2022年最新抗癌藥替拉扎明詳細(xì)介紹

1、一類新藥替拉扎明工程簡(jiǎn)介 一、概況據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，全球平均每年死于惡性腫瘤者達(dá)690萬人，新發(fā)病為870萬例，且這一數(shù)字還在逐年增加。全世界每年新確診腫瘤疾病患者到達(dá)1000萬人，預(yù)計(jì)到2021年，全世界每年將新發(fā)生2000萬例腫瘤，其中1400萬例在亞洲、非洲和拉丁美洲的開展中國家。 據(jù)我國衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，目前我國每年有106萬左右的惡性腫瘤新生患者，同時(shí)有106.7萬左右的良性腫瘤患者，兩者合計(jì)約有212.7萬，即腫瘤的全國發(fā)病率約在1.65左右。每年，我國因腫瘤死亡人數(shù)約有154萬人左右，癌癥腫瘤成為繼心腦血管疾病后的我國第二大疾病。 缺氧是誘導(dǎo)腫瘤血管生成的一個(gè)非常重要的因素

2、，在目前國內(nèi)外均有大量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)了這一點(diǎn)。缺氧對(duì)促進(jìn)腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)主要是通過在分子水平上，缺氧對(duì)促進(jìn)腫瘤血管生成的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。與缺氧有關(guān)的促進(jìn)腫瘤血管生成的細(xì)胞因子有如下幾種。1、HIF1缺氧誘導(dǎo)因子1，2、VEGF血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的兩個(gè)受體flt-1,KDR/flk-1，3、bFGF(堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)，4、IGF(胰島素樣生長(zhǎng)因子)及其主要受體IGFIR，5、MMP基質(zhì)金屬蛋白酶。 目前，臨床上對(duì)腫瘤的治療仍以手術(shù)和放、化療為主，但由于在實(shí)體瘤中存在著1050的乏氧細(xì)胞，這些乏氧細(xì)胞對(duì)射線及化療藥物的耐受性比有氧細(xì)胞強(qiáng)2.53倍。因而

3、，在常規(guī)放化療劑量治療時(shí)，乏氧細(xì)胞不能被有效殺死，于是埋下了癌癥復(fù)發(fā)禍根。要想殺滅腫瘤乏氧細(xì)胞，只有加大放化療劑量，然而，這又給患者帶來難以承受的毒副反響和痛苦?？傊?，乏氧細(xì)胞是腫瘤難治愈、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要因素之一。 二、工程優(yōu)勢(shì)替拉扎明(tirapazamine,TPZ)化學(xué)名稱:3-氨基-1,2,4苯并三唑-1,4-二氮-氧化物(3-Amino-1,2,4-benzotuiazine-1,4-dioxide)又名Win59075或SR4233,是一種新型的生物復(fù)原活性物。它在腫瘤組織乏氧細(xì)胞內(nèi)能夠被復(fù)原生成一種具有細(xì)胞毒性作用的代謝產(chǎn)物。這種代謝產(chǎn)物對(duì)乏氧細(xì)胞的殺傷作用顯著超過它的母體化

4、合物,使腫瘤組織內(nèi)乏氧細(xì)胞死亡,可以同時(shí)顯著增加腫瘤放射治療及腫瘤一系列化學(xué)治療藥物的抗腫瘤作用,因而作為一種新穎的乏氧細(xì)胞增敏劑被引入根底及臨床實(shí)驗(yàn)。 替拉扎明的作用機(jī)制:替拉扎明對(duì)乏氧細(xì)胞具有特異的細(xì)胞毒性。在乏氧細(xì)胞存在的情況下,替拉扎明在細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)生自由基,自由基與大分子結(jié)合,導(dǎo)致?lián)p害和細(xì)胞死亡。Katherineb等認(rèn)為替拉扎明在細(xì)胞核內(nèi)代謝是替拉扎明引起破壞及產(chǎn)生細(xì)胞毒性的主要原因。他們還通過大量的試驗(yàn)證實(shí)替拉扎明在乏氧細(xì)胞內(nèi)抑制復(fù)制的作用顯著高于電離輻射。同時(shí),delahoussayeym等對(duì)替拉扎明的代謝機(jī)制進(jìn)展深入的研究:替拉扎明經(jīng)乏氧細(xì)胞核內(nèi)某些復(fù)原酶作用后的代謝產(chǎn)物均可

5、單鏈斷裂。而另一方面的雙鏈斷裂是由于替拉扎明被細(xì)胞核內(nèi)一未知的依賴活性的復(fù)原酶復(fù)原產(chǎn)生的化合物所致。替拉扎明為生物復(fù)原劑類抗腫瘤藥,其作用機(jī)制新穎,即它作用于乏氧細(xì)胞,通過乏氧細(xì)胞中分解成自由基來損傷DNA而產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)的.因腫瘤在相當(dāng)程度是一種乏氧細(xì)胞,且腫瘤的乏氧細(xì)胞性質(zhì)也是其耐受放射治療的一大原因,所以替拉扎明對(duì)腫瘤細(xì)胞有高度選擇性,當(dāng)其與洛鉑類藥物或紫杉類藥物并用時(shí)呈高度協(xié)同作用,臨床試驗(yàn)也證明其對(duì)非小細(xì)胞肺癌療效顯著,臨床前景看好,市場(chǎng)趨勢(shì)誘人.替拉扎明作為放療增敏劑:與放射線聯(lián)合治療惡性實(shí)體腫瘤的作用機(jī)制經(jīng)過長(zhǎng)期的研究證實(shí),幾乎所有的人類惡性實(shí)體腫瘤中無論腫瘤的大小均存在乏氧細(xì)胞

