對氯苯氧異丁酸安妥明的合成

1、CH3I0CCOONaCH35059C2、成鋁鹽反應(yīng)式+NaOH+NaCL+H2OALOH2對氯苯氧異丁酸（安妥明）的合成適用對象藥物制劑專業(yè)實驗學(xué)時20學(xué)時一、實驗?zāi)康恼莆瞻餐酌骱铣芍锌s合反應(yīng)原理及產(chǎn)品精制操作方法。了解和掌握成鹽方法，原理以及基本操作。、實驗原理1、縮合反應(yīng)原理:ch3：C=0CH3ClCHCI3NaOH3、成鈣鹽反應(yīng)式三、儀器設(shè)備h2oCa21、主要儀器：100ml三口燒瓶1個100C溫度計1個100ml抽濾瓶1個100ml燒杯1個吸濾瓶1個表面皿1個鐵架臺1個調(diào)速攪拌器1個、球形冷凝管1個白動電熱套1個250V調(diào)壓器1個布氏漏斗1個b型熔點測定管1個2、儀器與實驗裝置圖

2、回流裝置熔點測試裝置布氏漏斗抽濾胸抽濾裝置四、相關(guān)知識點本課程知識點綜合：安妥明；【英文名】Clofibrate【類別】調(diào)節(jié)血脂及抗動脈硬化藥【別名】安妥明；對氯苯氧異丁酸乙酯；冠心平;降脂乙酯；氯苯丁酯；祛脂乙酯；心血安，氯貝丁酯【外文名】Clofibrate【性狀】無色或黃色的澄清油狀液體，有特臭、味辛辣而甜；遇光色變深，幾不溶水?！舅幚碜饔谩磕芤种颇懝檀己透视腿サ暮铣伞４龠M膽固醇和排泄，降低甘油三酯較降低膽固醇作用顯著。還有減低血液粘度，降低血漿纖維蛋白原含量，有抗血栓作用?！具m應(yīng)癥】主要用于高甘油三酯血癥，尤其適用于m、iv型高脂蛋白血癥，還用于動脈粥樣硬化。氯貝丁酯能降低血小板的粘

3、附作用，抑制血小板聚集，使過高的纖維蛋白濃度降低至正常，因而減少血栓形成，可單獨應(yīng)用或與抗凝劑合用于缺血性心臟病人。多課程知識點綜合：縮合反應(yīng)condensationreaction兩個或兩個以上有機分子相互作用后以共價鍵結(jié)合成一個大分子，并常伴有失去小分子（如水、氯化氫、醇等）的反應(yīng)。在多官能團化合物的分子內(nèi)部發(fā)生的類似反應(yīng)則稱為分子內(nèi)縮合反應(yīng)。縮合反應(yīng)在有機化學(xué)，尤其是有機合成中應(yīng)用很廣。羥醛縮合反應(yīng)。為醛、酮或短酸衍生物等簌基化合物在簌基旁形成新的碳-碳鍵，從而把兩個分子結(jié)合起來的反應(yīng)。這些反應(yīng)通常在酸或堿的催化作用下進行。一個簌基化合物在反應(yīng)中生成烯醇或烯醇負離子后進攻另一個簌基的碳原

4、子，從而生成新的碳-碳鍵。最簡單的例子是乙醛的羥醛縮合反應(yīng)：H00III0H*HCCH日.*HCCHHHH。0II。為一CHCHCH五、實驗步驟（一）縮合反應(yīng)1.原料規(guī)格及投藥量名稱規(guī)格摩爾數(shù)（重量）對烈本酚工業(yè)0.1(12.9g)氫氧化鈉C.P.0.53(21.2g)內(nèi)酮C.P.0.88(64.6ml)氯仿C.P.0.13(10.5ml)鹽酸濃鹽酸（36%）Q.S.（適量）2、操作方法:在裝有液封攪拌和溫度計（100C）和滴液漏斗（60ml）的干燥三口瓶（250ml）中，投入對氯苯酚、丙酮、開攪拌，再分次投入NaOH充分攪拌，使NaOH昆懸在反應(yīng)液中，水浴上加熱，至內(nèi)溫42C左右，開始由滴液

5、漏斗緩緩滴加計算量的氯仿，滴加氯仿時反應(yīng)溫度始終控制在4248C之間，不得超過50C,加畢，稍后移去滴液漏斗，安裝回流裝置，在緩緩攪拌下，蒸館回收丙酮，至反應(yīng)物呈稠糊狀時，從插溫度計口加入熱水100ml，加熱至70C使反應(yīng)物全部溶解，第二次蒸館丙酮，蒸館丙酮完畢后，將瓶中反應(yīng)物倒入250ml的燒杯中，在攪拌下用15%HCl趁熱中和至Pk2,冷卻至結(jié)晶產(chǎn)生，進行下一步精制。（二）精制操作：將結(jié)晶液先傾去上層大部分水，再用玻棒將結(jié)晶塊輕輕搗碎，抽濾，結(jié)晶水洗滌二次，每次15ml，抽干，石油酬洗二次，每次15ml,抽濾，又水洗二次，每次15ml,抽干，用甲苯洗二次，每次15ml,抽干，最后水洗二次，

