多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害診斷和治療

1、多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害診斷和治療多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害診斷和治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）是漿細(xì)胞系異常增生的惡性疾病，是常見的造血系統(tǒng)惡性腫瘤之一，主要浸潤骨髓和軟組織，能產(chǎn)生異常的單克隆免疫球蛋白，引起骨骼破壞、貧血、腎功能損害和免疫功能異常。由于免疫輕鏈和腫瘤本身的合并癥的因素，常有腎臟受累，稱骨髓瘤腎?。∕MN）。MMN又被稱為管型腎?。–N），是MM最常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥，腎臟病變的嚴(yán)重程度對MM的病程和預(yù)后有著重要的影響。流行病學(xué)MM占所有腫瘤的比例約1%,占血液系統(tǒng)腫瘤的10%左右，在美國發(fā)病率為3/10萬，我國年發(fā)病率估計1/10萬左右。MM屬于中老年性疾病。在歐美國家發(fā)病高峰為6575歲

2、，中位發(fā)病年齡為68歲，男性多于女性。我國發(fā)病年齡高峰為5565歲，其中40歲以下占10.8%，男女之比為2.35：1。多發(fā)性骨髓瘤腎損害發(fā)生率為60%90%，腎衰竭為多發(fā)性骨髓瘤患者僅次于感染引起死亡的主要原因發(fā)病機(jī)制1單克隆免疫球蛋白的形成生理狀態(tài)：每個漿細(xì)胞只能合成一種特異的免疫球蛋白即單克隆免疫球蛋白，正常人的每一類免疫球蛋白，如IgG等是由多克隆的漿細(xì)胞株產(chǎn)生。正常人血清的抗體是結(jié)構(gòu)和功能不同的5種免疫球蛋白的復(fù)合物，每一類免疫球蛋白又由百萬種不同的免疫球蛋白分子組成即多克隆免疫球蛋白。病理狀態(tài)：單株B細(xì)胞惡性增生、分裂成完全相同的B細(xì)胞群，即形成巨大的單克隆漿細(xì)胞群，這些來源于一個

3、B細(xì)胞的漿細(xì)胞將分裂產(chǎn)生大量分子結(jié)構(gòu)均一的免疫球蛋白即單克隆免疫球蛋白，其具有同一抗原決定簇，獨(dú)特型完全相同。2尿輕鏈蛋白的形成生理狀態(tài)：每一條免疫球蛋白分子是由2條重鏈和2條輕鏈組成，合成1條重鏈約需18min,而合成1條輕鏈只需10min,組成1條完整的免疫球蛋白分子后，有1條以上輕鏈?zhǔn)Ｓ?。多余、過剩的輕鏈由細(xì)胞膜分泌到細(xì)胞外，再轉(zhuǎn)入腎臟，約10%在腎小管內(nèi)分解代謝，80%被腎小管回吸收，由體內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬降解，剩余10%從尿中排出。因此，正常人尿中始終有微量輕鏈排出，每日約510Lg/ml,最多20Lg/ml,每天排出約25mg。因?yàn)檎Ｈ四蛞狠p鏈為多克隆的，k和入的比值和血中一樣，基本

4、也是2:1。病理狀態(tài)：合成1條重鏈需2.5min,1條輕鏈只需1min，合成1條免疫球蛋白分子就剩余3條輕鏈，針對一個正常的免疫球蛋白分子它的輕鏈成分單一，所以單克隆增生的免疫球蛋白的輕鏈成分也是單一的，尿中排出成分也單一，不同的病人尿中K比值也是不確定的。臨床表現(xiàn)腎外表現(xiàn)浸潤性表現(xiàn)：如貧血、血小板減少、骨痛、髓外浸潤、神經(jīng)系統(tǒng)病變等。異常M蛋白相關(guān)癥狀：如感染發(fā)熱、出血傾向、高黏滯綜合征、淀粉樣變等。有報道回顧性總結(jié)分析的432例患者中，乏力與骨痛是首診時最常見的主訴（分別占609%和549%），其次為出血和發(fā)熱（分別占208%和160%）,伴有肝、脾和淋巴結(jié)腫大的分別為157%、97%和8

