第二講 手性概述

1、2.1 手性概念的提出手性概念的提出2.1.1 手性概念術(shù)語手性（Chirality），是參照人的左右手不能相互重疊而來。當一個物體不能與其鏡像重合時，被稱為手性物體，正如我們的左手右手一樣?！癱heir”是古希臘語中手的意思。 我們周圍的世界是手性的，構(gòu)成生命體系的生物大分子的大多數(shù)重要的構(gòu)件僅以一種對映形態(tài)存在。 一般就手性化合物而言，可能有四種不同的行為:(1):(1)只有一種異構(gòu)體具有所希望的生物活性，而另一種沒有顯只有一種異構(gòu)體具有所希望的生物活性，而另一種沒有顯著的生物活性；著的生物活性；(2)(2)兩種對映體都有等同的或近乎等同的兩種對映體都有等同的或近乎等同的定性和定量的生物活

2、性；定性和定量的生物活性；(3)(3)兩種對映體具有定量上等同兩種對映體具有定量上等同的但定性上不同的活性；的但定性上不同的活性；(4)(4)各對映體具有定量上不同的各對映體具有定量上不同的活性?；钚?。例如，它們可能有不同的味道，不同的氣味，最重要的是，各對映體可能表現(xiàn)出極不相同的生理行為。廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)的手性除草劑、殺蟲劑和植物生長調(diào)節(jié)劑同樣表現(xiàn)出強烈的生物識別作用。獲得手性化合物的不同途徑獲得手性化合物的不同途徑拆分拆分和和或或或或手性池手性池前手性前手性化合物化合物天然手性天然手性化合物化合物消旋消旋化合物化合物催化不對稱合成催化不對稱合成孟山都公司的孟山都公司的L- L-多巴生產(chǎn)工藝多

3、巴生產(chǎn)工藝第一例工業(yè)化成功的催化不對稱反應(yīng)（第一例工業(yè)化成功的催化不對稱反應(yīng)（19701970S S）COOHNHCOCH3OMeAcOCOOHNHCOCH3OMeAcOHCOOHNH2OHHOHH2HClCat.*L-DopaPPMeOMeORhOCH3OCH3HH+治療帕金森病治療帕金森病(S)-Metolachlor (Novatis, 1996)不對稱合成最大的工業(yè)化例子（不對稱合成最大的工業(yè)化例子（10,000 噸噸/年）年）NCH2ClH3COONCH2ClH3COOaR, 1SaS, 1S2 active stereoisomersNCH2ClH3COONCH2ClH3COOaR

4、, 1RaS, 1R2 inactive stereoisomersNHH3CO1SNOIr(COD)Cl2 / L*ClClONCH2ClH3COONCH2ClH3COOaR, 1SaS, 1S(S)-MetolachlorFePPPh22Xyl-Josiphosee 79%TON 1 000 000TOF 30 000/s material amount MEA-imine10,000 Kg Ir(COD)Cl22 34 g Ligand 68 g NaI 92 g H2SO4 250 gH. U. Blaser, ASC 2002, 344, 17除草劑除草劑2.3.1 異構(gòu)體異構(gòu)體 構(gòu)

5、造異構(gòu)體 由于共價鍵的排列(順序)不同而形成的同分異構(gòu)體稱為構(gòu)造異構(gòu)體，構(gòu)造異構(gòu)可能導(dǎo)致形成不同的官能團。構(gòu)造異構(gòu)體有時也稱為構(gòu)成異構(gòu)體。 構(gòu)造異構(gòu)體常用于區(qū)分具有相同分子式但物理性質(zhì)不同的兩種化合物。乙醇和甲醚，它們是不同種類的化合物。1-丙醇(CH3CH2CH2OH，沸點為97.4)和2-丙醇CH3CHOHCH3,沸點為82.4)都是分子式為C3H6O的醇，但它們是構(gòu)造異構(gòu)體。它們不能通過鍵的旋轉(zhuǎn)而互變，并且也不呈鏡面對稱，因此它們不屬于其他類別的異構(gòu)體。 構(gòu)象異構(gòu)體 如果兩個或兩個以上的化合物通過鍵的旋轉(zhuǎn)而相關(guān)，則互稱為構(gòu)象異構(gòu)體。構(gòu)象異構(gòu)體為立體異構(gòu)體的一種。 碳是四價原子，能夠形成四

