抗菌藥物的作用機制

1、第二節(jié)抗菌藥物的作用機制一、傳統(tǒng)抗菌藥物作用的機制1抑制細菌細胞壁的合成細菌細胞壁位于細胞漿膜之外，而人體細胞無細胞壁，這也是抑制細菌細胞壁合成的抗菌藥物對人體細胞幾乎沒有毒性的原因。細菌細胞壁是維持細菌細胞外形完整的堅韌結構，它能適應多樣的環(huán)境變化，并能與機體相互作用。細胞壁的主要成分為肽聚糖（peptidoglycan ），又稱粘肽，它構成網狀巨大分子包圍著整個細菌。G+ 菌細胞壁堅厚，肽聚糖含量大約50% 80%，菌體內含有多種氨基酸、核苷酸、蛋白質、維生素、糖、無機離子及其它代謝物，故菌體內滲透壓高。G-菌細胞壁比較薄，肽聚糖僅占1%10%，類脂質較多，占60%以上，且胞漿內沒有大量的

2、營養(yǎng)物質與代謝物，故菌體內滲透壓低。 G-菌細胞壁與G+菌不同，在肽聚糖層外具有脂多糖、外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖層的外側，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，是G-菌對外界的保護屏障，外膜能阻止青霉素等抗生素、去污劑、胰蛋白酶與溶菌酶進入胞內。青霉素類、頭孢菌素類、磷霉素、環(huán)絲氨酸、萬古霉素、桿菌肽等通過抑制細胞壁的合成而發(fā)揮作用。青霉素與頭孢菌素的化學結構相似，它們都屬于 -內酰胺類抗生素，其作用機制之一是與青霉素結合蛋白（ penicillin binding proteins，PBPs）結合，抑制轉肽作用，阻礙了肽聚糖的交叉聯(lián)結，導致細菌細胞壁缺損，喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹

3、、變形、破裂而死亡。2改變胞漿膜的通透性多肽類抗生素如多粘菌素E (polymyxins)，含有多個陽離子極性基團和一個脂肪酸直鏈肽，其陽離子能與胞漿膜中的磷脂結合，使膜功能受損； 抗真菌藥物兩性霉素B （ amphotericin ）能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結合，形成孔道，使膜通透性改變，細菌內的蛋白質、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細菌死亡。3抑制蛋白質的合成細菌核糖體為70S，可解離為50S 和 30S 兩個亞基，而人體細胞的核糖體為80S，可解離為60S 和 40S 兩個亞基。人體細胞的核糖體與細菌核糖體的生理、生化功能不同， 因此，抗菌藥物在臨床常用劑量能選擇性影響細菌蛋白質的

4、合成而不影響人體細胞的功能。 細菌蛋白質的合成包括起始、肽鏈延伸及合成終止三階段，在胞漿內通過核糖體循環(huán)完成。 抑制蛋白質合成的藥物分別作用于細菌蛋白質合成的不同階段：起始階段：氨基苷類抗生素阻止30S 亞基和 70S 亞基合成始動復合物的形成；肽鏈延伸階段：四環(huán)素類抗生素能與核糖體30S 亞基結合，阻止氨基酰tRNA 在 30S 亞基 A 位的結合，阻礙了肽鏈的形成， 產生抑菌作用； 氯霉素和林可霉素抑制肽酰基轉移酶；大環(huán)內酯類抑制移位酶。終止階段：氨基苷類抗生素阻止終止因子與A 位結合，使合成的肽鏈不能從核糖體釋放出來，致使核糖體循環(huán)受阻，合成不正常無功能的肽鏈，因而具有殺菌作用。4影響核

5、酸和葉酸代謝喹諾酮類（ quinolones）抑制細菌DNA回旋酶，從而抑制細菌的DNA復制產生殺菌作用；利福平（rifampicin）特異性地抑制細菌DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成而殺滅細菌。細菌不能利用環(huán)境中的葉酸（folic acid ），而必須自身合成葉酸供菌體使用。細菌以蝶啶、對氨苯甲酸（PABA ）為原料，在二氫蝶酸合酶作用下生成二氫蝶酸， 二氫蝶酸與谷氨酸生成二氫葉酸，在二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位載體的輔酶參與了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成。磺胺類與PABA結構相似，與PABA 竟爭二氫蝶酸合酶，影響細菌體內的葉酸代謝，由于葉酸缺乏，細菌

6、體內核苷酸合成受阻，導致細菌生長繁殖不能進行。二、具有新作用機制的抗生素探索微生物對作用機制相同的或化學結構相似的抗生素都有交叉耐藥性，探索開發(fā)具有全新作用機制或全新結構的化合物是克服現(xiàn)有抗生素耐藥性的重要的途徑之一。汲取新理論， 采用新技術， 建立新模型， 進行高通量篩選， 可獲得具有新作用機制的天然物，但往往因活性、毒性、溶解性、生物利用度等問題，需適當進行結構修飾，以期優(yōu)化成新藥。近年頗受關注的報道有：肽脫甲?；敢种苿┭芯浚弘拿摷柞；?peptidedeformylase)為細菌必要的金屬酶，催化新合成細菌蛋白的N- 甲酰甲硫氨酸脫去甲?；?，是原核細胞蛋白合成的關鍵一步，但對哺乳動物

7、細胞蛋白合成無影響，為一良好篩選靶位。放線菌產生的 Actinonin活性強，但不吸收，不能應用，而合成的 BB-3497、BB-38698、LBM415(NVP-PDF386, VRC1887) 、 VRC-3324 與VRC-4887等多種異羥肟酸與N- 甲酰羥胺類化合物對呼吸道革蘭陽性細菌包括耐喹諾酮、青霉素的肺炎鏈球菌與MRSA等有良好抗菌作用，其中LMB415與 BB-38698 已進入臨床試驗。硫內酯霉素(thiolactomycin)抑制細菌脂肪酸合成途徑中的 FabB、FabF與 Fab H 酶，在體內外都有較強的抗結核桿菌作用分子量低，是一良好的藥物化學先導物。近年在國內外抗微生物藥物與化療學術會議上還報道了20 余種作用于新靶位的化合物的篩選與其產