常見(jiàn)制粒方法的特點(diǎn)及問(wèn)題.docx

1、常見(jiàn)制粒方法的特點(diǎn)及問(wèn)題序果在醫(yī)藥生產(chǎn)中，兒乎所有的固體制劑的制備過(guò)程都離不開(kāi)制粒過(guò)程。當(dāng)前藥企廣泛應(yīng)用的制粒方法有：濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒，熔融制粒、離心造粒等，其中濕法制粒（流化床制粒、高速剪切制粒）和干法制粒為最為常用的制粒方法。本文就這兩種方法特點(diǎn)和常見(jiàn)的問(wèn)題進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹：（本文暫不考慮設(shè)備本身結(jié)構(gòu)或設(shè)計(jì)問(wèn)題造成的制粒問(wèn)題）濕法制粒一一流化床制粒流化床制粒過(guò)程中微粒長(zhǎng)大的機(jī)理分為：包衣長(zhǎng)大和團(tuán)聚長(zhǎng)大，包衣長(zhǎng)大是指粘合劑以霧滴形式鋪展在顆粒表面，層層包裹，使顆粒長(zhǎng)大；團(tuán)聚K大是指兩個(gè)或兩個(gè)以上的顆粒由粘合劑形成的液體橋或固體橋而團(tuán)聚在一起，使顆粒長(zhǎng)大。在制粒過(guò)程中，經(jīng)常遇到的問(wèn)題

2、有：1、制粒結(jié)束后顆粒粒徑分布較寬，旦細(xì)粉太多風(fēng)機(jī)頻率太高或噴槍位置較高，增加了粘合劑的溶劑揮發(fā)，造成物料不能完全潤(rùn)濕，顆粒間不能形成穩(wěn)定的固體橋，呈現(xiàn)噴雪干燥現(xiàn)象，阻斷顆粒團(tuán)聚長(zhǎng)大；粘合劑的用量較少，增加粘合劑的用量，使較多的顆粒間形成固體橋，促進(jìn)顆粒長(zhǎng)大；粘合劑的種類或濃度不合適，顆粒間不能形成穩(wěn)定的固體橋，建議更換粘度較大的粘合劑，但同時(shí)需注意粘合劑粘度太大造成堵槍：噴槍的噴霧范圍小于物料床的面積，造成中間物料因接觸較多粘合劑而形成較大顆粒，而外圍物料因接觸粘合劑較少而形成的顆粒較小。此時(shí)應(yīng)調(diào)節(jié)噴槍的噴霧范圍使其與物料床面積相同（若粘合劑噴霧范圍過(guò)大，則造成濕物料貼壁）。此外也可調(diào)整物料

3、的流化狀態(tài)，若物料的流化狀態(tài)好，也能使物料顆粒的粒徑分布較窄；若粘合劑的用量加大后仍出現(xiàn)細(xì)粉太多現(xiàn)象，則有可能是由于粘合劑。2、制得的顆粒中有較大顆粒，甚至塌床顆粒較大的原因是粘合劑與顆粒接觸后不能及時(shí)干燥，粘合劑在大量粉末顆粒間形成液體橋使物料團(tuán)聚成較大顆粒。防止形成較大顆?；蛩驳姆椒ㄓ校涸黾屿F化壓力或降低供液速度，使霧滴減小，粘合劑與顆粒接觸后及時(shí)干燥，防止粘合劑與大量物料團(tuán)聚；增加風(fēng)機(jī)頻率，改善物料流化狀態(tài)，防止物料粘連結(jié)塊；升高進(jìn)風(fēng)溫度，使霧滴與顆粒接觸后能及時(shí)干燥，防止物料繼續(xù)長(zhǎng)大。注意空氣濕度，當(dāng)空氣濕度較大時(shí)，物料的干燥效率降低，因此，應(yīng)降低供液速或提高進(jìn)風(fēng)溫度。當(dāng)物料中有低溫

