新藥研究報(bào)告與開發(fā)論文紙李妍

1、生物技術(shù)研究開發(fā)的進(jìn)展摘要：隨著世界技術(shù)革命的突飛猛進(jìn)，生物技術(shù)作為融合現(xiàn)代生命科學(xué)與多學(xué)科理論研究手段的高新技術(shù),在世界范圍內(nèi)為新型藥物的研究與開展開辟了廣闊的前景。各種生物技術(shù)在藥物研究領(lǐng)域的交互應(yīng)用倍受矚目,如模型篩選和藥靶發(fā)現(xiàn),基因組和蛋白質(zhì)組研究、生物信息和藥物設(shè)計(jì),新型給藥系統(tǒng)與納M技術(shù)等,以發(fā)現(xiàn)和確證新型藥物為主要目標(biāo),在生命科學(xué)前沿取得了快速的開展。關(guān)鍵詞：生物技術(shù)；基因工程；蛋白質(zhì)；分子水平；生物信息我國(guó)新藥研究開發(fā)水平有所提高近年我國(guó)密切注視國(guó)際上新藥研究開發(fā)的新進(jìn)展，積極吸取先進(jìn)的新技術(shù)、新方法。尤其在國(guó)家支持建立的新藥篩選中心和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，已注重研究建立了一批細(xì)胞水平、

2、分子水平乃至基因水平的篩選模型，使新藥篩選逐步從經(jīng)驗(yàn)式、機(jī)遇式的普篩向以新理論為指導(dǎo)的定向設(shè)計(jì)過渡，并積極掌握自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)技術(shù)，進(jìn)行了高通量篩選的嘗試；不少單位應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)技術(shù)設(shè)計(jì)出一批有開發(fā)前景的新結(jié)構(gòu)化合物，如上海藥物所現(xiàn)已具有用于分子模擬和藥物設(shè)計(jì)的完整軟、硬件，并已在抗菌藥物氧氟沙星類似物、抗老年性癡呆藥物石杉?jí)A甲類似物、多巴胺受體阻滯劑及凝血酶抑制劑等藥物的分子設(shè)計(jì)方面取得了重要階段性成果；一些單位已開始以體內(nèi)的活性成分為模板設(shè)計(jì)新藥，如人工合成甲狀旁腺素的活性片段，應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)研制重組人新型肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等；尤其在選擇中藥的活性成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，獲得具有特色的新結(jié)構(gòu)化合物方

3、面取得不少成功的例子，如根據(jù)香茶菜的有效成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，獲得了具有抗腫瘤作用較強(qiáng)的新結(jié)構(gòu)化合物。【1】所有這些進(jìn)展都標(biāo)志著我國(guó)新藥研究的開發(fā)水平有所提高。目前由國(guó)家招標(biāo)立項(xiàng)的新藥，其來源根本涵蓋了全國(guó)主要從事新藥研究的單位，尤其是重點(diǎn)醫(yī)藥研究院、研究所及大專院校，具有一定的代表性，能根本反映出我國(guó)新藥研究開發(fā)的現(xiàn)狀和總體水平。所立項(xiàng)研究的新藥是在我國(guó)現(xiàn)實(shí)情況下，一批可利用、開發(fā)的資源，不但從中可以研究成功一批新藥，還可積累多方面的示范性研究開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)。1 生物技術(shù)在藥物研發(fā)中進(jìn)展生物技術(shù)是將動(dòng)物,植物,微生物等生物原料儲(chǔ)藏或轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩虡I(yè),經(jīng)濟(jì),社會(huì)或是衛(wèi)生價(jià)值的步驟?！?】生物技術(shù)的開展不