6、根共價鍵。一旦形成鍵，這些鍵將指向四面體的四角。然而，一旦存在一個以上的四面體中心，這些四面體之間將有一系列不同的空間排列方式。舉一個簡單的例子，乙烷具有兩個sp3碳中心。隨著碳-碳鍵的旋轉(zhuǎn)能夠畫出多種結(jié)構(gòu)，其中有兩種極限式:其中一種結(jié)構(gòu)式中所有的鍵相互重疊(重疊式)，另一種結(jié)構(gòu)式中所有的鍵相互離得盡可能地遠(交叉式) 。 構(gòu)型異構(gòu)體 立體異構(gòu)體:其分子由相同數(shù)目和相同類型的原子組成，是具有相同的連接方式但構(gòu)型不同的化合物。其分子具有相同的元素組成(也有相同的官能團組成)，但是官能團在三維空間上的排列不同，這種立體異構(gòu)體也稱為構(gòu)型異構(gòu)體。構(gòu)型異構(gòu)體不能通過鍵的旋轉(zhuǎn)，而只有通過鍵的斷裂和形成才能

7、互相轉(zhuǎn)變。構(gòu)型異構(gòu)體有兩種:幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體。 幾何異構(gòu)體（1）順/反異構(gòu)體E/Z異構(gòu)體 當幾何異構(gòu)體被三或四取代基時(此處不將氫作為取代基)，順反標記則無法滿足要求?？刹捎昧硪环N標記體系，此體系根據(jù)取代基確定基團優(yōu)先順序，規(guī)定原子序數(shù)高的取代基較優(yōu)先。 BrClFH優(yōu)先順序高優(yōu)先順序低優(yōu)先順序高優(yōu)先順序高優(yōu)先順序高優(yōu)先順序低優(yōu)先順序低優(yōu)先順序低BrClHFZE 左邊結(jié)構(gòu)的碳-1上，Br原子序數(shù)大于Cl，因此Br優(yōu)先于Cl,碳-2上F優(yōu)先于H。因此，在左邊結(jié)構(gòu)中，兩個高優(yōu)先的取代基位于同一側(cè)，此構(gòu)型標記為Z (類似于順式)。相反地，在右邊結(jié)構(gòu)中，兩個高優(yōu)先順序的基團位于分子的兩側(cè)，被標記

8、為E。 E和Z標記應(yīng)用于有三取代基或四取代基的不能用順式，反式標識的幾何異構(gòu)體。在判斷Z/E構(gòu)型之前，應(yīng)根據(jù)基團的原子序數(shù)判斷各取代基的優(yōu)先順序。Z構(gòu)型(類似于順式)表示高優(yōu)先的基團位于分子的同一側(cè)，而E構(gòu)型(類似于反式)意味著它們分別處于分子的異側(cè)。 旋光異構(gòu)體 對映異構(gòu)體(enantiomers) 一對化合物分別具有一個或者多個手性中心并且兩者互為實物與鏡像的關(guān)系，稱為對映異構(gòu)體?！癳nantio”在古希臘語中的是“相反”的意思，“對映體” 是一種特殊的立體異構(gòu)體，是指無法相互疊合的互為鏡像的一對分子。對映異構(gòu)體在非手性環(huán)境中具有相同的物理和化學(xué)性質(zhì)（比如熔、沸點和溶解度），唯一的不同是它

9、們對于偏振光的偏振方向不同，它們對偏振光旋轉(zhuǎn)角度相同但方向相反。常被稱為旋光異構(gòu)體。 。 右旋和左旋對映體的等摩爾混合物稱為外消旋混合物或外消旋體。當然，它的旋光值應(yīng)該是零，因為兩個對映體的數(shù)值相等方向相反的旋光彼此抵消。如d-和l-乳酸的l:1混合物對平面偏振光不產(chǎn)生凈偏轉(zhuǎn)，這一比例的對映異構(gòu)體混合物稱為外消旋體。外消旋混合物在其分子名稱的前面冠以()或(dl)，或rac。許多天然產(chǎn)物和藥品具有手性中心，都有對映異構(gòu)體。但是由于生物作用中特定的三維結(jié)構(gòu)要求，通常天然產(chǎn)物、酶或藥物靶點只能識別一個異構(gòu)體。 非對映異構(gòu)體(diastereoisomers) 非對映異構(gòu)體(diastereoiso