4、融化的物料時(shí)，應(yīng)注意控制進(jìn)風(fēng)溫度和流化狀態(tài)，防止局部溫度過(guò)高，物料融化堵塞分布板，導(dǎo)致物料結(jié)塊或塌床。3、在制粒過(guò)程中藥粉堵槍頭風(fēng)機(jī)頻率太高或槍頭的位置太低，造成沸騰的物料與槍頭的距離太近，濕物料粘在槍頭上造成堵槍。物料的供液速度太大，造成濕物料不能及時(shí)干燥，細(xì)粉黏在槍頭上，時(shí)間越長(zhǎng)物料越多，最后造成堵槍。粘合劑的粘度大，且粘合劑內(nèi)有不溶性顆粒，易造成堵槍，因此粘合劑為混慫液時(shí)，使用前應(yīng)過(guò)篩。4、制得顆粒的含量或收率較低一般制粒過(guò)程中，流化床的捕集袋只能收集20um以上的物料，若物料的粒徑較小，細(xì)粉易被氣流被吹走，或因靜電作用吸附在捕集袋上，即使抖袋也無(wú)法將藥物完全收集起來(lái)。因此，注意物料的粒

5、徑，減少物料損失。制粒開(kāi)始時(shí)風(fēng)量要小，因此時(shí)顆粒尚未形成，風(fēng)量過(guò)大會(huì)將粉末吹走，含量容易偏低；隨著制粒時(shí)間增加，顆粒形成，物料密度增大，風(fēng)量需要及時(shí)調(diào)大；粘合劑噴完后，逐漸進(jìn)入干燥階段，粘合劑溶媒蒸發(fā)，顆粒密度減小，風(fēng)量需要逐漸調(diào)小。對(duì)于含量較低的藥物，在制粒時(shí)，一般將藥物加入粘合劑中，藥物與粘合劑一起均勻噴灑在物料上，但是因注意控制風(fēng)機(jī)頻率和供液速度，減少噴霧干燥現(xiàn)象，減少物料損失。5、制得的顆粒外干內(nèi)濕流化床的進(jìn)風(fēng)溫度太高，顆粒表面的溶媒過(guò)快蒸發(fā)，阻擋內(nèi)層溶媒向外擴(kuò)散，應(yīng)適當(dāng)降低物料溫度。熔點(diǎn)低的物料融化團(tuán)聚后，出料時(shí)也容易發(fā)現(xiàn)類似的顆粒外干內(nèi)濕現(xiàn)象。因此若物料內(nèi)有熔點(diǎn)較低的物料時(shí)，應(yīng)注意

6、排除物料融化的原因。6、制粒過(guò)程中物料靜電嚴(yán)重流化床制粒開(kāi)始時(shí)，物料的靜電最嚴(yán)重，可采用了提高供液速度，增加空氣濕度，或加入少量的微粉濕度量微粉硅膠對(duì)于靜電的消除也非常有幫助。除此之外，由于物料的粒徑越小,制粒時(shí)靜電越嚴(yán)重:，物料貼壁越嚴(yán)重，可適度增加物料粒徑。濕法制粒一一高速剪切制粒高剪切制粒一般包含了混合（特殊情況下部分物料需預(yù)混）與制粒兩個(gè)步驟，制粒時(shí)粘合劑也是從物料頂端往下噴灑。粘合劑中的液體將藥物粉末表面潤(rùn)濕，使粉粒間產(chǎn)生粘著力，然后在粘合劑形成的液體架橋與外加機(jī)械力的作用下粉末團(tuán)聚，形成一定形狀和大小的顆粒。高速剪切制粒的常見(jiàn)問(wèn)題有：1、物料結(jié)塊嚴(yán)重一一即過(guò)度制粒當(dāng)粘合劑加入過(guò)快，

7、過(guò)量或是制粒時(shí)間過(guò)R時(shí)，就會(huì)造成過(guò)度制粒現(xiàn)象，因此在制粒時(shí)應(yīng)注意制粒的情況，防止過(guò)度制粒?？刂七^(guò)度制粒的方法有：控制制粒時(shí)間，檢測(cè)電流，檢測(cè)扭距等。但是這些方法并不適合所有物料，有時(shí)作用并不大。因此，對(duì)于確定濕法制粒的處方工藝時(shí)，應(yīng)考察其耐受范圍，以便于產(chǎn)品重現(xiàn)或放大。2、顆粒松散且細(xì)粉較多粘合劑中含有乙醇時(shí)，且乙醇的含量較高時(shí)，制得顆粒會(huì)較為松散：粘合劑的加入量少，或制粒時(shí)間短，部分物料并未形成顆粒，則制得顆粒會(huì)細(xì)粉較多；粘合劑種類選擇不合適，粉末之間不能形成固體橋，建議更換粘度較大的粘合劑。3、制粒過(guò)程中物料中有較大的過(guò)濕顆粒，但其他物料仍成粉狀攪拌速度和制粒刀的轉(zhuǎn)速較低;不能將粘合劑迅速

