微球蛋白檢測試劑盒注冊技術審查指導原則

1、附件72-微球蛋白檢測試劑盒（膠乳增強免疫比濁法）注冊技術審查指導原則本指導原則旨在指導注冊申請人對2-微球蛋白（2-Microglobulin,2-MG）檢測試劑盒（膠乳增強免疫比濁法）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導原則是對2-微球蛋白檢測試劑盒（膠乳增強免疫比濁法）的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法

2、，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。一、適用范圍2-微球蛋白檢測試劑盒（膠乳增強免疫比濁法）是指基于免疫比濁反應的原理，利用全自動生化分析儀、半自動生化分析儀、特定蛋白分析儀，對人血清、血漿或其他體液中的2-微球蛋白含量進行體外定量分析的試劑。依據(jù)體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知（食藥監(jiān)械管2013242號）, 2-微球蛋

3、白檢測試劑盒（膠乳增強免疫比濁法）管理類別為類，分類代號為6840。目前2-微球蛋白含量的測定方法主要是基于抗原抗體反應的免疫方法，從檢測范圍、檢測成本、便利性等方面考慮，目前臨床采用最多的方法是膠乳增強免疫比濁法，其次是化學發(fā)光法，還有酶聯(lián)免疫吸附法、磁微粒酶聯(lián)免疫吸附法、時間分辨熒光免疫分析法和放射免疫法等。從方法學上講，本指導原則僅適用于膠乳增強免疫比濁法。原理：樣本中的2-微球蛋白與膠乳顆粒上偶聯(lián)的2-微球蛋白抗體特異性結(jié)合，形成免疫復合物，引起吸光度的上升，吸光度的變化程度與樣本中2-微球蛋白的濃度成正比。通過與同樣處理的校準品比較，可計算出樣本中2-微球蛋白的含量。二、注冊申報材料

4、要求（一）綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、方法學特征、生物安全性評價、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應符合體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。相關描述應至少包含如下內(nèi)容：1.產(chǎn)品預期用途及輔助診斷的臨床適應癥背景情況 （1）2-微球蛋白的生物學特征、結(jié)構(gòu)與功能、在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。（2）與預期用途相關的臨床適應癥背景情況，如臨床相關疾病的發(fā)生、實驗室診斷方法等。2.產(chǎn)品描述包括產(chǎn)品所采用的技術原

5、理、主要原材料的來源、質(zhì)量控制及制備方法、主要生產(chǎn)工藝過程及關鍵控制點，質(zhì)控品、校準品的制備方法及溯源情況。3.有關生物安全性方面的說明如果體外診斷試劑中的主要原材料采用各種動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，為保證產(chǎn)品在運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全，研究者應提供對上述原材料所采用的滅活等試驗方法的說明。人源性材料須對有關傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明，并提供相關的證明文件。4.有關產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價5.參考文獻6.其他包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準上市的情況，相關產(chǎn)品所采用的技術方法及臨床應用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)

6、品的異同等。（二）主要原材料的研究資料（如需提供）主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標準及實驗驗證研究資料；質(zhì)控品（如產(chǎn)品包含）、校準品（如產(chǎn)品包含）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；校準品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細資料。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應體系的研究資料（如需提供）應包含產(chǎn)品的工藝流程圖和關鍵控制點、確定反應溫度、時間、緩沖體系比較等條件的研究資料、確定樣本和試劑盒組分加樣量的研究資料。（四）分析性能評估資料應至少包括具體的研究方法、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法、研究結(jié)論等。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要

7、求。性能評估應至少包括準確度、精密度、線性范圍、分析特異性（抗干擾能力）、其他影響檢測的因素等。1.準確度對測量準確度的評價依次包括：與國家參考物（和/或國際參考物）的偏差分析、方法學比對、回收試驗等方法，申請人可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。（1）與國家（國際）參考物值的比對研究如果研究項目有相應國家標準物質(zhì)或國際參考物質(zhì)，則使用國家標準物質(zhì)或國際參考物質(zhì)進行驗證，計算檢測結(jié)果與靶值的相對偏差。（2）方法學比對采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比試劑，與擬申報試劑同時檢測一批患者樣品，至少40例樣本，40例樣本為在檢測濃度范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，且盡可能均勻

8、分布。在實施方法學比對前，確認兩者都分別符合各自相關的質(zhì)量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學分析。（3）回收試驗在人源樣品中加入一定體積標準溶液或純品，按照產(chǎn)品技術要求的要求和實驗方法進行測試和計算。2.精密度測量精密度的評估應至少包括生理和病理兩個濃度水平的樣本進行。測量精密度的評價方法并無統(tǒng)一的標準可依，可根據(jù)不同的試劑特征或申請人的研究習慣進行。3.線性范圍建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。4.分析特異性應