10、mers)是指分子具有二個或多個手性中心，并且分子間為非鏡像的立體異構(gòu)體。 具有一個以上手性中心的化合物存在許多對對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。非對映體被定義為具有相同化學(xué)組成，但不是鏡像，在分子中的一個或多個不對稱中心具有不同的構(gòu)型而彼此不同的物質(zhì)。非對映異構(gòu)體之間不呈鏡面對稱，具有不同的物理性質(zhì)，其混合物能夠被分離。例如，2-氯-3-羥基丁烷，可以畫出四個不同的結(jié)構(gòu):二對對映體化合物，四個非對映體化合物。 非對映異構(gòu)體是旋光異構(gòu)體，具有旋光性，但在某種情況下，它的旋光度為零，這就是內(nèi)消旋體。 在酒石酸分子中含有兩個手性碳原子，這兩個碳原子上所連接的基團相同，這是兩個相同的手性碳原子，圖中化合物

11、(3)沒有手性、無旋光性，稱為內(nèi)消旋體酒石酸(meso tartaric acid)。化合物（1）和（2）為對映異構(gòu)體，其中（2）為右旋酒石酸，（1）為左旋酒石酸，它們的等量混合物就是外消旋酒石酸。（1）與(3)或（2）與(3)之間的關(guān)系不是物體與鏡像的關(guān)系。它們叫做非對映異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體的化學(xué)性質(zhì)基本上相同，但是物理性質(zhì)卻不同，例如熔點、密度、介電常數(shù)、溶解度等都不相同，其旋光性差異更大。表2-1所示各種酒石酸立體異構(gòu)體的物理性質(zhì)。 外消旋體(raceme)是指兩種對映體的1:1混合物，可用dl或()表示。外消旋體也稱為外消旋物或外消旋混合物。外消旋化racemization是指一種化合

12、物轉(zhuǎn)化為兩個對映異構(gòu)體的等量混合物的過程。內(nèi)消旋體(mesomer)是指分子內(nèi)具有2個或多個非對稱中心，但又有其他對稱因素，如對稱面等存在，因而使整個分子不具有對稱性，沒有對映異構(gòu)體存在，用meso表示，例如內(nèi)消旋酒石酸。 含有n個互異性手性碳原子的化合物則有可能存在2n個立體異構(gòu)體 從這些結(jié)構(gòu)中可以看出，D-赤蘚糖(4)和L-赤蘚糖(5)互為對映體異構(gòu)體，(D)-蘇糖(6)和 L-蘇糖(7)也互為對映體。而赤蘚糖和蘇糖之間則為非對映體，即結(jié)構(gòu)式(4)與(6)和(7)以及結(jié)構(gòu)式(5)與(6)和（7）之間不存在實物與鏡像的對映體關(guān)系。 D和L異構(gòu)體 D和L用于標記分子的絕對構(gòu)型，傳統(tǒng)上常用于標記

13、生化過程中的重要化合物。它們本身并不具有專一性并且也不能確定旋光的方向。D/L標記需要參照化合物，一般按照與D-或L-甘油醛的絕對構(gòu)型的實驗化學(xué)關(guān)聯(lián)而指認。D/L標記常被用來描述氨基酸或糖。此外，現(xiàn)在已經(jīng)很少使用D和L標記。也常用小寫的d和l來表示，它僅僅與偏振光的旋轉(zhuǎn)方向有關(guān)。 (+)-甘油醛的構(gòu)型被指定為D構(gòu)型，(-)-甘油醛為L構(gòu)型，其他分子構(gòu)型與(+)-甘油醛構(gòu)型相似的標記為D，與(-)-甘油醛相似的標記為L。 （Fischer慣例） 數(shù)字1到4表示優(yōu)先順序從高到低，可以看出L-丙氨酸取代基優(yōu)先順序和L-甘油醛的一致。但是由于這一體系不考慮取代基的化學(xué)性質(zhì)，因而被淘汰了。有可能D構(gòu)型的

