新藥臨床試驗(yàn)的原理與操作(四)

1、新藥臨床試驗(yàn)的原理與操作(四)    新藥臨床試驗(yàn)的原理與操作(四)預(yù)覽： 關(guān)鍵詞健康網(wǎng)訊:選擇性臨床試驗(yàn)一般是以到某醫(yī)院就診的住院患者為對(duì)象，有時(shí)甚至僅限于作過特殊檢查者。這些對(duì)象往往有高度的選擇性。也就是說，他們和沒來該院就診、未曾住院、未作過特殊檢查的患者比較起來，在病情、社會(huì)、生理、心理、生活條件等方面，可能會(huì)有很大的不同。有些重癥急性病例在沒來得及住院之前已經(jīng) 新藥臨床試驗(yàn)的原理與操作(四)正文：關(guān)鍵詞 健康網(wǎng)訊: 選擇性 臨床試驗(yàn)一般是以到某醫(yī)院就診的住院患者為對(duì)象，有時(shí)甚至僅限于作過特殊檢查者。這些對(duì)象往往有高度的選擇性。也就是說，他們和沒

2、來該院就診、未曾住院、未作過特殊檢查的患者比較起來，在病情、社會(huì)、生理、心理、生活條件等方面，可能會(huì)有很大的不同。有些重癥急性病例在沒來得及住院之前已經(jīng)去世，而一些輕癥病例因不夠住院條件而被排斥在外，發(fā)病的時(shí)間、地點(diǎn)與社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件等，均影響著不同類型患者的就診率、住院率、受檢率。換言之，試驗(yàn)對(duì)象的代表性有問題。這種偏性稱為選擇性偏性。 Berkson于1946年指出，在病例對(duì)照研究中，如果被研究的因素為陽性（即暴露于該因素）的病例的就診率較非暴露者為高，便會(huì)造成研究組的暴露率高于對(duì)照組的假象，進(jìn)而使得對(duì)該因素的效應(yīng)的估計(jì)值偏高。為了闡明這一見解的實(shí)際意義，Roberts等進(jìn)行了一次包括住院情況

3、在內(nèi)的，以家庭為單位的抽樣調(diào)查。這種調(diào)查使他們有可能將最近半年住過院者的某種優(yōu)勢(shì)比（OR）和一般居民進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)選擇性偏性不但可以使優(yōu)勢(shì)比明顯地夸大，而且它有時(shí)也能使優(yōu)勢(shì)比明顯地縮小，見下表。 表1 住院者之優(yōu)勢(shì)比例高實(shí)例- 一般居民 住過院者疲勞感 - - 有 無 有 無-代謝病 有 13 136 1 21 無 127 2？508 27 208-優(yōu)勢(shì)比 1.89 0.37- 據(jù)調(diào)查，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)主辦的14種臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的155篇論文中，沒有選擇性偏倚的17篇（11.0%）；材料雖有選擇性，但組間可比性尚好的47篇（30.3%）；有明顯的選擇性偏倚的91篇（58.7%）。

4、由于不同的醫(yī)院有不同的選擇性，所以主張?jiān)诙鄠€(gè)醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行同一種臨床試驗(yàn)。 與歷史資料對(duì)比 用以往的記錄（病歷）作為對(duì)照，稱為歷史對(duì)照。由于許多條件都可能隨著時(shí)間的推移而改變，而且改變的程度很難準(zhǔn)確估計(jì)。特別是病原體的致病力、診斷水平、營(yíng)養(yǎng)條件、護(hù)理技術(shù)、服務(wù)態(tài)度、患者的文化衛(wèi)生知識(shí)和對(duì)醫(yī)囑的依從性等，無不隨著時(shí)間改變。我們可以籠統(tǒng)地說：平均壽命比過去延長(zhǎng)了，癌癥的治愈率比過去提高了；但不能確切地回答究竟是什么原因引起了這種變化，或指出某種措施對(duì)這種變化究竟起了多大作用，即它的貢獻(xiàn)率是多少。 由于上述原因，不少統(tǒng)計(jì)學(xué)家對(duì)歷史對(duì)照持否定態(tài)度，認(rèn)為它是帶來偏性的一種常見的原因。然而，臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性

5、使得隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)常常難以實(shí)現(xiàn)，贊成與反對(duì)者的爭(zhēng)論持續(xù)了數(shù)十年。事實(shí)上，1975年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助的755項(xiàng)稱為“臨床試驗(yàn)"的項(xiàng)目中，只有373項(xiàng)（僅一半）是隨機(jī)化試驗(yàn)。近一二十年?duì)幷撍坪跤侄嗔似饋?。主張采用歷史對(duì)照者的理由歸納起來主要有兩方面：一是倫理問題；再是統(tǒng)計(jì)方法與軟件的高度發(fā)展，使得我們已有可能將許多不平衡的因素作為協(xié)變量來處理或運(yùn)用多元分析的方法去排除混雜因子的干擾。相反的理由是：多元分析的數(shù)學(xué)模型未必常能符合其應(yīng)用對(duì)象的實(shí)際，何況是用于設(shè)計(jì)不良的非隨機(jī)樣本，往往變成數(shù)學(xué)游戲；即使模型可用，重要的變量未必都已包含在現(xiàn)有的原始數(shù)據(jù)里。見下表2。表2 歷史對(duì)照（A）與同期

6、對(duì)照（B）的不同結(jié)果- A B協(xié)變量 - - 回歸系數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)誤差 Z值 回歸系數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)誤差 Z值 -處方D -0.21 0.29 0.72 -0.58 0.27 2.15淋巴結(jié) 0.58 0.31 1.87 0.88 0.28 3.14瘤重 -0.10 0.45 0.22 0.16 0.43 0.37年齡 0.44 0.39 1.13 0.27 0.37 0.73- 試驗(yàn)分2次在不同的時(shí)期進(jìn)行，主要目的是比較處方D與處方C的療效，同時(shí)也比較了歷史對(duì)照與同期對(duì)照的結(jié)果?；颊呤?組Wilms腫瘤患者：接受處方D的177例與前一時(shí)期用處方C的142例比較（歷史對(duì)照），再與同一時(shí)期用處方C的179例進(jìn)

7、行比較（同期對(duì)照）。反應(yīng)變量是無轉(zhuǎn)移生存率。其他變量還有淋巴結(jié)是否陽性，瘤重是否250g，年齡是否2等。從表2可以看出：歷史對(duì)照提示處方D無顯著效應(yīng)；而同期對(duì)照則顯示效應(yīng)有顯著性。所用的數(shù)學(xué)模型為相對(duì)危險(xiǎn)回歸模型： dj（t;X）=doj（t）exp（bixi） 其中X為解釋變量的矢量，X i為其分量。 顯然歷史對(duì)照對(duì)于判斷新藥療效來說，不應(yīng)是首選的方法。但它在醫(yī)學(xué)研究中的作用還不能全盤否定，對(duì)它的研究、利用和發(fā)展仍舊是生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的重要課題。 摘自中國(guó)新藥雜志2000，9（1）：19201 2 下一頁 新藥臨床試驗(yàn)的原理與操作(四)預(yù)覽： 關(guān)鍵詞健康網(wǎng)訊:選擇性臨床試驗(yàn)一般是以到某醫(yī)院就診的住院患者為對(duì)象，有時(shí)甚至僅限于作過特殊檢查者。這些對(duì)象往往有高度的選擇性。也就是說，他們和沒來該院就診、未曾住院、未作過特殊檢查的患者比較起來，在病情、社會(huì)、