6、每次15ml,壓緊抽干，得淡黃色的對氯苯氧異丁酸粗品，稱重。取上述干燥的粗品12.5g（折合干燥的7.5g左右）置于250ml燒杯中，加入蒸館水40ml，水浴加熱至6065C,加10%NaOK16ml，攪拌使溶液pH為8左右，如不到pH=8則繼續(xù)用堿液調(diào)，加活性炭0.4g,保濕15分鐘，趁熱抽濾，濾液調(diào)節(jié)至溫度為55C時，用18%C.P鹽酸調(diào)節(jié)至p七2,放置冷水浴中冷卻30分鐘，析出沉淀，抽濾，沉淀用蒸館水洗滌5次，每次20ml,取出沉淀，置紅外燈下于50C干燥，得白色結(jié)晶粉末，稱重，測熔點m.p118122C。計算收得率。（三）安妥明TLC反應(yīng)終點的判斷方法：薄層層析法固定相：硅膠G展開劑：

7、氯仿一甲醇（7:3）點樣量：各10Vl（對氯苯酚甲醇液1ng/ml和反應(yīng)液）顯色：紫外UV254nm附注縮合反應(yīng)時，所用的儀器必須事前干燥，原料必須無水，水的存在必將使收率降低。因此需用液封裝置，回流冷凝管需裝上CaCb干燥管。1. 縮合反應(yīng)所用的催化劑必須是強堿，如固體NaOHKOH粒堿更好，液堿則不行。2. 縮合反應(yīng)的產(chǎn)率與反應(yīng)溫度很有關(guān)系，反應(yīng)溫度高，加熱時間長，將使油狀物增多，因而要控制反應(yīng)溫度及避免加熱時間過長。3. 縮合產(chǎn)物對氯苯氧異丁酸可溶于丙酮，所以反應(yīng)回收丙酮時，必須盡量回收完全，否則收率降低。4. 在精制時的洗滌一定為使用水、石油酬、水和甲苯交替洗滌，以除去有機和無機雜質(zhì)，

8、保證產(chǎn)品質(zhì)量。（四）成鋁鹽1、原料規(guī)格及投料量名稱規(guī)格摩爾數(shù)（重量）對烈本氧異丁酸白制5.4g氫氧化鈉C.P.1.5g水38ml氯化鋁C.P.30g水16ml2. 操作步驟：1）測對氯苯氧異丁酸的熔點對氯苯氧異丁酸的熔點為120.52C,否則重新精制。對氯苯氧異丁酸鋁的制備將3.0g結(jié)晶氯化鋁置于150ml高型燒杯中，加水16.5ml，攪拌溶解，備用。如果溶液不澄清，渾濁，需過濾。先用NaOH1.46g水38ml配成為4%NaO略液，加入5.4g對氯苯氧異丁酸，攪拌溶解，備用。如果溶液不澄清，渾濁，需過濾，濾液備用。將盛有氯化鋁溶液的燒杯置水浴加熱，開動攪拌，當(dāng)內(nèi)溫7080C時，滴入對氯苯氧異

9、丁酸堿性溶液，立即產(chǎn)生白色沉淀，控制反應(yīng)液pH=34,加畢，攪拌保溫反應(yīng)半小時，趁熱抽濾。沉淀物、用水洗滌，壓緊抽干，置紅外燈下于80C干燥，得安妥明鋁，稱重，計算收得率。附注1.成鋁鹽時控制反應(yīng)液維持在pH=34,酸性過大，會產(chǎn)生對氯苯氧異丁酸沉淀，酸性過?。▔A性）又會產(chǎn)生氫氧化鋁沉淀，所以加入時，一定是將對氯苯氧異丁酸堿性溶液滴入氯化鋁溶液中，不能反過來操作。而且加入速度必須由滴液漏斗緩緩滴加，如一次加入或加入太快，會使局部反應(yīng)液堿度過大，也可造成局部氫氧化鋁沉淀。（五）成鈣鹽1. 原料規(guī)格及投料量名稱規(guī)格摩爾比對氯苯氧異丁酸白制15.4g氫氧化鈉C.P.1.071.5g氯化鈣C.P.0.