14、旋光為(-)，反之亦然。如L-(-)-甘油醛的氧化物2,3-二羥基丙酸為L-(+)-型羧酸。 使用R/S標記必須遵守卡恩-因格德-普里洛格(Cahn-Ingold-Prelog)規(guī)則：根據(jù)與手性中心相連基團的優(yōu)先順序?qū)⑵溥M行排列，分別標記1到4，其中1的優(yōu)先順序最高。 從最低優(yōu)先順序基團的對面觀察余下的三個基團，按基團1、2、3的順序畫圈。 如果所畫圈的方向為順時針，則手性中心標記為R( rectus )，逆時針則標記為S(sinister)。 對于每一個手性中心重復(fù)上述三步。 偏振儀 具有光學(xué)活性的化合物對平面偏振光產(chǎn)生的偏轉(zhuǎn)角度稱為旋光度，符號為。利用旋光儀測定旋光度時，除了光活性化合物本

15、身的性質(zhì)之外，還有一些因素影響，如光源的波長、溫度、樣品液的濃度、溶劑的類型和樣品管的實際長度。所以一般采用比旋光度，而不是旋光度。比旋光度的定義是：采用10厘米長的樣品管和樣品濃度為1g/ml時所測定的偏轉(zhuǎn)角度。 旋光純 單一對映異構(gòu)體的樣品是旋光純的。然而通常情況是能檢測到旋光，但又低于純異構(gòu)體的旋光值，這是由于其中一種對映異構(gòu)體過量。對映體過量百分數(shù)用e.e.表示。在手性化合物的合成中常用到e.e.值，然而只有當對映異構(gòu)體被分離后才能確定e.e. (enantiomeric excess)值。光學(xué)活性、光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度光學(xué)活性:實驗觀察到的一種物質(zhì)將單色平面偏振光的平面向觀察者的右邊

16、或左邊旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)。光學(xué)異構(gòu)體:對映體的同義詞，現(xiàn)已不常用，因為一些對映體在某些光波長下并無光學(xué)活性。光學(xué)純度:根據(jù)實驗測定的旋光度，在兩個對映異構(gòu)體混合物中一個對映體所占的百分數(shù)，不能用于敘述由其它方法測定的對映體純度。 對稱面 (m) 如果一個分子的所有原子都處在一個平面上，或者有一個能把分子分為物體和鏡像兩部分的平面，該平面稱為這個分子的對稱面。 如果一個分子能夠被一個平面分割成兩個部分，而這兩個部分剛好互為實物與鏡像關(guān)系，那么這個平面即為此分子的對稱平面，該分子則具有平面對稱因素，這就是一個對稱分子，它和它的鏡像能夠彼此重疊，所以分子是非手性分子。 對稱中心 (i) 如果在所有穿過分子中

17、心的直線上，離中心等距離處都有相同的原子(團)，則此中心稱為對稱中心。 簡單旋轉(zhuǎn)對稱軸 (Cn) 當一條直線穿過一個分子并使這個分子以該條直線為軸旋轉(zhuǎn)(2/n)角度后仍能與原來分子中的各原子(團)的空間排列相同，即分子的空間圖形復(fù)原，該直線就是這個分子的簡單對稱軸。任何分子都有C1對稱元素，而有無Cn軸也不能對分子有無手性作出判斷，如內(nèi)消旋酒石酸和光活性的酒石酸都有C2軸。 交替對稱軸 (Sn)當一個分子圍繞一個穿過此分子的軸旋轉(zhuǎn)一定角度(2/n)后，再把垂直于此軸的平面作為鏡面而得到的鏡像與原來的物體分子完全一樣，該軸即為這個分子的交替對稱軸。一般含有交替對稱軸的分子也常同時含有對稱平面m或