4、但在疾病機(jī)制研究和診斷治療上取得了很大成績(jī),在尋找新藥的途徑和制備工藝上更是提供了新的概念和手段,從理論和技術(shù)兩個(gè)方面大大促進(jìn)了醫(yī)藥研發(fā)的步伐。1.1新型給藥系統(tǒng)與納M技術(shù):研究和開發(fā)新型給藥系統(tǒng)也是利用生物技術(shù)解決藥物利用度、穩(wěn)定性等諸多問題的很好范例。給藥系統(tǒng)可分為注射給藥和非注射給藥。前者的代表是新型氣動(dòng)力注射給藥系統(tǒng),采用手持噴射器具, 利用氦氣噴射將經(jīng)皮釋藥的藥物粉末瞬時(shí)加速經(jīng)皮進(jìn)入體內(nèi),與其他給藥途徑相比,粉末噴射劑中的蛋白質(zhì)、多肽類藥物更為穩(wěn)定, 且可提高生物利用度。而非注射途徑新型給藥系統(tǒng)因?yàn)楦臃奖愣哂芯薮蟮慕?jīng)濟(jì)、社會(huì)效益和技術(shù)價(jià)值,胰島素口服給藥一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn),將胰

5、島素用偶氮聚合物包衣免受胃腸酸解與酶解, 到達(dá)大腸后釋放吸收,大大增加了胰島素的利用度。納M生物技術(shù)是在納M尺度上(0. 1 -300nm>對(duì)原分、分子等進(jìn)行操縱和加工,并利用物質(zhì)的納M性質(zhì)的技術(shù),在藥物研發(fā)中逐漸起到非常積極的作用。主要是通過利用納M材料作為藥物載體和藥物包裹兩個(gè)方面開發(fā)新型制劑,建立新的給藥途徑,進(jìn)行更加精細(xì)的靶向定位,增加生物膜通透性,控制藥物釋放從總體上提高了藥物吸收,增加藥物利用度。在納M層次上加強(qiáng)活性物質(zhì)的別離、純化、定量測(cè)定及分析方法有利于建立起精準(zhǔn)嚴(yán)格的質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)體系, 以保證生物技術(shù)藥物用藥的平安性和高效性。1.2基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)與創(chuàng)新藥物研究:

6、人類基因組方案將使醫(yī)藥領(lǐng)域的研究提高到一個(gè)嶄新的水平,隨著人類基因組方案獲得完全序列圖,各國(guó)都在大力開展后基因組的研究及其應(yīng)用。由于基因組日漸增加的龐大數(shù)據(jù),生物技術(shù)越來越在藥物研究中起到關(guān)鍵作用。在人類2 萬多個(gè)基因中,有相當(dāng)數(shù)量的基因與疾病發(fā)生與防治密切相關(guān),這些基因是藥物作用新靶標(biāo)以及疾病機(jī)制研究的寶庫(kù)。目前很多與遺傳有關(guān)的重要基因已被別離和測(cè)序,一些常見病如乳腺癌、高血壓、糖尿病等涉及遺傳傾向的基因已在染色體的遺傳圖譜上精確定位,DNA芯片技術(shù)的應(yīng)用更是為藥物的篩選,新藥的測(cè)試及海洋藥物和中草藥的研制開發(fā)提供更快速有效的手段。蛋白質(zhì)組學(xué)是人類基因組方案之外又一個(gè)引人注目的新興學(xué)科,這一

7、研究領(lǐng)域的開展給生命科學(xué)的研究帶來革命性突破。【3】蛋白質(zhì)組研究對(duì)正常和病理狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)譜或細(xì)胞用藥和不用藥之間的蛋白質(zhì)譜進(jìn)行對(duì)照比較和分析鑒定,找出兩種蛋白質(zhì)譜的定性和定量差異,說明疾病的發(fā)生機(jī)制,為創(chuàng)新藥物研究提供新的靶標(biāo),也為疾病研究和藥物篩選提供了重要的依據(jù)。目前,蛋白質(zhì)組學(xué)已在尋找藥物作用新靶點(diǎn)等方面取得初步成果,通過蛋白質(zhì)組學(xué)研究,可以探索蛋白質(zhì)在質(zhì)量、功能、相互作用及人體內(nèi)環(huán)境網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的整體功能和調(diào)控機(jī)制,從而揭示機(jī)體的生理與病理過程,為新藥的研發(fā)提供強(qiáng)大的物質(zhì)根底。1.3生物信息和藥物設(shè)計(jì):藥物生物信息學(xué)研究不僅可用于靶標(biāo)生物大分子的發(fā)現(xiàn)及確證,還可用于藥物作用機(jī)制、藥代