9、明確已知干擾因素對測定結(jié)果的影響：可采用回收試驗對不同濃度的溶血、黃疸、脂血對檢測結(jié)果的影響進行評價，干擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。待評價的2-微球蛋白樣本濃度至少應為生理、病理2個水平，選取線性范圍內(nèi)有臨床代表性意義的濃度。藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。5.其他需注意問題（1）不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述，不同樣本類型應分別進行分析性能評估。原則上，不同的試劑比例應分別提交分析性能評估報告。分析性能評估報告應明確所用儀器設備型號、校準品、質(zhì)控品等的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)批號或注冊證等信息。（2）校準

10、品溯源及質(zhì)控品賦值校準品、質(zhì)控品應提供詳細的量值溯源資料。應參照GB/T 214152008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性的要求，提供企業(yè)（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度計算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。（五）參考區(qū)間確定資料參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料。建議參考CLSI/NCCLS C28-A2。（六）穩(wěn)定性研究研究穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。這里主要指試劑的穩(wěn)定性。通常包括保存期穩(wěn)定性（有效期）、加速穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性、復溶穩(wěn)定性等，申請人應提供保存

11、期穩(wěn)定性和開瓶穩(wěn)定性、加速穩(wěn)定性研究資料，干粉試劑同時應提供復溶穩(wěn)定性研究資料（各3個生產(chǎn)批次）。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論，保存期穩(wěn)定性研究，應提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的性能檢測報告資料。對待檢測試劑做常規(guī)貯存穩(wěn)定性研究以及凍干品復溶后的穩(wěn)定性試驗。測定其在常規(guī)貯存條件下，按時間間隔（例如：有效期為1年的產(chǎn)品，穩(wěn)定性考察時間設置為：0，1、3、5、7、9、10、11、12、13、14個月的最后一天）進行檢測。（七）臨床評價資料臨床研究資料應符合關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局

12、通告2014年第16號）要求，同時研究資料的形式應符合體外診斷試劑注冊申報資料形式要求臨床研究資料有關的規(guī)定。下面僅對臨床實驗中的基本問題進行闡述。1.研究方法選擇境內(nèi)已批準上市的性能不低于試驗用體外診斷試劑的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱待評試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。2.臨床試驗機構(gòu)的選擇應當選定不少于2家（含2家）獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認可的臨床試驗機構(gòu)，臨床試驗機構(gòu)實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，待評試劑和參比試劑都應處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)

13、的準確性及可重復性。3.臨床試驗方案臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構(gòu)的方案設置應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機型應

14、保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學分析。4.研究對象選擇臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析?？傮w樣本數(shù)不少于200例，建議異常值樣本數(shù)不少于80例。血清/血漿應明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。樣本中待測物濃度應覆蓋待評試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。如果待評試劑同時適用于血清或血漿樣本類型，可完成一個樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時可選至少100例血清或血漿同源樣本進行比

15、對研究。5.統(tǒng)計學分析對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對待評試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學負責人選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學差異。在臨床研究方案中應明確統(tǒng)計檢驗假設，即評價待評試劑與參比試劑是否等效的標準。6.臨床試驗總結(jié)報告撰寫根據(jù)體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的要求，臨床試驗報告應該對試驗的

16、整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。6.1臨床試驗總體設計及方案描述6.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。6.1.2納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數(shù)及標準。6.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。6.1.4統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標準。6.2具體的臨床試驗情況6.2.1待評試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；6.2.2對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進行總合

17、，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。6.2.3質(zhì)量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估。6.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。6.3統(tǒng)計學分析6.3.1數(shù)據(jù)預處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。6.3.2定量值相關性和一致性分析用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是待評試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R20.95），同時應給出b的95%（或99%）置信區(qū)間。建議

18、給出待評試劑與參比試劑之間的差值（絕對偏倚/偏差）及比值（相對偏倚/偏差）散點圖并作出95%置信區(qū)間分析。醫(yī)學決定水平附近相對偏倚/偏差應不大于10%。6.4討論和結(jié)論對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。（八）產(chǎn)品風險分析資料根據(jù)YY/T 03162008醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用附錄D對該產(chǎn)品已知或可預見的風險進行判定，企業(yè)還應根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害。針對產(chǎn)品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。（九）產(chǎn)品技術要求產(chǎn)品技術要求應符合體外診斷試劑注冊管理辦法和體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格

