染色體疾病地產(chǎn)前診斷

1、WORD格式染色體疾病的產(chǎn)前診斷時(shí)間 :2021-01-31來(lái)源 : 網(wǎng)絡(luò)綜合整理染色體病是指由染色體異常引起的疾病。據(jù)估計(jì)染色體異常占出生兒的1/150 1/120 。產(chǎn)前診斷中最常見(jiàn)的染色體異常有：染色體數(shù)目異常、染色體構(gòu)造異常和微構(gòu)造異常染色體疾病。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)每年出生染色體異常的新生兒約10 萬(wàn)人，在活嬰兒中染色體異常者占 0.3%。因此，普及染色體疾病的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷，對(duì)降低出生缺陷的發(fā)生有著非常重要的意義。下面就常見(jiàn)的染色體疾病及染色體病的產(chǎn)前篩查和染色體疾病的產(chǎn)前診斷作簡(jiǎn)單的闡述。一、染色體數(shù)目異常疾病染色體數(shù)目異常是臨床上最主要的染色體病，其中以 13 號(hào)、 21 號(hào)、

2、18 號(hào)， X、 Y 染色體異常最為常見(jiàn)， 占染色體非整倍體畸變 95%以上。這些染色體異常占全部染色體病的 80% 90%。常見(jiàn)的可以進(jìn)展產(chǎn)前診斷的染色體病有以下幾種。專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式一 21 三體綜合征21 三體綜合征 trisomy21 syndrome 又稱(chēng)先天愚型綜合征和唐氏綜合征 Downsyndrome ，專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式是胎兒和新生兒中最常見(jiàn)的非整倍體染色體異常。 在新生兒中的發(fā)病率為 1/600 ，在受精卵中為 1/150 。主要的臨床特征為：智力低下，特殊面容，眼裂上斜，鼻梁扁平，舌大、外伸和流涎。約 40%患者伴有先天性心臟病。專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式患者

3、核型絕大多數(shù)92.5%為單純型21 三體，即47，*， xy ， 21； 4.8%為易位型如 14/21 、 21/22 易位；少數(shù)為嵌合型。單純型21 三體幾乎都是新突變，與父母核型無(wú)關(guān)，它是減數(shù)分裂染色體不別離所致。單純型21 三體的發(fā)生率與母親的生育年齡密切相關(guān)，高齡孕婦生育21 三體患兒的比例明顯升高。專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式二 18 三體綜合征專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式18 三體綜合征又稱(chēng)為Edward 綜合征， 是一種嚴(yán)重的畸形，出生后不久死亡?；純号R床表現(xiàn)專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式為頭面、手足有嚴(yán)重畸形，頭長(zhǎng)而枕部凸出，猶如冬瓜樣，稱(chēng)冬瓜頭。眼距寬，眼球小，手緊握拳，足突出，向背部翹

4、起，呈帆船狀腳，95%的病例有先天性心臟病。細(xì)胞遺體學(xué)檢查 80%患者核型為 47， XY或 *， 18；另外 10%患者為嵌合體，即 46，XY或 */47 ，XY或 *， 18；其余為各種易位， 主要是 18 號(hào)與 D組染色體的易位。三 13 三體綜合征13 三體綜合征又稱(chēng)Patau 綜合征。新生兒中的發(fā)病率為125 000 。臨床表現(xiàn)為智力發(fā)育障礙、小頭、眼球小、前腦發(fā)育缺陷，常伴有腭裂。專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式細(xì)胞遺傳學(xué)檢查80%的病例為游離型13 三體，核型為47， *或 XY， 13。其余的為嵌合型或易位型。易位型通常以13 號(hào)和 14 號(hào)染色體羅泊遜易位居多。四性染色體異常綜合征

5、專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式1. klinefeltersyndrome綜合征：又稱(chēng)先天性睪丸發(fā)育不全綜合征。臨床表現(xiàn)主要是小睪專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式丸、無(wú)精子產(chǎn)生，97%患者不育。 患者男性第二性征發(fā)育差，身材高， 四肢長(zhǎng)， 可有智商低，專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式精神異常及精神分裂癥傾向。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查絕大多數(shù)患者核型為47，*Y。大約有15%患專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式者為嵌合體，其中常見(jiàn)的為46， */47， *Y；46， XY/48*XY。額外的 X 是由于親代減數(shù)分裂時(shí) X 染色體不別離的結(jié)果。2. XYY綜合征：在男嬰中發(fā)生率為1900。患者男性表型正常，身材高大，易興奮，常有攻擊行為。