8、動(dòng)力學(xué)及藥物毒性的研究。人類基因組和蛋白質(zhì)組方案對(duì)于結(jié)構(gòu)測(cè)定的需求使得高通量結(jié)構(gòu)測(cè)定和計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)開展大大加快。生物信息學(xué)技術(shù)的開展,在獲得了蛋白質(zhì)編碼區(qū)的信息后,進(jìn)行蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)模擬和預(yù)測(cè),然后依據(jù)特定蛋白質(zhì)的功能進(jìn)行天然生物大分子的改造和基于作用靶點(diǎn)的藥物分子設(shè)計(jì),加速了新藥的發(fā)現(xiàn)。基于生物大分子結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)是生物信息學(xué)中極為重要的研究領(lǐng)域。如為了抑制某些酶或蛋白質(zhì)的活性,在其三級(jí)結(jié)構(gòu)的根底上利用分子對(duì)接算法設(shè)計(jì)抑制劑分子作為候選藥物。藥物設(shè)計(jì)還包括利用計(jì)算機(jī)技術(shù)做基于配體和受體的藥物設(shè)計(jì)以及根本機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)。在藥理學(xué)研究方面,生物技術(shù)的應(yīng)用,使我們能從基因的水平認(rèn)識(shí)藥物的作用

9、機(jī)制,藥物作用遺傳分布的多態(tài)性。【2】計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的另一種重要策略和方法是虛擬藥物篩選,它利用各種計(jì)算方法對(duì)化合物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩選,可以大大減少工作量與本錢。1.4 模型篩選和藥靶發(fā)現(xiàn):在新藥的研發(fā)過程中,通過篩選而獲得具有生物活性的先導(dǎo)化合物,是創(chuàng)新藥物研究的關(guān)鍵,目前藥物篩選模型已經(jīng)從傳統(tǒng)的整體動(dòng)物、器官和組織水平開展到細(xì)胞和分子水平。高通量篩選體系在創(chuàng)新藥物藥動(dòng)學(xué)篩選中的應(yīng)用是新藥開發(fā)研究的一個(gè)重要領(lǐng)域?！?】建立自己的藥物篩選模型可以篩選出具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的先導(dǎo)化合物,進(jìn)而開展出創(chuàng)新的藥物。所以各國(guó)醫(yī)藥研發(fā)中心都很重視生物技術(shù)藥物的研究途徑、方法和技術(shù),注重建立新的藥物篩選模型,努力建

10、立快速、準(zhǔn)確、微量的體外分子水平篩選模型和高通量篩選方法,以加快發(fā)現(xiàn)具有生物活性的藥物先導(dǎo)化合物。藥物分子大多通過與人體內(nèi)靶標(biāo)分子的相互作用產(chǎn)生療效,新的藥物作用靶點(diǎn)一旦被發(fā)現(xiàn),往往成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口,所以尋找藥物作用靶點(diǎn)成為當(dāng)今創(chuàng)新藥物研究劇烈競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。目前世界藥靶發(fā)現(xiàn)的重點(diǎn)主要是針對(duì)腫瘤和神經(jīng)、心血管系統(tǒng)疾病,選擇在近十年內(nèi)可望取得重要突破的靶標(biāo)分子,通過對(duì)這些疾病中起著重要作用的受體、酶、離子通道、細(xì)胞因子、核酸與基因位點(diǎn)的分子生物學(xué)和分子藥理學(xué)的研究,發(fā)現(xiàn)藥物作用新靶點(diǎn)和新機(jī)制,用現(xiàn)代篩選模型和方法發(fā)現(xiàn)具有生物活性的藥物先導(dǎo)化合物。【2】2 生物技術(shù)與新藥研開展望2.1 世界

11、生物醫(yī)藥開展趨勢(shì):化學(xué)物理理論,結(jié)構(gòu)生物學(xué)以及計(jì)算機(jī)和信息科學(xué)等學(xué)科與藥物研究的交叉滲透日益加強(qiáng),使得新藥研究的面貌發(fā)生了重大變化。可以預(yù)見,新興學(xué)科將越來越多地滲入到新藥的發(fā)現(xiàn)和前期研究中,包括出現(xiàn)一些新的研究領(lǐng)域和具有重大潛力的新技術(shù),這些研究的進(jìn)展和綜合集成,將對(duì)創(chuàng)新藥物的研究與開發(fā)產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)的、決定性的影響。世界范圍內(nèi)的生物技術(shù)醫(yī)藥研究空前繁榮,運(yùn)用新的生物技術(shù), 尋找新的藥物作用靶點(diǎn),開展新的生物技術(shù)藥物的研制和開發(fā),包括基因工程藥物,多肽藥物,核酸藥物,以及制備生物技術(shù)藥物的新技術(shù)、新方法研究將仍然是近年內(nèi)藥物研制的主題,結(jié)合人類基因組與功能基因組研究進(jìn)展, 開展藥物相關(guān)基因藥理學(xué)研