18、對稱中心I，只具有n重交替對稱軸的分子是很少見的?？梢钥闯?，當分子中有對稱面，對稱中心或S4時，其實物和鏡像的分子是一樣的，二者可以完全重合。 拆分（Resolution)從對映異構(gòu)體的混合物中分離出對映異構(gòu)體稱為拆分。對映異構(gòu)體的拆分，其基本原理是由勞里斯巴斯德(Louis Pasteur)在19世紀中葉提出的。對映異構(gòu)體混合物拆分的三種基本方法為:(a) 通過機械方法使異構(gòu)體不是以1:1的比例結(jié)晶出。(b) 通過酶或微生物識別一種異構(gòu)體并將其轉(zhuǎn)變，而另一種異構(gòu)體保留在溶液中。(c) 通過合成非對映異構(gòu)體，由于它們的物理性質(zhì)不同，利用傳統(tǒng)的分離方法進行分離。 外消旋:以外消旋體或兩種對映體各

19、50%混合物存在，也表示為d l (不鼓勵使用)或()(較好)。外消旋物也稱為外消旋混合物或外消旋體。內(nèi)消旋化合物:分子內(nèi)具有2個或多個非對稱中心但又有對稱面，因而不能以對映體存在的化合物，例如內(nèi)消旋酒石酸。內(nèi)消旋化合物用前綴meso表示。外消旋化:一種對映體轉(zhuǎn)化為兩個對映體的等量混合物。這是普渡大學(xué)的Brenster提出的一個描述一份部分外消旋化樣品的新概念，例如一份樣品包含70%的A和30%的B，被稱為“scalemic”（偏向一邊的）。此概念有點類似于手性藥物研制中涉及到的“優(yōu)映體”（活性高的異構(gòu)體，eutomer）與“劣映體”（活性低的異構(gòu)體，distomer）。 2.4.2.2 X射

20、線衍射法測定絕對構(gòu)型射線衍射法測定絕對構(gòu)型2.4.2.3 單色光旋光性測定絕對構(gòu)型單色光旋光性測定絕對構(gòu)型 2.4.2.4 旋光譜（旋光譜（ORD）和圓二色性光譜）和圓二色性光譜(CD)式中， 為測定的旋光 L為樣品池光路長度(dm) c為濃度(g/100ml) D為用于測定的光波長D線，20為溫度() 測定樣品光學(xué)純度的經(jīng)典方法是使用旋光儀。光學(xué)純度通過把測量的比旋表達為純對映體旋光的百分數(shù)。旋光的測量可被用于測定對映體純度，前提是在特定的條件下用勻質(zhì)的樣品小心地讀數(shù)。本方法并無線性關(guān)系。用旋光測量法測定的對映體純度應(yīng)由另一種獨立的方法加以確認。旋光測量是測定對映體組成的傳統(tǒng)方法。這個方法可

21、以提供很快的，但在多數(shù)情況下不是很精確的結(jié)果。這個方法有其局限性：(1)必須知道在實驗條件下的純對映體的比旋光，以便與樣品的測量結(jié)果進行比較；(2)旋光的測量或光學(xué)純度的測定可能受到許多因素影響，如偏振光波長、有無溶劑、用于測量的溶劑、溶液的濃度、溫度，最重要的是，測量會受到具有大比旋的雜質(zhì)的存在的顯著影響；(3)需要相對多量的樣品，化合物的必須足夠大以獲得合理的數(shù)值；(4)必須得到純產(chǎn)物以便獲得用于比較的比旋，而在處理過程中不應(yīng)發(fā)生某一對映體的異常富集。 有一個例子，當用不同的還原劑還原對映體純的L-亮氨酸為亮氨醇時，得到的產(chǎn)物旋光不同:用甲硼烷-二甲硫醚時，所得產(chǎn)物的比旋是D20=+4.8

22、9(純液體)當用NaBH4或LiAlH4還原鹽酸亮氨酸乙酯時，所得到的亮氨醇的比旋為D20=+1.22+1.23。起初，將這解釋為在使用NaBH4或LiAlH4時可能發(fā)生了外消旋化。但后來發(fā)現(xiàn)是產(chǎn)物中痕量的左旋雜質(zhì)，因其比旋大而導(dǎo)致了錯誤的比旋值。OOHNH2OHNH22.5.2 對映體過量（對映體過量（enantiomericenantiomeric excess excess） 有機合成中常用產(chǎn)率(yield)來描述有機合成反應(yīng)的結(jié)果，產(chǎn)率是指實際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的百分比。而對于手性合成則既要考慮產(chǎn)率，又要考慮光學(xué)產(chǎn)率。 對映選擇性是酶催化反應(yīng)的重要特性。反應(yīng)的對映選擇性和非對映選擇性程度可