6、,一般約占腫瘤細(xì)胞的10%20%左右,也有高達(dá)50%或者少至1%,還有一些細(xì)胞介于乏氧狀態(tài)與有氧狀態(tài)之間。惡性實(shí)體腫瘤內(nèi)的乏氧細(xì)胞當(dāng)氧張力低于0 5mmHg時(shí)就會(huì)產(chǎn)生對(duì)放射治療的抵抗性,其氧增強(qiáng)比(Oxygenationenhancementrate OER)為2 53 0,即殺滅乏氧細(xì)胞所需劑量是殺滅有氧細(xì)胞所需劑量的三倍。在有氧狀態(tài)下,由于分子氧的存在而把應(yīng)在照射中能得到修復(fù)的損傷固定下來,不再產(chǎn)生修復(fù)。因此,腫瘤乏氧細(xì)胞經(jīng)照射后產(chǎn)生的損傷中,由于乏氧,可以使它們得到修復(fù),也就增加了對(duì)放射線的抵抗性。替拉扎明能選擇性的殺傷乏氧細(xì)胞,低LET射線那么主要?dú)欠ρ跫?xì)胞,兩者聯(lián)合應(yīng)用,將使放射

7、治療的效果大大增強(qiáng)。Brown等報(bào)道了對(duì)荷SCCV、RIF、EMT6、KHT/瘤的3/小鼠和/小鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)果:在分次照射前給予0 08mmol/Kg的替拉扎明,采用體內(nèi)實(shí)驗(yàn)/離體存活分析方法進(jìn)展評(píng)價(jià),證明替拉扎明可以顯著增加輻射所引起的腫瘤細(xì)胞死亡,并且替拉扎明劑量修飾因子()值顯著大于傳統(tǒng)放射增敏劑2508 替拉扎明作為化療增敏劑與順鉑聯(lián)合應(yīng)用治療惡性腫瘤的分子機(jī)制的研究進(jìn)展以往研究說明,腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性取決于兩種交聯(lián)修復(fù)蛋白Ercc1和XRA的表達(dá),且順鉑能上調(diào)ERCC1的表達(dá)。Goldbergz等應(yīng)用替拉扎明和順鉑對(duì)兩種不同的細(xì)胞株分別進(jìn)展處理,兩種細(xì)胞株一種對(duì)順鉑高度敏感一種對(duì)順

8、鉑不敏感,處理方法分為同時(shí)用藥和先后用藥兩種,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種處理方法對(duì)順鉑敏感組ERCC1和蛋白表達(dá)均沒有顯著改變,在順鉑不敏感組,替拉扎明可以上調(diào)ERCC1的表達(dá),而順鉑對(duì)ERCC1的表達(dá)沒有影響。的表達(dá)在各組均未見改變。據(jù)此, Goldbergz等認(rèn)為替拉扎明與順鉑的協(xié)同作用,并非由于替拉扎明抑制ERCC1和的表達(dá)所致,替拉扎明的乏氧細(xì)胞毒性也許起到了更為重要的作用。 三、國外研究進(jìn)展澳大利亞研制的可治療多種癌癥的新藥替拉扎明Tirapazamine ，可大大提高患者的生存率。替拉扎明屬于一種生物復(fù)原劑抗腫瘤藥，除可治愈人類患有的頸部和頭部癌癥外，還可用來治療肺部、喉部和頸部腫瘤。負(fù)責(zé)這項(xiàng)研

9、究的專家彼得斯表示，替拉扎明的效用是針對(duì)癌細(xì)胞，令其缺氧死亡或減慢增長(zhǎng)，該藥可與化療及放射性治療同時(shí)使用。順鉑聯(lián)合Tirapazamine治療非小細(xì)胞肺癌處于期臨床試驗(yàn)?zāi)┢?，其目的是了解Tirapazamine和順鉑在治療中的療效和平安性。 Tirazone(tirapazamine,替拉扎明) 用于治療頭頸癌實(shí)驗(yàn)處于期臨床進(jìn)展中，本研究料想在低氧條件下會(huì)更有效，這種理論可能被與放療聯(lián)用證實(shí)。此藥可望在一年內(nèi)推出市場(chǎng)。四、市場(chǎng)分析我國抗腫瘤用藥市場(chǎng)的規(guī)模在不斷擴(kuò)大，2002年市場(chǎng)規(guī)模較1999年翻了一番，到達(dá)70億元人民幣，每年用藥金額增長(zhǎng)速度超過25%，其中2001年的增長(zhǎng)速度高于50%。而2004年到達(dá)100億元人民幣。本工程上市后按1的市場(chǎng)份額計(jì)算，年銷售額達(dá)1億元。五、新藥類別、劑型與適應(yīng)癥替拉扎明tirapazamine為1類新藥，劑型為注射劑。適應(yīng)癥為放化療增敏劑。六、開發(fā)的時(shí)間和費(fèi)用本工程為1類新藥，所以研究的工作量很大，其中臨床前研究和報(bào)批的時(shí)間為約1.5年，費(fèi)用為300400萬元；臨床研究和報(bào)批的時(shí)間為約2年，費(fèi)用為8001000萬元，所