5、3%。初診時81%患者有貧血（Hb<100g/L）高黏血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥及腎功能不全及淀粉樣變等并發(fā)癥的比例分別為601%、91%、394%、211%和11%。腎臟表現(xiàn)MM腎臟損害發(fā)生率60-90%腎臟損害的病理生理多發(fā)性骨髓瘤的腎小管病變（一）輕鏈蛋白對腎小管的直接毒性輕鏈蛋白由漿細(xì)胞合成，血漿中輕鏈蛋白以單體（分子量22kD）或雙聚體形式存在。單體可自由地從腎小球?yàn)V過，雙聚體的濾過率相當(dāng)于菊糖濾過率的8%。血循環(huán)中e輕鏈主要以單體形式存在，而入輕鏈則主要以雙聚體形式存在。正常情況下，99%從腎小球?yàn)V過的輕鏈由近端小管上皮細(xì)胞吸收，并在水解酶作用下分解，僅1%的濾過的輕鏈（10

6、mg/24h）由終尿排出。多發(fā)性骨髓瘤的腎小管病變輕鏈蛋白對腎小管的直接毒性輕鏈蛋白從腎小球自由濾過后，首先由腎小管上皮細(xì)胞的溶酶體處理，溶酶體由于負(fù)荷過高而破裂，釋放其內(nèi)容物及各種酶，再加上結(jié)構(gòu)異常的輕鏈蛋白的毒性作用，均可引起腎小管上皮細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致上皮細(xì)胞的崩解、脫落及壞死，輕鏈蛋白可滲入并沉積于腎小管基底膜外側(cè)及腎間質(zhì)，弓I起間質(zhì)的細(xì)胞反應(yīng)。輕鏈蛋白在遠(yuǎn)曲小管損傷主要是其與小管上皮的Tamm-Horsfall蛋白結(jié)合，形成濃稠的不易排出的蛋白管型或稱Bence-Jones蛋白管型，管型多見于遠(yuǎn)端小管和集合管，大小不一，呈層狀改變，并存在類似骨折線的特征性的裂隙，并可見管型周圍常有細(xì)胞

7、反應(yīng)，許多單核細(xì)胞和多核巨細(xì)胞包繞管型，而中性粒細(xì)胞少見稱為管型腎病。多發(fā)性骨髓瘤的腎小管病變（二）高鈣血癥對腎小管的損害高鈣可以誘發(fā)脫水，加速骨髓瘤管型的形成；高鈣可以直接損傷腎小管，減少腎小管對輕鏈蛋白的吸收，提高小管液中輕鏈蛋白的濃度；高鈣還可以沉積在腎小管的胞漿、基底膜、線粒體，并在腎小管和間質(zhì)形成鈣鹽結(jié)晶，鈣鹽結(jié)晶可以破壞腎小管，誘導(dǎo)腎間質(zhì)小管炎性細(xì)胞侵潤，造成腎小管間質(zhì)萎縮纖維化或呈現(xiàn)慢性間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)。多發(fā)性骨髓瘤的腎小管病變（三）高尿酸血癥對腎小管的損害腫瘤細(xì)胞核酸分解增加可出現(xiàn)高尿酸血癥，尤其是化療后，血中核酸代謝產(chǎn)物尿酸明顯增加。若有腎衰竭，減少了尿酸排出，進(jìn)一步加重了高尿

8、酸血癥。急性高尿酸血癥尿酸結(jié)晶多沉積于遠(yuǎn)端小管和集合管，而慢性高尿酸血癥尿酸多沉積于腎間質(zhì)及髓質(zhì)，尿酸腎病主要導(dǎo)致間質(zhì)-小管病變及功能損害。多發(fā)性骨髓瘤的腎小管病變病理光鏡檢查可見大而致密、多為分層、數(shù)處斷裂，呈折光、透亮的蛋白管型，有時呈結(jié)晶狀，管型周圍常有異物多核巨細(xì)胞。這種管型常見于遠(yuǎn)端小管和集合管，偶可見于近端小管，上述管型可被HE、PAS染成紅色。遠(yuǎn)端小管常擴(kuò)張、上皮細(xì)胞扁平，偶可見上皮細(xì)胞剝脫和腎小管基膜（TBM）斷裂，間質(zhì)內(nèi)可有炎性細(xì)胞（單核細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）浸潤;近端小管萎縮和呈其他非特異性改變。約25%患者存在嚴(yán)重的間質(zhì)纖維化。多發(fā)性骨髓瘤的腎小管病變病理免疫熒光檢查主

