淀粉類藥用輔料改性方法的研究進(jìn)展

1、淀粉類藥用輔料改性方法的商量進(jìn)展慧聰制藥工業(yè)網(wǎng)首頁(yè) > 資訊中心 > 首頁(yè)要聞推舉 > 正文 2010/6/13來(lái)源：國(guó)際藥用輔料網(wǎng) 作者：蔡麗明，高群玉(華南理工高校輕工與食品學(xué)院，廣東廣州510640)    關(guān)鍵詞：淀粉；藥物賦形劑；輔料；改性     淀粉是一種天然高分子聚合物，也是自然界來(lái)源最豐富的一種可再生物質(zhì)，由直鏈淀粉和支鏈淀粉兩部分組成，其水解的最終產(chǎn)物為葡萄糖。由谷物和薯類等農(nóng)作物生產(chǎn)出來(lái)的淀粉產(chǎn)品未經(jīng)改性處理，稱為原淀粉(nativestarch)。原淀粉為白色無(wú)定型粉末，不

2、溶于水和乙醇，在空氣中很穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，吸濕但不潮解，遇水膨脹，遇酸或堿在潮濕狀態(tài)或加熱忱況下會(huì)逐漸被水解而失去其膨脹作用。由于原淀粉平安無(wú)毒、制備容易、價(jià)格低廉，可廣泛應(yīng)用在片劑中充當(dāng)填充劑、崩解劑和濕黏合劑。原淀粉作為藥物輔料有其局限性，主要是容易吸濕成團(tuán)塊、流淌性差、對(duì)潤(rùn)滑劑敏感等。這限制了它在片劑中的用途，所以要對(duì)原淀粉進(jìn)行變性，提高其壓片和控釋的能力。變性方法主要有物理法、化學(xué)法和酶法。     1 物理法     物理法主要是通過(guò)加熱或機(jī)械擠壓使淀粉的葡萄糖分子長(zhǎng)鏈部分?jǐn)嗔眩瑥亩蔀橐环N膠狀

3、物質(zhì)。物理變性不使用化學(xué)試劑，具有工藝簡(jiǎn)潔、易于操作、無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)。     預(yù)膠化淀粉(pregelatinizedstarch)也稱為可壓性淀粉。它是淀粉經(jīng)物理或化學(xué)變性，在水存在情況下淀粉顆粒全部或部分破壞的產(chǎn)物。為干燥白色粉末，無(wú)臭無(wú)味，性質(zhì)穩(wěn)定，不溶于有機(jī)溶劑，1020可溶于冷水。預(yù)膠化淀粉是一種新型藥用輔料，口服無(wú)毒平安，在片劑中有諸多用途。預(yù)膠化淀粉由于其中游離態(tài)支鏈淀粉潤(rùn)濕后的巨大溶脹作用和非游離態(tài)部分的變形復(fù)原雙重作用，因此具有良好的崩解和溶出性能。預(yù)膠化淀粉本身具有潤(rùn)滑作用，可以削減潤(rùn)滑劑量；粘膠性低，生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)改善粉末混合物與機(jī)器

4、金屬部分的粘膠作用。另外，預(yù)膠化淀粉可用作膠囊劑的填充物，能降低填充量變化系數(shù)和膠囊中藥物的溶出時(shí)間。大量使用預(yù)膠化淀粉可以改進(jìn)溶解度差的藥物的溶出，而不影響到膠囊的最大填充量。國(guó)外現(xiàn)有專門的預(yù)膠化淀粉商品Starch1500，在生產(chǎn)過(guò)程中直鏈淀粉和支鏈淀粉問(wèn)的氫鍵部分?jǐn)嗔眩援a(chǎn)品中含有5的游離態(tài)直鏈淀粉，15游離態(tài)支鏈淀粉，80非游離態(tài)淀粉。不同物理狀態(tài)的三種淀粉的協(xié)作，使得其具有良好的流淌性、可壓性和自身潤(rùn)滑性，制成的片劑具有較好的硬度，崩解性能好，可改善溶出速率，改善成粒性能，適于流化制粒及粉末直接壓片。但Starch1500對(duì)堿性硬脂酸鹽潤(rùn)滑劑特別敏感，應(yīng)避開(kāi)或少量使用此類潤(rùn)滑劑，否

