CH2Cl2二、酚羥基的鹵素置換反應二、酚羥基的鹵素置換反應 酚羥基的活性小，在醇置換反應中應用的酚羥基的活性小，在醇置換反應中應用的HXHX和和SOClSOC

51、l2 2均不能在酚的置換反應中有滿意的效果。均不能在酚的置換反應中有滿意的效果。 一般需用強鹵化劑，一般需用強鹵化劑， 如如 PClPCl5 5 PCl PCl5 5 / POCl / POCl3 3 的混合物的混合物, , 或有機磷鹵化物?；蛴袡C磷鹵化物。 活性：活性： PClPCl5 5 POCl POCl3 3 POCl POCl3 3 活性弱，可用于雜環(huán)化合物的活性弱，可用于雜環(huán)化合物的鹵置換反應。鹵置換反應。（1 1） PClPCl5 5與酚羥基的鹵置換反應溫度不宜過高與酚羥基的鹵置換反應溫度不宜過高 原因：原因：PClPCl5 5受熱易離解，溫度越高，離受熱易離解，溫度越高，離解程

52、度越大，置換能力越低。解程度越大，置換能力越低。 PCl5PCl3 + Cl2（2 2）缺電子雜環(huán)上羥基的鹵置換反應相對比較容）缺電子雜環(huán)上羥基的鹵置換反應相對比較容易。如易。如喹啉喹啉環(huán)上羥基的鹵置換。環(huán)上羥基的鹵置換。NOHCH3PCl5 或 POCl3NClCH3（3 3）置換活性較小的酚羥基，可使用）置換活性較小的酚羥基，可使用有機磷鹵化有機磷鹵化物物。這些試劑沸點較高，可在較高溫度和不加壓的。這些試劑沸點較高，可在較高溫度和不加壓的條件下進行鹵化。條件下進行鹵化。OHClPh3PBr2200 BrCl三、醚的鹵置換反應三、醚的鹵置換反應氫鹵酸氫鹵酸(HI(HI、KI/HKI/H3 3POPO4 4、HBrHBr) )、路易斯酸、路易斯酸(BF(BF3 3、BBrBBr3 3、BClBCl3 3) )等。直鏈醚很難發(fā)生此反應，主要是環(huán)醚和芳基烷基醚。等。直鏈醚很難發(fā)生此反應，主要是環(huán)醚和芳基烷基醚。 OHIH3PO4ICH2CH2CH2CH2IHBr/ H2SO4OKIH3PO4I(CH2)5IBr(CH2)5Br四、羧酸羥基的鹵置換反應四、羧酸羥基的鹵置換反應RCOOHRCOXPX5 或 (PX3 POX3 SOX2) a. a. 羧酸的鹵置換反應活性順序：羧酸的鹵置換反應