晶體藥物工程會議

1、藥物晶體工程技術研討會 情況介紹及學術交流參會人員：趙經緯參會人員：趙經緯 陳林陳林2012.3大會簡介o時間：3月8日-9日o地點：上海o主辦方：中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心o 上工院藥物晶體工程實驗室o到會人數：約300人o o 成都多家醫(yī)藥公司均派人參會學習到會專家介紹呂揚呂揚：女，博導，中國醫(yī)學科學院藥物研究所藥物晶型研究中心主任 社會兼職：新藥評委，獸藥評委，藥典委員會委員等 發(fā)表論文近300篇，專著一部沙作良沙作良：天津科技大學教授、博導 報告題目晶體懸浮與工業(yè)結晶，主要介紹了結晶器的設計尹秋響尹秋響 ：天津大學教授、博導、國家工業(yè)結晶工程技術中心主任 王永莉王永莉：天津大學教授 報告題目

2、藥物晶體形態(tài)的優(yōu)化與控制技術 o郎美東郎美東 博士生導師，華東理工大學教授，副院長o功能高分子學報副主編、華東理工大學學報編委、中國晶體學會晶體藥物專業(yè)委員會常務委員等職。o榮獲美國杜邦全球科學和工程獎(DuPont Science & Engineering Grant)，入選國家教育部新世紀優(yōu)秀人才、上海市曙光學者。o發(fā)表論文六十余篇，SCI 論文引用近600 余篇次，單篇最高引用逾100 篇次；申請國內外專利十多篇。o主要研究方向：藥物晶型、藥物劑型、不對稱有機化學、有機合成、高分子化學與物理、藥物控釋材料、組織工程材料、水凝膠等。o任國賓任國賓 博士，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物晶體

3、工程研究實驗主任。中國晶體學會會員、中國晶體學會藥物晶體學專業(yè)委員會常務委員、鄭州大學化工與能源學院兼職教授。o主要研究領域：主要研究領域：固態(tài)表征技術、高通量結晶技術、藥物結晶工藝優(yōu)化與在線分析控制技術（PAT）等；曾任諾華制藥（瑞士）藥物多晶型實驗室高級研究員，蘇州諾華制藥科技有限公司高級研究員、藥物結晶及成鹽實驗室主任，諾華（中國）生物醫(yī)學研究有限公司藥化藥學研發(fā)部高級研究員、專家組成員（藥物結晶及固態(tài)表征技術專家）。o發(fā)表論文40 余篇，申請專利10 項，各種學術報告30 余次；獲得天津市技術發(fā)明獎（一等）、教育部科學技術進步獎（一等獎）。o陸杰陸杰 江南大學化學與材料工程學院教授教授

4、，糧食發(fā)酵工藝及技術國家工程實驗室“生物分離技術團隊”負責人、江南大學“分離工程學科交叉創(chuàng)新團隊”負責人、江蘇省工業(yè)色譜分離工程技術研究中心總工程師、化學工程專業(yè)研究生導師、江南大學 立新制藥高端藥物精制技術聯合實驗室主任、新加坡南洋理工大學化學與生物醫(yī)學工程學院訪問教授。o主要研究方向主要研究方向：結晶科學的基礎理論研究及功能晶體材料、新型分離集成技術在制藥、生物與食品化工、資源與環(huán)境等領域的應用與推廣、高效、綠色、集成化的高端產品精制技術。o王靖康王靖康院士的學生：陸杰、任國斌、尹秋響、王永莉藥物晶型的重要性o藥物晶型對其藥效、毒副作用、藥代動力學等藥物重要指標參數均存在著巨大的影響，找尋