9、要顯示上述管型部位有K或入輕鏈沉積，同時還可有其他免疫球蛋白、白蛋白、補(bǔ)體、T-H蛋白和纖維蛋白原等沉積。電鏡檢查骨髓瘤管型多由結(jié)晶狀物質(zhì)或絲狀結(jié)構(gòu)的片段構(gòu)成，有時出現(xiàn)細(xì)小顆粒狀電子致密物，也可呈粗大顆粒和針樣結(jié)晶的混合體。如果患者尿蛋白電泳以白蛋白等中分子或大分子蛋白尿?yàn)橹骰蜱R下表現(xiàn)有變型紅細(xì)胞血尿，說明患者合并出現(xiàn)了腎小球的病變。合并輕鏈型淀粉樣變合并單克隆免疫球蛋白沉淀病輕鏈沉積病(LCDD);合并非輕鏈相關(guān)的腎小球病變多發(fā)性骨髓瘤的腎小球病變(二)輕鏈沉積病(LCDD)臨床表現(xiàn)早期可以只有輕鏈蛋白在腎小管基膜的沉積而無腎小球病變，合并腎小球病變典型病理改變光鏡下呈系膜結(jié)節(jié)狀改變，與糖尿

10、病腎病、膜增生性腎小球腎炎病理改變類似。免疫組化示單克隆輕鏈E或入沿腎小管基底膜或部分腎小球內(nèi)沉積為主要特征，輕鏈以E沉積為主，約占3/4,免疫球蛋白、補(bǔ)體多為陰性、剛果紅染色陰性。電鏡觀察到腎小球毛細(xì)血管基底膜內(nèi)側(cè)、系膜區(qū)、腎小管基底膜外側(cè)及小血管壁有點(diǎn)狀、顆粒狀電子致密物沉積。LCDD的診斷并不決定于血、尿中輕鏈升高的程度，而取決于輕鏈?zhǔn)欠裨谀I組織沉積，故腎穿刺病理是診斷的關(guān)鍵。多發(fā)性骨髓瘤的腎小球病變（三）合并非輕鏈相關(guān)的腎小球病變?nèi)缦的ぴ錾圆∽儭⒕衷罟?jié)段性腎小球硬化癥、微小病變或冷球蛋白血癥腎小球腎炎等。有的多發(fā)性骨髓瘤患者腎活檢光鏡下只提示腎小球系膜細(xì)胞基質(zhì)輕度至重度增生或只是輕微

11、病變，免疫熒光或電鏡下無特殊改變，但是臨床上卻出現(xiàn)大量白蛋白尿或腎性血尿，多考慮該患者合并有原發(fā)的腎小球病變?nèi)鏔SGS、MCD或MsPGN等，如果系膜細(xì)胞基質(zhì)增殖很重乃至出現(xiàn)膜增殖改變并伴有特殊蛋白沉積，除外淀粉樣變和輕鏈沉積病還要考慮是否合并冷球蛋白血癥腎小球腎炎。腎臟損害的臨床表現(xiàn)蛋白尿、腎病綜合征腎小管功能異常(遠(yuǎn)端小管尿酸化功能或尿濃縮功能障礙，近端腎小管酸中毒或范可尼綜合征)急慢性腎衰竭尿路感染蛋白尿和腎病綜合征絕大部分(>90%)多發(fā)性骨髓瘤患者有蛋白尿。蛋白尿可以是多發(fā)性骨髓瘤的早期惟一表現(xiàn)，無癥狀期可有數(shù)年，甚至長達(dá)20年。故對持續(xù)性蛋白尿的中老年患者，一定要認(rèn)真排除多發(fā)