6、睪丸發(fā)育不全，生精過(guò)程障礙。 XYY核型是父親精子形成過(guò)程中第二次減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生 Y 染色體不別離的結(jié)果。專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式3. Turner綜合征：又稱(chēng)為45，X，女性先天性性腺發(fā)育不全綜合征。染色體為X 單體。在專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式新生兒女?huà)胫械陌l(fā)病率為0.2% 0.4%，患者表型為女性，身材矮小，智力一般，頸部發(fā)際專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式低，女性第二性征發(fā)育不全。細(xì)胞遺傳單方面Turner綜合征的核型典型的是45， X；約占專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式55%。其他核型常見(jiàn)有嵌合體 46， * 和是雙親配子形成過(guò)程中的不別離， 其中46，X 和 X 等臂染色體X， i75%的染色體喪

7、失發(fā)生在男方， xq。本病發(fā)病機(jī)制絕大局部是由于精卵專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式細(xì)胞的染色體不別離所致。專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式4.47 ，*Y和多 X 女性綜合征： 本病又稱(chēng)多雌綜合征， 其外形、性功能與生育能力都是正常，有少數(shù)患者有繼發(fā)閉經(jīng)。約 2/3 的患者有智力低下。多 X 綜合征是由于細(xì)胞的減數(shù)分裂時(shí)染色體的不別離所致。 X 染色體數(shù)目愈多，智力損害和發(fā)育畸形愈嚴(yán)重。專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式其他染色體三體綜合征能活到出生的非常難見(jiàn)。大局部的7- 三體、8- 三體、 10- 三體和14-專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式三體綜合征都在早孕期流產(chǎn)，除非是嵌合體。專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式二、染色體構(gòu)造異

8、常一常染色體構(gòu)造異常包括染色體局部缺失、環(huán)狀染色體、等臂染色體、倒位、易位、重復(fù)、插入等染色體構(gòu)造的改變。二性染色體構(gòu)造異常X 染色體構(gòu)造畸變包括 X 短臂缺失 *P-； X 染色體長(zhǎng)臂缺失 *q-； X 等臂染色體、 X 環(huán)形染色體； 易位染色體和 X 脆性綜合征。 Y 染色體構(gòu)造異常包括 Y 的長(zhǎng)臂或短臂缺失；等臂染色體 i yq和 i yp ；環(huán)形染色體和雙著絲粒染色體等。三染色體微構(gòu)造異常綜合征染色微構(gòu)造異常疾病是由于染色體微小片段缺失或重復(fù)，使正?；蚪M劑量發(fā)生改變而導(dǎo)專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式致臨床可識(shí)別的一組疾病。染色體微構(gòu)造異常是用常規(guī)的染色體顯帶方法不能或不容易被發(fā)現(xiàn)的染色體構(gòu)

9、造異常。隨著分子細(xì)胞遺傳技術(shù)的開(kāi)展，特別是最近兩年CGH微陣列方法的引進(jìn)，被發(fā)現(xiàn)的染色體微構(gòu)造引起的疾病將會(huì)越來(lái)越多。下面簡(jiǎn)單介紹幾種常見(jiàn)的染色體微缺失綜合征。1.22q11.2 微缺失綜合征： 22q11.2 微缺失綜合征是由于22 號(hào)染色體長(zhǎng)臂近著絲粒端微片段 22q11.21缺失引起的遺傳綜合征，其遺傳病理根底是22q11.2片段的微缺失。主要臨床表現(xiàn)為心臟畸形、面容異常、胸腺發(fā)育不良、腭裂及低鈣血癥5 個(gè)病癥。又稱(chēng)DiGeorge 綜合征 DiGeorgesyndrome，DGS和腭心面綜合征 velocardiofacialsyndrome，VCFS。近年研究認(rèn)為22q11.2微缺失