5、適合的藥物晶型，對于藥物的開發(fā)至關重要。會議內容簡介o多晶型對藥物的影響多晶型對藥物的影響：o 例子：短效、中效、長效胰島素，就是不同晶型溶解度不同產生的；o 阿折地平阿折地平：無定型穩(wěn)定性較差，型生物利用度高于型o頭孢妥侖匹酯頭孢妥侖匹酯：o 晶型，穩(wěn)定，但溶出度??；無定型溶解度大，但穩(wěn)定性欠佳；臨床應用為無定型o氯霉素氯霉素：A晶型幾乎沒有治療效果影響結晶及晶型的實驗條件o結晶濃度 結晶溶劑o結晶溫度 攪拌方式o光照、微波、磁場o結晶器的形狀：參會專家沙教授專門設計結晶器o降溫速度o晶種以及晶種的量：加入晶種的時機o 一句話，實驗過程中任何條件都可能影響結晶及晶型理論上o 可以根據結晶過程

6、中的影響因素，選取有關聯性的參數，制作相圖，比如溫度濃度圖，或者溫度時間圖，也就是工作窗，將合理結晶的區(qū)域直觀的表現出來。實 例oCASE1：某藥物有兩種晶型A(亞穩(wěn)態(tài))、B（穩(wěn)定態(tài)）,溶析法結晶，o降溫過程：一直緩慢的降溫，得到A、B混合；降溫至微微混濁，而后升溫至幾乎全清，再降溫結晶，得到目標晶型BoCASE2：某藥物，在實驗室結晶效果很好，外觀形態(tài)及各種表征都不錯。試生產時，不能析出晶體，冷卻攪拌幾小時，也沒有進展。停止攪拌10分鐘，再開動攪拌，晶體一下大量涌出。o而后，發(fā)現降溫太快，工廠直接到0度了，后改為緩慢降溫，重復出實驗室效果。oCASE3：某工廠產品，粒徑太細，需要專門一個制粒

7、車間將顆粒變粗，再銷售。經考察，是將料液直接加入預冷卻的罐體，然后結晶，導致晶型太細。后改為程序降溫，解決該問題。oCASE4：攪拌方式的影響o某品種，結晶，磁力攪拌，攪拌20小時，并且持續(xù)冰浴，產物仍不析出。后改為機械攪拌，產物很快析出。o結晶器：連續(xù)結晶器，間歇結晶器o連續(xù)結晶：化工上，一邊進料，一邊出料o 影響因素更多，比如出料口的高度o間歇結晶：處理完一批，再做下一批。o晶型的理論預測：晶體結構模擬，利用計算機軟件，結合已有的物理常數、物質結構，展開理論的預測，一般而言，一個物質，理論上可能存在幾十種甚至上百種晶型。但是，真正能穩(wěn)定存在的可能就只有幾到10多種，而有藥用價值的，很可能就

8、只有幾種。o 郎美東教授課題組長期進行此項研究o意義意義：已知化合物，也許目前藥用的并不是最佳晶型，通過預測，可以從理論上來判斷，從而指導晶型研究。如何表征晶型o晶體的描述晶體的描述：粒徑，堆密度，壓縮性，溶解度，吸濕性，晶形（晶習，或者晶體的形狀，比如柱狀、片狀、碟狀）o多晶型藥物結晶的分析方法多晶型藥物結晶的分析方法（表征）：oDSC,DTAoTGAo紅外和拉曼光譜法oXRD：XRPD,單晶XRDo固態(tài)核磁共振光譜法o顯微鏡分析o反氣相色譜法結晶過程中的一些儀器結晶過程中的一些儀器o荷蘭荷蘭Avantium平行結晶系統(tǒng)平行結晶系統(tǒng)o Crystall6o Crystallineo中通量及高通量結晶，實時反應信息傳輸，實時粒徑觀測和實時拉曼o可用于：多晶型篩選、鹽篩選、共結晶篩選、溶劑篩選；控制晶型、結晶行為、控制粒徑等梅特勒公司的一些梅特勒公司的一些PAT工具工具oPAT（實時在線）工具：oReactIR實時在線反應分析技術o實時量熱儀o在線濁度和pH計o在線粒徑檢測儀藥物晶型專利o國外大型制藥公司，首先是大通式專利大通式專利化合物專化合物專利利晶型專利或者工藝專利晶型專利或者工藝專利制劑專利制劑專利，層層包圍，步步推遲專利保護時間，延長藥物的市場專利權與獨占權。o突破國外原研的晶型專利：要有信心，國際大公司也有考慮不周全