12、究,揭示藥物在基因和蛋白質(zhì)水平的作用機(jī)制研究將繼續(xù)深入。【4】未來十年內(nèi)最受關(guān)注的生物技術(shù)如針對(duì)傳染病的分子診斷技術(shù),病原體基因組測(cè)序技術(shù),可降低激素、干擾素等治療性蛋白質(zhì)本錢的轉(zhuǎn)基因技術(shù),可有效促進(jìn)新藥研制開發(fā)的組合化學(xué)技術(shù)等有望在近年內(nèi)有所突破。對(duì)疾病分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深,酶和受體與疾病的關(guān)系不斷說明,將使新的藥物篩選模型不斷建立。【2】深化生物大分子藥物的代謝與動(dòng)力學(xué)研究,多糖類、蛋白多肽類、寡核苷酸類等大分子藥物的研究與開發(fā)都是當(dāng)前備受國(guó)內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)課題。2. 2 中國(guó)生物技術(shù)與醫(yī)藥開展對(duì)策:現(xiàn)代生物技術(shù)與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)相互結(jié)合具有廣闊前景并已成為世界各國(guó)包括第三世界國(guó)家開展醫(yī)藥工業(yè)的重點(diǎn)開

13、展戰(zhàn)略。加快生物醫(yī)藥研發(fā)的國(guó)產(chǎn)化和開發(fā)生物技術(shù)藥物將成為21 世紀(jì)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重要任務(wù)和最具競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中求得生存和開展的關(guān)鍵在于加快生物醫(yī)藥自主研發(fā)國(guó)產(chǎn)化和合作研發(fā)國(guó)際化并重。我國(guó)急需有自主產(chǎn)權(quán)的新藥,要在生物技術(shù)創(chuàng)新上下功夫,目前生物制藥領(lǐng)域具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)大都被興旺國(guó)家所壟斷, 相比之下我國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)投入少,研發(fā)創(chuàng)新能力和產(chǎn)業(yè)化水平低,藥物研制主要靠模仿和跟蹤,缺少獨(dú)立的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。改變這種現(xiàn)狀就要加強(qiáng)自主創(chuàng)新和前瞻性根底研究,打造生物醫(yī)藥研發(fā)國(guó)產(chǎn)化基地,主要從事醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)品開發(fā),包括凝聚、篩選、培育工程和創(chuàng)業(yè)投資等,力爭(zhēng)在某些局部領(lǐng)域率先取得突破性進(jìn)

14、展,躋進(jìn)國(guó)際前沿。我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的總體技術(shù)水平與國(guó)外有一定的差距,但已經(jīng)初步具備技術(shù)創(chuàng)新的科研梯隊(duì)和潛力,我國(guó)藥學(xué)工作者應(yīng)以先進(jìn)的分子生物學(xué)理論以及疾病的發(fā)病機(jī)制、藥物作用機(jī)制、耐藥性產(chǎn)生機(jī)制和藥物分子識(shí)別、分子調(diào)節(jié)機(jī)制等研究為根底,結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)等的理論和技術(shù),建立和開展發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的新方法,以指導(dǎo)合理藥物設(shè)計(jì)及對(duì)現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)改造?！?】生物技術(shù)應(yīng)用于中藥生產(chǎn),大量生產(chǎn)高品質(zhì)的地道藥材和藥用活性成分,提高藥材活性成分的含量,還可以使藥材和藥品生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定, 說明許多中藥的作用機(jī)理和藥效物質(zhì)根底。現(xiàn)代生物技術(shù)在中醫(yī)藥方面的應(yīng)用是我國(guó)醫(yī)藥開展的重要陣地?！?】人們?cè)絹碓疥P(guān)注花費(fèi)低廉,藥效明顯