5、則會(huì)影響片劑的硬度和藥物的溶出。     糊精(dextrin)為白色或微黃色粉末，微溶于水，能溶于沸水中成黏膠狀溶液，不溶于醇和醚，在片劑生產(chǎn)中，常常與淀粉、糖粉混合用作填充劑。應(yīng)用時(shí)要嚴(yán)格掌握糊精和潤(rùn)濕劑的用量，否則易使顆粒過(guò)硬而造成片面消失麻點(diǎn)、水印等現(xiàn)象，影響片劑的崩解。在用作藥片黏合劑時(shí)，需要快速干燥、快速散開(kāi)、快速黏合，要求具有再濕可溶性，可選擇白糊精或低黏度黃糊精產(chǎn)品。 2 化學(xué)法     化學(xué)方法是主要的淀粉改性方法，它是用化學(xué)試劑，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)使淀粉的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而轉(zhuǎn)變其性質(zhì)?；?/p>

6、學(xué)法包括交聯(lián)化、乙?；⒘姿峄蛷?fù)合變性等，得到的變性淀粉統(tǒng)稱為淀粉衍生物。     高直鏈交聯(lián)淀粉(CROSSlinkedhighamylosestarch)高直鏈交聯(lián)淀粉已經(jīng)進(jìn)展成為賦形劑并廣泛應(yīng)用在片劑配方中，具有良好的黏合崩解性能。與其他賦形劑相比，高直鏈交聯(lián)     淀粉是一種親水性輔料，性價(jià)比高，工業(yè)生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)易可行，具有較高的藥物裝載量，并且對(duì)大多數(shù)藥物都可能完成近似零級(jí)方式釋放。高直鏈交聯(lián)淀粉的交聯(lián)程度和化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)其性質(zhì)影響很大。提高交聯(lián)程度，能提高吸水率，加快藥物釋放速率，并增大平衡溶脹。結(jié)構(gòu)參數(shù)

7、如結(jié)晶度則直接關(guān)系著淀粉產(chǎn)品的物理和機(jī)械性能。當(dāng)結(jié)晶度中等偏下，V一型和B一型兩種結(jié)構(gòu)在無(wú)定形區(qū)共存時(shí)，由其制成的片劑具有最好的釋放特性和最高的機(jī)械硬度。另外，由高直鏈交聯(lián)淀粉制成的片劑，性能特別穩(wěn)定，當(dāng)藥片外形或壓片壓力轉(zhuǎn)變時(shí)，對(duì)藥物的釋放性能影響很小_ljj。     淀粉醋酸酯(starchacetates)淀粉醋酸酯由原淀粉與乙酸酐制備而成，是一種多功能的直接壓片賦形劑，在直接壓片藥方中可充當(dāng)填充黏合劑，并具有控釋效果，可適用于一些新奇的藥方設(shè)計(jì)。淀粉醋酸酯有著與原淀粉不同的溶解性能，較其他變性淀粉的親水能力弱。乙酰基取代的程度對(duì)其物理和機(jī)械性質(zhì)

8、影響特別大，同時(shí)也會(huì)影響到片劑的硬度和藥物的釋放性能。所以，通過(guò)選擇特定取代程度的淀粉醋酸酯就可能獲得所需要的藥物釋放特性。另外，由于相鄰淀粉醋酸酯分子鏈間的強(qiáng)作用力，由其制成的膜具有密集結(jié)構(gòu)和良好的機(jī)械性能，水蒸氣和藥物滲透能力弱，特別適合作為藥物包衣的成膜材料。     羧甲基淀粉鈉(sodiumcarboxymethylstarch)也稱為淀粉乙醇酸鈉，系淀粉羧甲基化衍生物。羧甲基的引入使淀粉粒具有較強(qiáng)的吸濕性和吸水膨脹性。故可用作優(yōu)良的片劑崩解劑。羧甲基淀粉鈉具有良好的流淌性和可壓性，可改善片劑的成型性，增加片劑的硬度而不影響其崩解性。既可用于直

9、接壓片，又適用于濕粒法壓片。一般用量較少就可以顯示出優(yōu)良的崩解性能。對(duì)于疏水性藥物用量就更少，用量過(guò)多會(huì)延長(zhǎng)崩解時(shí)間。另外，羧甲基淀粉鈉水溶液有較高的黏度，還可以用作增稠劑。  3 酶法     酶對(duì)于淀粉的催化水解具有高度的專一性。酶法變性主要是通過(guò)酶的作用，破壞淀粉原有的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生新的結(jié)構(gòu)和性能。酶法制備平安無(wú)毒，產(chǎn)率較高。一些低聚糖類藥物輔料如葡萄糖，也可通過(guò)酶水解淀粉來(lái)制取。     麥芽糊精(mahodextrin)麥芽糊精是由淀粉經(jīng)高溫液化酶作用，再經(jīng)提純、干燥而成，具有甜度低、溶解性好、耐熱