19、式以及關于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關規(guī)定。下面就技術要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標等相關內(nèi)容作簡要敘述。1.產(chǎn)品適用的相關文件表1 相關產(chǎn)品標準GB/T 1912008包裝儲運圖示標志GB/T 2828.12012計數(shù)抽樣檢驗程序 第1部分：按接收質(zhì)量限（ALQ）檢索的逐批檢驗抽樣計劃GB/T 28292002周期檢驗計數(shù)抽樣程序及表（適用于對過程穩(wěn)定性的檢驗）GB/T 214152008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性GB/T 261242011臨床化學體外診斷試劑（盒

20、）YY/T 03162008醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用YY/T 0466.12009醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求YY/T 06382008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)中酶催化濃度賦值的計量學溯源性2.主要性能指標2.1外觀應與技術要求中表明的試劑外觀一致。這里可以包括試劑盒包裝外觀、試劑內(nèi)包裝外觀、試劑的外觀。2.2裝量試劑裝量應不少于標示裝量或規(guī)定限。2.3試劑空白吸光度用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測試時，試劑空白吸光度應符合企業(yè)規(guī)定的要求(如：37，600nm，1cm)1.200A）。

21、2.4分析靈敏度用醫(yī)學決定水平濃度或某一特定范圍濃度的樣品進行測試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。換算為n單位（mg/L）反應吸光度差值（A），應符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。2.5線性范圍配置成至少5個稀釋濃度（xi）且接近線性范圍上限和下限的樣本，分別測試試劑盒，每個稀釋濃度測試13次，分別求出測定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（1）計算線性回歸的相關系數(shù)（r）。（1）稀釋濃度（xi）代入求出線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的相對偏差或絕對偏差。線性范圍應至少達到但不限于（0.418.0）mg/L（下

22、限不得高于0.4mg/L，上限不得低于18.0mg/L）2.5.1相關系數(shù)（r）線性相關系數(shù)r應不小于0.990。（線性范圍下限應不低于產(chǎn)品的最低檢測限，不高于參考范圍下限）2.5.2（0.418.0）mg/L范圍內(nèi)，線性絕對偏差或線性相對偏差應不超過企業(yè)規(guī)定值。2.6測量精密度2.6.1重復性分別用試劑（盒）測試生理和病理兩個濃度水平(例如：（2.5±0.5）mg/L和(10.0±2.0)mg/L)的樣本或質(zhì)控樣品，重復測試至少10次（n10），分別計算測量值的平均值（）和標準差（s）。計算變異系數(shù)（CV），應不大于10%。2.6.2批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑）用線性范圍

23、內(nèi)的樣本或質(zhì)控樣品測試同一批號的10瓶待檢試劑（盒），并計算10個測量值的平均值（1）和標準差（s1）。用線性范圍內(nèi)的樣本或質(zhì)控樣品對相同批號的1個待檢試劑（盒）重復測試10次，計算結(jié)果的均值（2）和標準差（s2）。按公式（2）、（3）計算瓶間差的變異系數(shù)（CV）。（2）（3）當s1s2時，令CV=0每個濃度下試劑（盒）批內(nèi)瓶間差均應不大于5%。2.6.3批間差用3個不同批號的試劑分別測試線性范圍內(nèi)的樣本或質(zhì)控樣品，每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值(i=1,2,3)，按公式（4）、（5）計算相對極差（R）。（4） （5）式中：為中的最大值； 為中的最小值。試劑（盒）批間差相對極差應

24、不大于10%。2.7準確度2.7.1相對偏差 用試劑盒測定用評價常規(guī)方法的參考物質(zhì)或有證參考物質(zhì)或由參考方法定值的高、中、低三個濃度的人源樣品，測定值與標示值偏差應10%。2.7.2比對試驗用待測試劑盒與申請人選定的分析系統(tǒng)（已在國內(nèi)上市）分別檢測不少于40個在檢測范圍內(nèi)的人源樣品，用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的相關系數(shù)r20.95, 偏倚的百分比應符合企業(yè)規(guī)定的要求。2.7.3回收試驗在人源樣品中加入一定體積標準溶液或純品，按照產(chǎn)品技術要求的要求和實驗方法進行測試和計算。2.7.4用質(zhì)控品/校準品做相對偏差所用質(zhì)控品、校準品品牌應符合產(chǎn)品技術要求規(guī)定或企業(yè)聲明。2.7.5用校準品做回收試驗所用