10、綜合征與學(xué)習(xí)認(rèn)知障礙、精砷異常、發(fā)育緩慢等有關(guān)。其發(fā)病率為活產(chǎn)新生兒的 1/4000 1/3000 。是人類(lèi)最常見(jiàn)的染色體微缺失綜合征。2.22q11微重復(fù)綜合征：22q11 微重復(fù)綜合征是由 22q11.2 區(qū)域所含的 DNA微重復(fù)所致。臨床表現(xiàn)與22q11.13 缺失綜合征相似，但有其特殊表型，其中包括上位眉毛，眼眶下斜、輕度小頜、臉部細(xì)長(zhǎng)等。3. Prader-Willi綜合征： Prader-Willi綜合征 PWS又稱(chēng)X力減退 - 智力減退 - 性腺功能減退與肥胖綜合征，是Angelman 綜合征同系15q11 q13 的缺失所致。4. Williams綜合征： Williams 綜

11、合征是指因7 號(hào)染色體長(zhǎng)臂近著絲端片段7q11.23 微缺失引起，主要臨床表現(xiàn)有動(dòng)脈狹窄，精神發(fā)育不良和認(rèn)知缺陷。發(fā)病率為1/10 000 。5. 其他常見(jiàn)的染色體微缺失綜合征： 1P36 單體綜合征， 1q 局部單體綜合征， 1q 局部三體綜合征， 4P 局部單體綜合征， 5P 局部單體綜合征， 18q24.1 q24.13 缺失和 16 號(hào)、 7號(hào)染色體短臂局部缺失綜合征。染色體微缺失是不能通過(guò)核型分析檢測(cè)出來(lái)的，需用高分辨染色體核型分析，現(xiàn)可用特異探針進(jìn)展FISH 探測(cè)和 QF-PCR通過(guò)擴(kuò)增短串聯(lián)重復(fù)序列檢測(cè)和CGH微陣列方法檢測(cè)。三、染色體病的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷方法一產(chǎn)前唐氏綜合征篩

12、查目前唐氏綜合征的篩查方法主要有：（ 1孕中期二聯(lián)篩查：指以中孕期 15 20 周血清甲胎蛋白 AFP和游離 B-HCG為指標(biāo)，結(jié)合孕婦年齡等參數(shù)計(jì)算胎兒患唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)的方法。2三聯(lián)篩查：以中孕15 20 周血清AFP、游離 B-HCG、非結(jié)合雌三醇E3為指標(biāo)，結(jié)合孕婦年齡等參數(shù)計(jì)算胎兒患唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)合篩查方法。3聯(lián)合篩查：早孕1113 周超聲測(cè)定胎兒頸后透明層nuchal translcenc， NT厚度，結(jié)合孕婦血清游離B-HCG和妊娠相關(guān)血漿蛋白A pregnancy associated plasmaprotein-A， PAPP-A水平以及孕婦年齡以計(jì)算胎兒患唐氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)

13、。據(jù)報(bào)道， 單用年齡 35 歲Down綜合征的檢出率僅為49%；中孕二聯(lián)篩查檢出率為73%；中孕三聯(lián)篩查檢出率為78%；早孕 NT B-HCG PAPP-A檢出率為86%。用 NT NB鼻骨B-HCG PAPP-A AFP E3 的方案那么Down綜合征的檢出率可95%。在我國(guó)目前廣泛開(kāi)展的是中孕二聯(lián)篩查，其方法簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉。有條件的地區(qū)已開(kāi)展早專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式孕 NT PAPP-AB-HCG的方案。唐氏篩查只是一種篩查方法，不能作為診斷，篩查高風(fēng)險(xiǎn)患者還須進(jìn)一步做染色體檢查才能確診。二細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)主要從染色體的數(shù)目、形態(tài)、構(gòu)造和行為來(lái)研究人類(lèi)的遺傳現(xiàn)象，主要應(yīng)用常規(guī)

