有機合成鈀催化在交叉偶聯(lián)反應(yīng)的研究進(jìn)展

1、有機合成鈀催化在交叉偶聯(lián)反應(yīng)的研究進(jìn)展摘要:2010年諾貝爾化學(xué)獎由三位杰出的有機化學(xué)家，理查德· ?？?（ Richard Heck）、根岸英一（ Ei- ichiNegishi）和鈴木章（ Akira Suzuki）分享，他們研究的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)成為構(gòu)建有機化合物分子中碳 - 碳單鍵的重要反應(yīng)，對于學(xué)術(shù)研究產(chǎn)生了重要的影響。由于反應(yīng)條件溫和，化學(xué)選擇性高而被廣泛應(yīng)用于復(fù)雜的藥物和生物活性物質(zhì)的工業(yè)生產(chǎn)。關(guān)鍵詞：鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)； Heck 反應(yīng)； Negishi 反應(yīng)； Suzuki 反應(yīng)Abstract: in 2010 Nobel chemistry prize by

2、three eminent chemist, Richard Hecker (Richard Heck), Gen Anying (Ei- ichiNegishi) and Suzuki Aki (Akira Suzuki) to share, they study the palladium catalyzed cross coupling reactions become important reaction to construct the carbon carbon bond in the molecule of organic compounds, for academic rese

3、arch, produce an important influence. Because of the mild reaction condition, high chemical selectivity and is widely used in drug substances and biological activity of the complex industrial production.Keywords: palladium catalyzed cross coupling reaction; Heck reaction; Negishi reaction; Suzuki re

4、action一、鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的研究背景鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)是一類用于碳碳鍵形成的重要化學(xué)反應(yīng)，在有機合成中應(yīng)用十分廣泛。為制造復(fù)雜的有機材料，需要通過化學(xué)反應(yīng)碳原子集合在一起。但是碳原子在有機分子中與相鄰原子之間的化學(xué)鍵往往非常穩(wěn)定，不易與其他分子發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。以往的方法雖然能使碳原子更加活躍，但是，過于活躍的碳原子卻又會產(chǎn)生大量副產(chǎn)物，而用鈀作為催化劑則可以解決這個問題。鈀原子就像“媒人”一樣，把不同的碳原子吸引到自己身邊，使碳原子之間的距離變得很近，容易結(jié)合也就是“偶聯(lián)”。這樣的反應(yīng)不需要把碳原子激活到很活躍的程度，副產(chǎn)物比較少，因此更加精確而高效。赫克、根岸英一和鈴木章通過實驗發(fā)現(xiàn)，

5、碳原子會和鈀原子連接在一起，進(jìn)行一系列化學(xué)反應(yīng)。這一技術(shù)讓化學(xué)家們能夠精確有效地制出他們需要的復(fù)雜化合物，鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)經(jīng)歷如下三個發(fā)展階一、大約100年前，法國化學(xué)家維克多·格林尼亞發(fā)現(xiàn)，將一個鎂原子同一個碳原子偶聯(lián)在一起，會將額外的電子推向這個碳原子，使得它能夠更容易同另外一個碳原子連接在一起。不過，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這樣的方法在創(chuàng)造簡單的分子時起到了效果，但是在對更為復(fù)雜的分子進(jìn)行合成時，卻在試管里發(fā)現(xiàn)了很多并不需要的副產(chǎn)品。二、早在上世紀(jì)60年代，赫克就為鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)奠定了基礎(chǔ)，1968年，他報告了新的化學(xué)反應(yīng)赫克反應(yīng)，該反應(yīng)使用鈀作為主要的催化劑來讓碳原子連接在一起。

6、三、1977年，根岸英一對其成果進(jìn)行了精練，他使用一種有機氯化物作為催化劑；兩年后，鈴木章發(fā)現(xiàn)使用有機硼化合物的效果會更好。如今，“鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)”被應(yīng)用于許多物質(zhì)的合成研究和工業(yè)化生產(chǎn)。例如合成抗癌藥物紫杉醇和抗炎癥藥物萘普生，以及有機分子中一個體格特別巨大的成員水螅毒素。科學(xué)家還嘗試用這些方法改造一種抗生素萬古霉素的分子，用來滅有超強抗藥性的細(xì)菌。此外，利用這些方法合成的一些有機材料能夠發(fā)光，可用于制造只有幾毫米厚、像塑料薄膜一樣的顯示器?？茖W(xué)界一些人士表示，依托“鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)”，一大批新藥和工業(yè)新材料應(yīng)運而生，這三名科學(xué)家的科研成果如今已經(jīng)成為支撐制藥、材料化學(xué)等現(xiàn)代工業(yè)文明的