10、572.操作步驟：將對氯苯氧異丁酸置于150ml高型燒杯中，不斷攪拌下分次加入10%NaOH溶液，調(diào)節(jié)pH=67,加入活性碳，于60C攪拌退色15分鐘，趁熱過濾，取濾液在攪拌下于7075C時，滴入20%R化鈣溶液，控制反應(yīng)液中性，至母液加氯化鈣溶液無白色沉淀析出為止，過濾，濾液用水洗滌兩次，壓緊抽干，于90C干燥，得安妥明鈣，稱重，計算收得率。六、實驗報告要求1. 認真完成實驗報告，報告要用實驗報告紙。2. 應(yīng)在理解的基礎(chǔ)上簡單扼要的書寫實驗原理，不提倡大段抄書。3. 應(yīng)結(jié)合具體的實驗現(xiàn)象和問題進行討論，不提倡純理論的討論，更不要從其它參考資料中大量抄錄。4. 實驗報告的分數(shù)與報告的篇幅無關(guān)。

11、(1) 七、思考題縮合反應(yīng)為什么要求無水操作？(2) 影響縮合反應(yīng)收率的主要因素是什么？(3) 成鋁鹽時，規(guī)定將對氯苯氧異丁酸堿性溶液滴入氯化鋁溶液中，反過來操作行不行？為什么？(4) 成鋁鹽時控制反應(yīng)液維持在pH=34,為什么？(5) 成鋁鹽時于成鈣鹽之異同點。八、實驗成績評定辦法主要評分點：表1組織紀律安全分析問題和項目意識勞動態(tài)度動手能力觀察能力解決問題能衛(wèi)生習(xí)慣力優(yōu)不遲到、不早實驗操作仔細觀察實驗實驗中善于退，安全意識正確、規(guī)現(xiàn)象，能及時發(fā)現(xiàn)問題，并(1820分）強，認真填好范、熟練，發(fā)現(xiàn)問題，實聯(lián)系理論知儀器使用記儀器設(shè)備驗數(shù)據(jù)準確，識解釋和解錄，臺面整潔，操作標準實驗記錄完整決問題

12、值日工作認合理真良不遲到、不早實驗基本認真觀察實驗實驗中能發(fā)退，安全意識操作正確、現(xiàn)象，測量數(shù)現(xiàn)問題，在教(1617強，認真填好規(guī)范、熟據(jù)較準確師啟發(fā)下能分）儀器記錄，臺練；儀器設(shè)解決問題面整潔，值日備操作合工作認真理中不遲到、不早退，安全意識操作般，沒有明顯較認真觀察實驗現(xiàn)象.測量對實驗中發(fā)現(xiàn)的問題白(14-15較強，能填寫的操作問數(shù)據(jù)記錄較完己不能解決分）儀器記錄，臺題，儀器使整在教師啟發(fā)面不夠整潔，用基本正和幫助下能值日工作較認確初步解決真及格有遲到和早退操作一般，一般的觀察現(xiàn)對實驗中出現(xiàn)象，安全意偶有違反象，但不仔細，現(xiàn)的問題沒(12-13識較弱，能填操作規(guī)程，出現(xiàn)異常現(xiàn)象有思想準備也

13、無動于衷，需經(jīng)教師的數(shù)據(jù)基本正提醒和具體確，記錄欠條幫助能解決理一般問題不注意觀察，對實驗中出涂改記錄的數(shù)現(xiàn)的問題不據(jù)知所措分）好儀器記錄，經(jīng)指出后臺面較亂，值能改正，儀日工作不太認器使用基真本正確不及格遲到或早退超多次違反過三次，安全操作規(guī)程，（11分以意識淡薄，不經(jīng)教師指下）填儀器記錄，出后尚不臺面較亂，值改正，儀器日工作不認真使用不正負責(zé)確，造成操作事故表2項目預(yù)習(xí)報告實驗報告表達能力實驗結(jié)果討論和創(chuàng)新能力優(yōu)預(yù)習(xí)報實驗報告文字數(shù)據(jù)處理和實驗才辟?聯(lián)系理論(3640告認表達通順而準圖形分析準知識解釋和解決問分）真；確，圖表制作規(guī)范準確，文字端正，報告確題，討論認真、深入能在實驗結(jié)的基礎(chǔ)上有獨見解和體會，整潔，討論深入并善于運用現(xiàn)代手段和方法處理數(shù)據(jù)良預(yù)習(xí)報實驗報告文字數(shù)據(jù)處理和實驗中能發(fā)現(xiàn)問題，告較認表達通順而準圖形分析較在教師啟發(fā)下能解(3235真；確，圖表制作準確決1可出，在報口中討分）較規(guī)范準確，論了這些問題，實驗數(shù)據(jù)處理和圖報告認真實驗中有形分析較準較好的見解和體會確，報告整潔、清楚中預(yù)習(xí)報實驗報告基本數(shù)據(jù)處理和對實驗中發(fā)現(xiàn)的問告較認上能正確地表圖形分析較題白己不能解決，在(28-31真；達實驗結(jié)果