25、校準品品牌應符合產(chǎn)品技術要求規(guī)定或企業(yè)聲明。2.8穩(wěn)定性凍干品應進行復溶穩(wěn)定性試驗。2.9校準品和質(zhì)控品的性能指標（如產(chǎn)品中包含）應至少包含外觀、裝量、準確性、均一性。凍干型校準品和質(zhì)控品還應檢測批內(nèi)瓶間差和復溶穩(wěn)定性。2.9.1外觀應與技術要求中表明的試劑外觀一致。這里可以包括試劑盒包裝外觀、試劑內(nèi)包裝外觀、試劑的外觀。2.9.2裝量試劑裝量應不少于標示裝量或規(guī)定限。2.9.3準確性比對試驗用試劑盒與待測校準品建立的分析系統(tǒng)與申請人選定的分析系統(tǒng)（已在國內(nèi)上市）分別檢測不少于40個在檢測范圍內(nèi)的人源樣品，用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的相關系數(shù)r20.95,相對偏差10%。2.9.4均一性采用試

26、劑（盒）測試待檢測的校準品或質(zhì)控品，重復測試至少10次（n10），分別計算測量值的平均值（）和標準差（s）。計算變異系數(shù)（CV）值應不大于5%。對于凍干型校準品或質(zhì)控品，需要對其“批內(nèi)瓶間差”及“批間差”進行測定：2.9.4.1批內(nèi)瓶間差用檢測試劑（盒）測試同一批號的10瓶待檢凍干型校準品或質(zhì)控品，并計算10個測量值的平均值（1）和標準差（s1）。計算變異系數(shù)（CV）值應不大于5%。2.9.4.2批間差用檢測試劑（盒）測試3個不同批號的待檢凍干型校準品或質(zhì)控品，每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值(i=1,2,3)，并計算相對極差（R）應不大于10%。2.9.5穩(wěn)定性凍干品應進行復溶穩(wěn)

27、定性試驗。（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告首次申請注冊的2-微球蛋白檢測試劑盒（膠乳增強免疫比濁法）應該在具有相應醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)進行產(chǎn)品的注冊檢驗。（十一）產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預期用途、試驗方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準確理解和合理應用試驗結(jié)果的重要技術性文件。產(chǎn)品說明書的格式應符合關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號）的要求。結(jié)合體外診斷試劑說明書編寫指導原則的要求，下面對2-微球蛋白檢測試劑盒（膠乳增強免疫比濁法）說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明。1.【產(chǎn)品名稱】（1）

28、試劑（盒）名稱試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：2-微球蛋白檢測試劑盒（膠乳增強免疫比濁法）2.【包裝規(guī)格】（1）包裝規(guī)格應明確單、雙試劑類型；（2）包裝規(guī)格應明確裝量（如××mL；××人份）；（3）帶有校準品或質(zhì)控品應明確標識；（4）與產(chǎn)品技術要求中所列的包裝規(guī)格一致；（5）如不同包裝規(guī)格有與之特定對應的機型，應同時明確適用機型。3.【預期用途】應至少包括以下幾部分內(nèi)容：（1）說明試劑盒用于體外定量檢測人血清、血漿或其他體液中2-微球蛋白的含量，同時應明確與目的檢測物相關的臨床適應癥背景情況。（2）2-微球蛋白含量異常情況常見于

29、哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學解釋。作為支持性資料，申請人應提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻或英文SCI文獻等有關臨床適應癥背景的資料。4.【檢驗原理】應結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示。例如：樣本中的2-微球蛋白與膠乳顆粒偶聯(lián)的2-微球蛋白抗體特異性結(jié)合，形成免疫復合物，引起吸光度的上升，吸光度的變化程度與樣本中2-微球蛋白的濃度成正比。通過與同樣處理的校準品比較，可計算出樣本中2-微球蛋白的含量。5.【主要組成成分】5.1 對于產(chǎn)品中包含的試劑組分：5.1.1說明名稱、數(shù)量及在反應體系中的比例或濃度，如果對于正確的操作很重要，應提供其生物學來源、

30、活性及其他特性。5.1.2對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。5.1.3如盒中包含耗材，應列明耗材名稱、數(shù)量等信息。5.2對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，說明書中應列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關信息。5.3對于校準品和質(zhì)控品（若配有）：5.3.1說明主要組成成分及其生物學來源。5.3.2注明校準品的定值及其溯源性，溯源性資料應寫明溯源的最高級別（如有標準物質(zhì)或參考物質(zhì)，應包括標準物質(zhì)或參考物質(zhì)的發(fā)布單位及編號)。5.3.3注明質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值單。質(zhì)控品應明確靶值和可接受范圍。6.【儲