8、分散。物料中有易溶于粘合劑溶液的物料，建議更換粘合劑溶劑。物料中有遇水后粘度較大的物料，可選用乙醇或部分比例的乙醇溶液作為粘合劑；干法制粒干法制粒是指在制粒過(guò)程中，粉末通過(guò)施加外力而壓緊為密實(shí)狀態(tài)，產(chǎn)生穩(wěn)定團(tuán)聚的力有：絮團(tuán)的橋連力、低粘度液體粘結(jié)力、表面力和互聚力。顆粒團(tuán)聚成功與否，一方面取決于施加外力的有效利用和傳遞，另一方面也取決于顆粒物料的物理性質(zhì)。在干法制粒過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題有：1、制得顆粒過(guò)硬干法制粒過(guò)程中，如果壓輻壓力過(guò)高，則壓得的顆粒過(guò)硬，導(dǎo)致顆粒的可壓性降低，在接下來(lái)的壓片時(shí)，需要較大壓力才能壓制成形，或制得的片劑硬度較?。划?dāng)部分顆粒過(guò)硬時(shí)，也易產(chǎn)生花片現(xiàn)象。當(dāng)干顆粒過(guò)硬時(shí)，還使

9、得顆粒難以溶于水，影響到顆粒的崩解。2、顆粒的圓整度低顆粒的圓整度，直接影響顆粒的流動(dòng)性。對(duì)于干法制粒制得的顆粒的圓整度相對(duì)于濕法制粒要稍差，但制粒過(guò)程中可通過(guò)調(diào)節(jié)干法制粒機(jī)壓片的片厚和整理器的結(jié)構(gòu)來(lái)控制顆粒的圓整度。3、制粒后顆粒的細(xì)粉仍較多物料的可壓性差，更換可壓性好的物料如：微晶纖維素，預(yù)膠化淀粉粘合劑的用量較少，增加粘合劑的用量；壓輻的壓力小，壓片易碎，增加壓輻的壓力或送料速度。4、物料粘壓輻物料中潤(rùn)滑劑的用量較少，應(yīng)增加潤(rùn)滑劑的含量，但應(yīng)注意潤(rùn)滑劑的總用量，在能改善或解決物料粘壓根的前提下，能少加則少加。物料中有吸濕性物料，也會(huì)引起物料粘壓輾的現(xiàn)象。5、制粒過(guò)程中送料不連續(xù)導(dǎo)致壓出的

10、薄片不連續(xù)原輔料混勻后流動(dòng)性太差，更換流動(dòng)性好的物料或物料中添加助流劑。采用多次制粒的方式（注意有些物料如微晶纖維素不適合反復(fù)制粒），應(yīng)先對(duì)物料或部分物料進(jìn)行制粒，增加物料的流動(dòng)性。三種制粒方法特性對(duì)比三種制粒方法之間，尤其流化床制粒制粒遇到高速剪切制粒之間，一般是可以轉(zhuǎn)換的，但在轉(zhuǎn)化制粒方法時(shí),應(yīng)注意不同制粒方法，在適用物料、粘合劑用屈和顆粒特性等方面的不同。項(xiàng)目濕法制粒法粒流化床制粒高速取切制粒適用藥物對(duì)熱敏感的藥物，粘度大的藥物對(duì)水、熱不敏感的藥物，對(duì)濕熱敏感的藥物顆粒性狀顆粒硬度小.堆密度小，流動(dòng)性好顆粒硬度較流化床高.堆密度大，流動(dòng)性較好流動(dòng)性較濕法制粒差，堆密度高是否加入牯合劑加入加入可加可不加粘合劑用fit較多較流化床少最少藥廠應(yīng)用范圍較小最廣較