10、性強(qiáng)、吸濕性小和穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，可作為藥用糖的增稠劑和穩(wěn)定劑，也可作為片劑或沖劑的賦形劑和填充劑。噴霧和     流化床干燥的麥芽糊精，對(duì)潤(rùn)滑劑敏感。當(dāng)潤(rùn)滑劑濃度增大，藥片會(huì)由于粒子問(wèn)黏結(jié)性減弱變得疏松，硬度也隨之下降。而滾筒干燥的麥芽糊精由于具有較大的表面積和體積密度，對(duì)潤(rùn)滑劑相對(duì)不敏感，依然保持較強(qiáng)的壓塑性。     環(huán)糊精(cyclodextrin)淀粉經(jīng)環(huán)糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用，產(chǎn)生的糊精兩端的葡萄糖分子以q一1，4糖苷鍵相連，形成立體的閉合的中空筒狀結(jié)構(gòu)，稱為環(huán)糊精。常見(jiàn)的環(huán)糊精包括q一環(huán)糊精、p一環(huán)糊精

11、和y一環(huán)糊精三種類型，目前應(yīng)用較多的為B一環(huán)糊精。B一環(huán)糊精是一種新型輔料，為白色結(jié)晶性粉末，由于其水中溶解度小，隨溫度變化而變化，有利于獲得包合物，且空穴大小較適合藥物分子，故常用于藥物的包合。環(huán)糊精及其衍生物適用于包括多肽和蛋白質(zhì)藥物在內(nèi)的各種處方，能夠增加藥物的溶解度和溶出度，提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，并能掩蓋藥物的不良臭味和降低藥物的刺激性、毒性及副作用。     極限糊精(amylodextrin)極限糊精(也稱直鏈糊精)是一種改性淀粉聚合體。它在水中不溶脹，有很好的黏合性，可充當(dāng)黏合劑。VanderVeen等人實(shí)驗(yàn)表明純極限糊精制成的藥片

12、在水中不會(huì)崩解，可以大大削減藥物的突釋效應(yīng)，適當(dāng)?shù)丶哟髩浩瑝毫Γ谒幬锖?5時(shí)也可以得到穩(wěn)定的藥物釋放。片劑的釋放速率可以通過(guò)轉(zhuǎn)變藥片的厚度來(lái)調(diào)整，也可以用添加易溶的乳糖或疏水的滑石粉進(jìn)行調(diào)節(jié)。RobS等人認(rèn)為水分會(huì)影響極限糊精的黏彈性和壓制性”oj。雖然水分含量低，由其制成的片劑疏松度小，可以增加硬度，但可獵取的最大片劑硬度會(huì)由于粒子間成鍵的削減和彈性系數(shù)的降低而減小。同時(shí)水分會(huì)引起釋放速率的變化，疏松度大，藥物釋放快，很快溶出。在足夠的壓力下，由1017水分含量的極限糊精制成的片劑保持持續(xù)的釋放速率。所以應(yīng)掌握適當(dāng)?shù)乃趾坎拍苁蛊瑒┚哂泻线m的疏松度、硬度和溶出性能。另外，極限糊精也具有

13、潤(rùn)滑作用，會(huì)減弱疏松度的影響，改善片劑的穩(wěn)定性。     部分脫支淀粉(partlydebranchedstarches)部分脫支淀粉是一種多功能的藥用賦形劑，可以充當(dāng)黏合劑、填充劑和崩解劑。Waichiu等人對(duì)支淀粉含量90以上的淀粉酶解脫支，得到的混合物含有游離支淀粉，部分脫支淀粉，以及這兩種淀粉的結(jié)合物，另外還含有占質(zhì)量20以上的短直鏈淀粉”。這些短直鏈淀粉由565個(gè)不等的q一1，4葡萄糖苷鍵組成。干燥后，產(chǎn)品具有明顯的可壓性，能夠吸濕，有潤(rùn)滑助流作用，制成的藥片表面光滑。     4結(jié)束語(yǔ)     目前，纖維素類藥物輔料的價(jià)格比較昂貴，選擇價(jià)格相對(duì)低廉、性能同樣良好的淀粉類藥用輔料，無(wú)疑會(huì)大大降低生產(chǎn)成本，提高經(jīng)濟(jì)效益。所以，在很多片劑的制備中，人們已經(jīng)全部或部分應(yīng)用于淀粉類藥用輔料。信任隨著淀粉輔料性能的不斷改進(jìn)，特別是新型淀粉輔料的消失，其應(yīng)用前景會(huì)越來(lái)越寬闊，并有望提高現(xiàn)有藥劑的質(zhì)量，推動(dòng)制劑技術(shù)的進(jìn)展。     (華南理工高校輕工與食品學(xué)院，廣東廣州510640) 內(nèi)容總結(jié)