15、的傳統(tǒng)醫(yī)藥和中草藥。應(yīng)用生物技術(shù), 開展對(duì)中國(guó)傳統(tǒng)藥材進(jìn)行深入而廣泛的研究, 弄清其作用活性物質(zhì), 說明同一物種在不同環(huán)境,不同機(jī)體內(nèi)作用分子根底,建立科學(xué)判斷分子生物學(xué)和藥物化學(xué)的指標(biāo)體系, 促進(jìn)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)代化具有深遠(yuǎn)意義。生物技術(shù)在中藥領(lǐng)域日益廣泛而卓有成效的應(yīng)用,將對(duì)中國(guó)開發(fā)自主產(chǎn)權(quán)的藥物產(chǎn)生持久影響。加強(qiáng)信息科學(xué)研究與信息技術(shù)應(yīng)用是新藥研究開發(fā)進(jìn)一步開展的必然要求由于新技術(shù)、新方法的廣泛應(yīng)用，信息技術(shù)已不僅僅在篩選階段作為數(shù)據(jù)分析的手段，而是貫穿于整個(gè)研究開發(fā)過程的各個(gè)環(huán)節(jié)。而且，隨著新藥研究開發(fā)流程的向前開展，對(duì)局部數(shù)據(jù)管理的需要將逐漸過渡為對(duì)集中數(shù)據(jù)管理的需要，所以除各環(huán)節(jié)建

16、立信息管理系統(tǒng)外，還需研究建立集中信息管理系統(tǒng)，使開發(fā)工程的全面管理成為可能，并為開發(fā)過程的管理決策提供更充分的依據(jù)，此外，還有助于防止因信息不通而發(fā)生昂貴的重復(fù)研究。新藥研究是屬于高科技領(lǐng)域，它涉及分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物工程學(xué)、組合化學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等多學(xué)科，又是超微量別離分析技術(shù)、細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)、基因重組技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)等多種技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，因此新藥研究不是哪一個(gè)單位、哪幾個(gè)個(gè)人能獨(dú)立完成的，它既需要發(fā)揮個(gè)體的創(chuàng)造性，又要有組織地發(fā)揮群體的協(xié)同作用。在目前我國(guó)新藥研究開發(fā)能力還相對(duì)薄弱的情況下，政府與企業(yè)應(yīng)增加投入，集中支持創(chuàng)新藥及新制劑的研究，政府和協(xié)會(huì)要重視開發(fā)信息資源，指導(dǎo)企業(yè)，防

17、止在新藥開發(fā)和建廠上的盲目重復(fù)，國(guó)營(yíng)大中型企業(yè)正在改組，研究機(jī)構(gòu)正在轉(zhuǎn)換機(jī)制，希望能出現(xiàn)一批有創(chuàng)新能力的、符合制藥工業(yè)開展規(guī)律的有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的新型制藥企業(yè)集團(tuán)。新藥研究又是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，它受到來自經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、管理和技術(shù)等方面的制約和影響。它在國(guó)民經(jīng)濟(jì)中占有重要地位，又遵循根底科學(xué)、創(chuàng)造、開發(fā)、注冊(cè)、患者、商業(yè)化、利潤(rùn)、投資、根底研究這一個(gè)不以人們意志為轉(zhuǎn)移的客觀規(guī)律，因此要使我國(guó)新藥研究開發(fā)走入良性循環(huán)，政府各有關(guān)部門要相互協(xié)調(diào)，從宏觀上做好調(diào)控，各有關(guān)單位要在具體內(nèi)容上加以落實(shí)，使我國(guó)新藥自主研究開發(fā)體系能逐步形成和完善。新藥評(píng)審應(yīng)嚴(yán)格依法辦事，堅(jiān)持原那么，實(shí)事求是。不斷完善新藥審批方法及其他有關(guān)法規(guī)，嚴(yán)肅新藥評(píng)審。建議我國(guó)新藥評(píng)審是否可以試行相對(duì)盲審，盡量減少人為因素的干擾，使評(píng)審工作真正做到公平、公正、合理。總之，只要我們嚴(yán)格要求，努力工作，積極探索，就一定能加快我國(guó)新藥研究與開發(fā)的步伐，并與國(guó)際接軌，逐步