12、性骨髓瘤的可能性。約65%90%的骨髓瘤患者本周蛋白陽性。此外，多發(fā)性骨髓瘤患者尿中常有B2-微球蛋白、a-微球蛋白和a-酸性蛋白。多發(fā)性骨髓瘤患者尿蛋白可從微量至每日10多克甚至更高。腎病綜合征范疇的尿蛋白提示累及腎小球，應(yīng)注意有無腎淀粉樣變、腎靜脈血栓和輕鏈腎病。骨髓瘤患者血尿一般少見。若出現(xiàn)突發(fā)性血尿，應(yīng)注意有腎靜脈血栓、腎結(jié)石、高鈣血癥和高鈣尿癥及高尿酸血癥等的可能性。(1) 腎小管功能異常遠(yuǎn)端小管功能不全：多飲、多尿、尿酸化功能和尿濃縮功能障礙（低滲尿和尿比重降低），甚至表現(xiàn)為腎性尿崩癥。（2）成人范可尼綜合征：主要表現(xiàn)為近端小管再吸收障礙，如糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿、重碳酸氫鹽的丟

13、失、尿尿酸增加，并可出現(xiàn)多尿、低血鉀及高氯性酸中毒、腎性骨?。ü擒浕Y）。具有典型的范可尼綜合征在多發(fā)性骨髓瘤中并不多見，僅約10%;但有近半數(shù)患者可有某種再吸收功能障礙。（3）腎小管酸中毒：血pH降低，血氯化物升高，尿pH增高。以近端小管酸中毒（型）為多見。急性和慢性進(jìn)行性腎衰竭高鈣血癥、體內(nèi)脫水（如因腹瀉、嘔吐、利尿劑等原因）、腎毒性藥物（如氨基昔類抗生素）、造影劑、高尿酸血癥（特別是在化療后）、高黏滯血癥及嚴(yán)重感染等均可引起少尿、無尿，誘發(fā)急性腎衰竭。國內(nèi)外報道多發(fā)性骨髓瘤急性腎衰竭的發(fā)生率為8%10%。如及時去除誘因，多數(shù)患者可望獲得恢復(fù)。慢性進(jìn)行性腎功能惡化更為常見，發(fā)生率為40%7

14、0%,與輕鏈蛋白密切相關(guān)，尤其在低尿流量、酸性尿的情況下，輕鏈蛋白易于與T-H蛋白結(jié)合，沉積于遠(yuǎn)端小管和集合管而導(dǎo)致骨髓瘤腎病，并可引起腎衰竭。此外，高鈣血癥、尿酸腎病、腎淀粉樣變、高黏滯血癥和腎盂腎炎，均可加重或誘發(fā)慢性進(jìn)行性腎衰竭。腎衰竭是引起多發(fā)性骨髓瘤患者死亡的主要原因。應(yīng)注意排除MM的情況腎臟病若遇以下情況應(yīng)考慮MM,進(jìn)一步行骨髓穿刺加活檢及血、尿免疫蛋白電泳查： 年齡：50歲以上發(fā)病的腎炎或不明原因蛋白尿或腎功能不全；貧血和腎功能損害程度不成正比；NS無血尿、高血壓，早期伴貧血和腎衰；早期腎功能不全伴高血鈣；血沉明顯增快，高球蛋白血癥且易感染（如泌尿道、呼吸道等）。實(shí)驗(yàn)室檢查外周血

15、異常和骨髓檢查發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞異常增生血和尿的蛋白電泳血生化測定可見血清白蛋白減少或正常，球蛋白明顯增高,A/G比值常倒置；血蛋白電泳可見單株異常球蛋白（M球蛋白）峰尿蛋白電泳可發(fā)現(xiàn)蛋白成分主要由白蛋白、免疫球蛋白、輕鏈蛋白、腎小管性蛋白等組成，且常常以輕鏈蛋白含量較高。血清中出現(xiàn)結(jié)構(gòu)均一的蛋白濃度升高稱“M'蛋白，是漿細(xì)胞病的主要特征之一。主要成分可為4種形式：含E鏈或入鏈的完整免疫球蛋白分子，如IgG、IgA、IgM、IgD或IgE;只表現(xiàn)游離的E輕鏈或入輕鏈，也就是說輕鏈型多發(fā)性骨髓瘤也可以發(fā)現(xiàn)“M蛋白峰；完整免疫球蛋白分子和同一類型的輕鏈；只有重鏈片斷而沒有相伴隨的輕鏈生成。腎穿刺指