14、 G顯帶技術(shù)。 每個(gè)單倍體都可以顯示 150550 條帶，每條帶大約代表 5 10106 bP 的 DNA。高分辨顯帶是采用細(xì)胞同步化等方法，獲得大量?jī)?yōu)質(zhì)的有絲分裂晚前期或早中期的顯帶核型。高分辨顯帶染色體的優(yōu)點(diǎn)是染色體細(xì)長(zhǎng)，顯出的帶紋多可達(dá)500 1000 條帶，從而極大地提高了識(shí)別染色體細(xì)胞微構(gòu)造改變的能力?？梢詸z出常規(guī)G顯帶技術(shù)難以發(fā)現(xiàn)的染色體缺陷，提高了染色體病的檢出率。利用染色體顯帶技術(shù)可對(duì)經(jīng)過(guò)培養(yǎng)的絨毛、羊水、臍血中的胎兒細(xì)胞進(jìn)展核型鑒定，以發(fā)現(xiàn)染色體數(shù)目及構(gòu)造的改變。目前該技術(shù)仍是診斷13,18,21三體等染色體病的金標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用胎兒細(xì)胞培養(yǎng)作核型鑒定細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)的適應(yīng)證有：（

15、1年齡 35 歲的孕婦；（ 2有染色體病的孕婦；（ 3家族中有遺傳病的孕婦；（ 4出生過(guò)先天畸形兒和宮內(nèi)死胎的孕婦，有習(xí)慣性流產(chǎn)史的孕婦；（ 5接觸過(guò)放射線的孕婦；（ 6出生過(guò)染色體病兒的孕婦；（ 7 Down篩查陽(yáng)性的孕婦；（ 8超聲檢查胎兒 NT3 mm 的孕婦；（ 9早、中孕超聲檢查有胎兒構(gòu)造異常和胎兒宮內(nèi)發(fā)育不良的孕婦等。三熒光原位雜交技術(shù) fluorescence in situ hybridization ， FISH FISH 是分子遺傳學(xué)和免疫學(xué)相結(jié)合，采用核酸序列作為探針，用熒光素直接標(biāo)記或非放射性物質(zhì)標(biāo)記后與靶 DNA進(jìn)展雜交，在熒光顯微鏡下對(duì)標(biāo)本中待測(cè)核酸進(jìn)展定性、定位分

16、析。 FISH 具有快速、準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)?？捎糜谕庵苎?xì)胞、臍血、未經(jīng)培養(yǎng)的間期細(xì)胞染色檢查；快速的性染色體檢查；快速的染色體產(chǎn)前診斷；染色體微缺失綜合征需制備特定的探針；胚胎植入前診斷；孕婦外周血?jiǎng)e離胎兒細(xì)胞進(jìn)展產(chǎn)前診斷時(shí)具有優(yōu)越性。FISH 探針?lè)N類(lèi)有：1 - 衛(wèi)星 DNA序列探針，位于毎條染色體的著絲粒區(qū)域；2 - 衛(wèi)星 DNA序列探針位于近端著絲粒染色體即13、 14、 15、 21 和 22 號(hào)染色體的短臂；（ 3端粒 DNA探針位于染色體端粒；（ 4染色體全涂染探針；5具有特異性的一些染色體微缺失探針，如染色體22q11.2 微缺失綜合征；7q11.23 微缺失綜合征；15q11 q1

17、3 微缺失綜合征等。目前國(guó)產(chǎn)的已用于臨床的染色體診斷的FISH 探針有： 21、 18、 13/21 、 13/18 號(hào)和 X、 Y 等專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式探針。四定量熒光多聚酶鏈反響染色體技術(shù)quantitativefluorescencepolymerasechainreaction， QF-PCR和多重連接探針擴(kuò)增multiplex ligation-dependent probe專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式amplification， MLPA等方法專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式它們對(duì)常見(jiàn)21、18、 13 號(hào)常染色體和性染色體X、 Y 的非整倍體異常檢測(cè)的靈敏度和特異專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格