23、以用高、中、低來定性描述，用對映體過量(enantiomeric excess，e.e.)則可以定量描述反應(yīng)的對映體選擇性。對映體過量率是指反應(yīng)后主要對映體產(chǎn)物的過量百分數(shù)。相應(yīng)地，非對映體組成可描述為非對映體過量(diastereoiomeric excess，d.e.)，它指一個非對映體對另一個非對映體的過量， 例如，一個樣品中，R構(gòu)型占75%，S構(gòu)型占25%， 則R的對映體過量 % e.e. =（75%-25%）/100% = 50% 對映體組成分析對手性合成研究很重要。目前主要采用三種分析方法:旋光法，NMR法，手性色譜法。 手性色譜法手性色譜法 氣相色譜法 手性氣相色譜法是測定對映體

24、混合物的受親睞的分析方法。這種靈敏的方法不受痕量雜質(zhì)影響，操作方便快捷。此法使用含有高對映體純的拆分輔助劑的手性固定相。要分析的對映體與固定相發(fā)生快速和可逆的非對映體的相互作用，因此可以不同的速度被洗脫（以保留時間tR表示），其分離度取決于分析樣品與手性固定相的相互作用。 液相色譜法 用GC分析對映體組成是一種有效的方法。然而它僅限于揮發(fā)性的和熱穩(wěn)定性的化合物，這一局限可通過使用手性固定相或移動相的HPLC得到補充。 近十年來，用于對映體純度測定的快捷簡便的液相色譜方法的開發(fā)，在手性化合物分析中可能是最重要的發(fā)展。 用手性固定相的GC和HPLC可以分離許多化合物。一般，如果要分離的化合物具有低

25、沸點（例如低于260），或它們可被轉(zhuǎn)化為低沸點化合物，并在分析過程中不發(fā)生外消旋化作用，它們就可以用GC來分析。如果化合物的沸點高，或化合物有分解或外消旋化的傾向，可選用HPLC進行分析測定。 核磁共振光譜核磁共振光譜(NMR) 法。法。 在手性溶劑、手性衍生化試劑或手性位移試劑作用下，對映體分子間1H、13C或31P、19F的化學(xué)位移不同，據(jù)此可以測定各對映體的組成情況。 CF3COClOCH3R*OH +CF3OCH3COOR*手性衍生劑法2.6.1生物催化反應(yīng)的選擇性生物催化反應(yīng)的選擇性 化學(xué)選擇性(chemoselectivity) ：是指在一定的反應(yīng)條件下，優(yōu)先對底物分子中某一功能基

26、團起化學(xué)反應(yīng) 。圖 化學(xué)法還原酮酯 圖 生物催化法還原酮酯 區(qū)域選擇性(regioseletivity)：是指在一定的反應(yīng)條件下，優(yōu)先選擇與分子內(nèi)不同位置的某一相同功能基團起化學(xué)反應(yīng)，生成某一種異構(gòu)體，而另一種異構(gòu)體則很少生成。圖 酶的區(qū)域選擇性水解反應(yīng) 圖 面包酵母的選擇性脫氫反應(yīng) 圖 烯烴的加成反應(yīng) 立體選擇性 立體異構(gòu)體(stereoisomer)是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，它可分為順反異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體三種,也可分為對映異構(gòu)體(enantiomers)和非對映異構(gòu)體(diastereomers)兩大類。因此，立體選擇性(stereoselectivity)又分為對映選擇性和非對映選擇性。 對映選擇性(enantioselectivity)是指反應(yīng)優(yōu)先生成一對對映異構(gòu)體中的某一種，或者是反應(yīng)優(yōu)先消耗對映異構(gòu)體反應(yīng)物(外消旋體)中的某一對映體，后者又稱為去消旋化(deracemization)或不對稱轉(zhuǎn)化。非對映選擇性(diastereoselectivity)是指反應(yīng)優(yōu)先生成某一非對映異構(gòu)體產(chǎn)物。 圖 豬肝酯酶