16、征因絕大多數(shù)MM以經(jīng)典骨髓瘤管型腎病為主，不需要對每例MM腎損害患者實(shí)行腎穿刺，但在以下3種情況時可考慮： 腎小球損害為主，伴清蛋白尿1g/24h;臨床靜止且蛋白電泳無明顯單克隆蛋白成分的骨髓瘤患者發(fā)生ARF;雖推測為骨髓瘤管型腎病，但有多種因素致腎衰，為分析腎小管間質(zhì)損害及預(yù)測腎衰是否可逆。診斷標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)： 骨髓漿細(xì)胞增多>1況，有異常漿細(xì)胞或組織活檢為漿細(xì)胞瘤； 血中大量M蛋白：IgG>35g/LIgA>20g/LIgM>15g/L,IgD>2g/L或尿中檢出單克隆LO1g/d;無其他原因的溶骨性病變或廣泛骨質(zhì)疏松。IgM型MM,除、項(xiàng)外，須具備典型MM臨床

17、表現(xiàn)和多部位溶骨；只有、項(xiàng)屬不分泌型MM。WHO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2001）確定MM的診斷至少需要一個主要指標(biāo)和一個次要指標(biāo)，或者具有至少3個次要指標(biāo)而且其中必須包括（1）項(xiàng)和（2）項(xiàng)。主要指標(biāo)：（1）骨髓中漿細(xì)胞明顯增多（>30%）;（2）組織活檢證實(shí)為骨髓瘤；（3）單克隆免疫球蛋白（M蛋白）的出現(xiàn):IgG>35g/L或IgA>20g/L或24h尿中出現(xiàn)大量單一（單克?。┹p鏈（本周蛋白）>1.0g。次要指標(biāo)：（1）骨髓中漿細(xì)胞增多（10%30%）;血清中有單克隆免疫球蛋白（M蛋白）的出現(xiàn)，但未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；（3）出現(xiàn)溶骨性病變；（4）正常免疫球蛋白水平減少50%以上：I

18、gG<6g/L,IgA<1g/L或IgM<0.5g/L。盡管國內(nèi)外的診斷標(biāo)準(zhǔn)都比較強(qiáng)調(diào)漿細(xì)胞的比例在診斷中的重要性，但是與彌漫性生長的白血病不同，多發(fā)性骨髓瘤以局灶性生長為特點(diǎn)。有時單個部位的骨髓穿刺并不能很好地發(fā)現(xiàn)灶性增殖的骨髓瘤細(xì)胞，往往需要多部位穿刺，應(yīng)盡可能進(jìn)行骨痛部位穿刺；把漿細(xì)胞的比例占30%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。但是，這個標(biāo)準(zhǔn)并不是絕對的，常常還需要注意漿細(xì)胞的形態(tài)，如漿細(xì)胞呈現(xiàn)為細(xì)胞外形不規(guī)則、胞漿染色不均勻、巨大的漿細(xì)胞伴核形不規(guī)則、葡萄狀細(xì)胞或火焰狀細(xì)胞，即使不到30%,也應(yīng)考慮MM,進(jìn)行M蛋白定量檢測，結(jié)合M蛋白和溶骨性損害，也可以作出MM的診斷。幾乎所有的

19、診斷標(biāo)準(zhǔn)均把M蛋白的量作為診斷的重要指標(biāo)之一，但許多醫(yī)師往往忽略了正常免疫球蛋白的量。如果M蛋白的量沒有達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，或沒有檢測到M蛋白，此時如果有正常免疫球蛋白的減少，同時骨髓漿細(xì)胞比例升高伴有形態(tài)異常，并有溶骨性損害，也應(yīng)作出的診斷。血清M蛋白的量對于診斷有時是不可靠的，但如果血清M蛋白質(zhì)量濃度20g/L則強(qiáng)烈提示惡性漿細(xì)胞病。關(guān)于溶骨性損害：單就溶骨性骨損害檢測的敏感性而言，磁共振CTX線同位素骨掃描。許多醫(yī)生使用同位素骨掃描判斷有無骨損害，這是不正確的，因?yàn)橥凰毓菕呙铏z測的是有無骨合成。MM的骨病表現(xiàn)為破骨活性增強(qiáng)，同位素掃描不能發(fā)現(xiàn)溶骨性損害。關(guān)于血游離輕鏈(FLC):FLC的檢測對于預(yù)測MM的疾病進(jìn)展，預(yù)后判斷具有重要意義。正常人血