31、存條件及有效期】（1）對試劑的效期穩(wěn)定性、復溶穩(wěn)定性（如有）、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳細介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。（2）不同組分保存條件及有效期不同時，應分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準。注：保存條件不應有模糊表述，如“常溫”、“室溫”。 7.【適用儀器】（1）說明可適用的儀器，并提供與儀器有關的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。（2）應寫明具體儀器型號。8.【樣本要求】應在以下幾方面進行說明：（1）適用的樣本類型。（2）在樣本收集過程中的特別注意事項。（3）為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑等。（4）能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法重點明確以下內(nèi)容：樣本類型、處

32、理、保存期限及保存條件（短期、長期）和運輸條件等?？煞癫捎酶嗡乜鼓獫{、檸檬酸鈉抗凝血漿、EDTA抗凝血漿。特殊體液標本還應詳細描述對采集規(guī)范、容器、保存條件等可能影響檢測結(jié)果的要求。比如尿液樣本不能為晨尿，pH低于6的尿液樣本如需長期保存，則應該加NaOH溶液調(diào)整至近中性（pH7.5±0.5）等。9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：（1）試劑配制方法、注意事項；（2）試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、比色杯光徑、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項；（3）校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制；（4）質(zhì)量控

33、制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等； （5）檢驗結(jié)果的計算：應明確檢驗結(jié)果的計算方法，超出線性范圍的樣本應進行稀釋。10.【參考區(qū)間】應注明常用樣本類型及反應方式的正常參考區(qū)間，并說明參考值確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。11.【檢驗結(jié)果的解釋】說明可能對檢驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，在何種情況下需要進行確認試驗。12.【檢驗方法的局限性】（1）說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)。（2）說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾（膽紅素、血紅蛋白

34、、甘油三酯等）等。13.【產(chǎn)品性能指標】至少應詳述以下性能指標，性能指標應不低于產(chǎn)品技術要求中有關技術指標的要求。（1）試劑空白吸光度；（2）分析靈敏度；（3）準確度；（4）精密度（重復性和批間差）；（5）線性范圍（線性相關系數(shù)和線性偏差）。14.【注意事項】應至少包括以下內(nèi)容：（1）本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。（2）本試劑盒僅供體外檢測使用，試劑中含有的化學成分應說明接觸人體后產(chǎn)生不良的影響后果及應急處理措施。（3）采用不同方法學的試劑檢測所得結(jié)果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學解釋，建議實驗室在發(fā)給臨

35、床醫(yī)生的檢測報告中注明所用試劑特征(如參考值范圍或方法學)。（4）有關人源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測。但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。（5）樣本：對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。（6）其他有關2-微球蛋白含量測定的注意事項。15.【參考文獻】應當注明在編制說明書時所引用的參考文獻。16.【基本信息】根據(jù)體外診斷試劑說明書編寫指導原則的相關要求編寫。17.【醫(yī)療器械注冊證書編號/產(chǎn)品技術要求編號】、【說明書批準日期及修改日期】。三、審查關

36、注點（一）關注產(chǎn)品預期用途有關的描述是否與臨床研究結(jié)論一致。臨床研究用參比試劑和第三方確認試劑的預期用途應與申請產(chǎn)品預期用途一致。申報樣本類型應在臨床研究中進行驗證。（二）審查產(chǎn)品技術要求時應注意產(chǎn)品應符合GB/T 261242011臨床化學體外診斷試劑（盒）有關規(guī)定。（三）說明書中預期用途、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考范圍、產(chǎn)品性能指標、抗干擾能力等描述應分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評估資料的研究結(jié)論相一致。（四）凍干試劑應提供復溶穩(wěn)定性研究資料并在說明書【儲存條件及有效期】中說明。四、名詞解釋（一）準確度（Accuracy）一個測量值與可接受的參考值間

37、的一致程度。（二）分析特異性（Analytical Specificity）測量程序只測量被測量物的能力。用于描述檢測程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學相關濃度值水平的分析干擾程度（潛在干擾物包括干擾物和交叉反應物）。（三）線性（Linearity）在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關于樣本的賦值符合直線的屬性。（四）精密度（Precision）在規(guī)定條件下，相互獨立的測試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學方法得到的測量不精密度的數(shù)字形式表示，如標準差（SD）和變異系數(shù)（CV）。五、參考文獻（一）關于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關事宜的公告（國食藥監(jiān)械2006407號）（二）