18、式性已為許多大樣本的研究所證實(shí)。 它通過(guò)擴(kuò)增短串聯(lián)重復(fù)序列 short tanden repeat ，STR，然后通過(guò)分析這些 STR的拷貝數(shù)來(lái)判斷檢測(cè)樣品的染色體數(shù)目是否正常。這些方法檢出常見(jiàn)非整倍體的敏感性很高。1993 年， Mansfield 等首先將 STR作為遺傳標(biāo)記，用 QF-PCR對(duì)唐氏綜合征患者進(jìn)展基因診斷。 STR位點(diǎn)是 QF-PCR中檢測(cè)染色體數(shù)目異常最適合的標(biāo)記，其數(shù)量多、穩(wěn)定，具有高度的多態(tài)性， 可提供較多的信息量， 而且在上下代的傳遞過(guò)程中遵循孟德尓共顯性遺傳定律。Lee 等用 QF-PCR擴(kuò)增 21 號(hào)染色體上的 4 個(gè) STR位點(diǎn)，結(jié)果顯示診斷的敏感性、 特異性

19、和有效率在 95.4%99.5%。但 QF-PCR不能對(duì)嵌合體或易位型唐氏綜合征作出正確的診斷 9 。QF-PCR對(duì)常見(jiàn)非整倍體檢出的準(zhǔn)確性已在大量研究中被證實(shí)與 FISH 相似，而 QF-PCR和 MLPA 的檢測(cè)需要 DNA測(cè)序儀，設(shè)備昂貴，但自動(dòng)化程度高，易于操作 10 。專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式FISH 和QF-PCR是兩種比較成熟的檢測(cè)技術(shù)，對(duì)常見(jiàn)非整倍體的研究準(zhǔn)確率相似，不管FISH專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式方法還是QF-PCR方法得出錯(cuò)誤的診斷結(jié)果的概率都相當(dāng)小。目前在西方先進(jìn)國(guó)家已較廣泛使用，這僅用于快速非整倍體的檢測(cè)，隨后仍需常規(guī)染色體 G顯帶檢測(cè)，以進(jìn)一步確定染色體核型。專(zhuān)業(yè)

20、資料整理WORD格式五快速染色體異常檢測(cè)rapid aneuploidy detection， RADRAD能在 1 3 d 內(nèi)診斷包括唐氏綜合征在內(nèi)的常見(jiàn)染色體數(shù)目異常，顯著縮短了報(bào)告時(shí)間，專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式對(duì)常見(jiàn) 21、 18、13 號(hào)常染色體和性染色體X、 Y 的非整體異常探測(cè)的敏感度和特異度已為許多大規(guī)模的研究證實(shí)。但是RAD無(wú)法對(duì)所有染色體進(jìn)展探測(cè)。對(duì)于核型分析檢測(cè)到的所有染色體異常，RAD只能檢出70% 85%。但是在診斷常見(jiàn)的染色體異常方面，他們可與傳統(tǒng)的核型分析技術(shù)相媲美，且方法簡(jiǎn)單，容易操作。美國(guó)遺傳學(xué)會(huì)認(rèn)為RAD是“相對(duì)成熟專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式的技術(shù)；英國(guó)國(guó)家篩查

21、委員會(huì)建議對(duì)于唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦可以不采用核型分析的方法，直接通過(guò) FISH 或 QF-PCR的快速產(chǎn)前診斷確診胎兒是否有唐氏綜合征。六染色體異常的產(chǎn)前超聲診斷隨著超聲技術(shù)的提高，能發(fā)現(xiàn)染色體異常的構(gòu)造畸形。很多胎兒構(gòu)造畸形都伴有染色體異常。目前發(fā)現(xiàn)不少的胎兒構(gòu)造異常伴有染色體微缺失；21、 18、 13 號(hào)染色體三體等異常有早期超聲改變。因此，超聲檢測(cè)可以作為胎兒染色體異常的軟指標(biāo)，在篩查胎兒染色體異常中起到一定的作用，常用的胎兒染色體畸形產(chǎn)前超聲有以下的指標(biāo)。1. NT ：在孕 11 14 周 NT 增厚與很多染色體異常有關(guān)。通常標(biāo)準(zhǔn)為2.5 3.0 mm。美國(guó)專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式FMF報(bào)道：NT對(duì)21 三體綜合征胎兒檢出率為82%，其他染色體異常的檢出率為78%。目前專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式在西方國(guó)家NT已作為常規(guī)超聲檢查。專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式2. 胎兒鼻骨：在孕 11 14 周胎兒鼻骨缺失與 21 三體綜合征及其他染色體異常有很高的相專(zhuān)業(yè)資料整理WORD格式關(guān)性。 在2