7、巨大力量。鈀催化反應(yīng)的應(yīng)用：對制藥工業(yè)舉足輕重諾貝爾化學(xué)獎委員會主席拉爾斯·哲蘭德說：“有人告訴我說，目前25%的合成藥品都由這三種反應(yīng)中的一種制成，因此，他們的發(fā)明對制藥工業(yè)具有舉足輕重的影響。鈀具有非常神奇的屬性，它可以讓兩個不同的碳原子連接在一起，使得它們更靠近并且在非常溫和的環(huán)境下就能發(fā)生反應(yīng)?！比鸬浠始铱茖W(xué)院表示，科學(xué)家已經(jīng)使用鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)人工合成了最開始在海綿中發(fā)現(xiàn)的抗癌藥物，目前，科學(xué)家已經(jīng)開始進(jìn)行臨床測試。而且，科學(xué)家也使用該方法制造出了新的抗體和許多其他有用的藥物，包括抗炎鎮(zhèn)痛藥物萘普生（NAPROXEN）等等。2010年10月6日在瑞典皇家科學(xué)院舉行的新聞發(fā)

8、布會上，瑞典皇家科學(xué)院常任秘書諾爾馬克首先宣讀了獲獎?wù)呙麊?。他說，赫克、根岸英一和鈴木章在“鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)”研究領(lǐng)域作出了杰出貢獻(xiàn)，其研究成果使人類能有效合成復(fù)雜有機物。以鈀為“媒”撮合碳原子碳原子化學(xué)性質(zhì)不活潑，不愿相互結(jié)合。怎么讓這些懶洋洋的碳原子活躍起來，好將它們湊作一堆，一百多年前人們已經(jīng)想到辦法，法國科學(xué)家格林尼亞發(fā)明了一種試劑，利用鎂原子強行塞給碳原子兩個電子，使碳原子變得活躍。這是一項非常重要的成果，使格林尼亞獲得了1912年的諾貝爾化學(xué)獎。但是這樣的方法在合成復(fù)雜大分子的時候有很大局限。人們不能控制活躍的碳原子的行為，反應(yīng)會產(chǎn)生一些無用的副產(chǎn)物。在制造大分子的過程中，副產(chǎn)物

9、生成得非常多，反應(yīng)效率低下。用鈀作為催化劑可以解決這個問題。鈀原子就像“媒人”一樣，把不同的碳原子吸引到自己身邊，使碳原子之間的距離變得很近，容易結(jié)合也就是“偶聯(lián)”，而鈀原子本身不參與結(jié)合。這樣的反應(yīng)不需要把碳原子激活到很活躍的程度，副產(chǎn)物比較少，更加精確而高效。碳?xì)滏I活化這是有機化學(xué)里的一個概念。 是最近幾年興起地一個有機化學(xué)中重要的領(lǐng)域。按反應(yīng)機理上來講，一般為氧化還原型的和復(fù)分解型的，而從催化劑來看，可以分為金屬催化的和非金屬催化的。由于有機化學(xué)可認(rèn)為是定向地斷裂和生成C-X鍵的過程，因此在反應(yīng)中通常需要定位基團，可以高效地構(gòu)筑C-X鍵，但在在些過程中也有這樣一個問題，那就是定位基團的引

10、入使得反應(yīng)原子經(jīng)濟性不高，而如果不引入定位基團，而是直接選擇性地斷裂C-H鍵，進(jìn)一步地發(fā)生其它反應(yīng)，這樣就能高效地構(gòu)筑化合物，提高反應(yīng)效率和原子經(jīng)濟性。 二、鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的合成研究20 世紀(jì) 50 年代過渡金屬開始在有機化學(xué)中發(fā)揮了相當(dāng)大的作用，出現(xiàn)了大量的由過渡金屬催化的構(gòu)建有機化合物分子的反應(yīng)。 一家德國Wacker Chemie AG 以鈀作為催化劑，以空氣氧化乙烯生成乙醛， 這一重要的方法在工業(yè)上稱為 Wacker 法1。Richard Heck 當(dāng)時就職于美國 Delaware 的一家化學(xué)公司，由于受到對化學(xué)生產(chǎn)中 Wacker 法成功應(yīng)用的日漸強烈的好奇心的驅(qū)使，他開始使用鈀

11、作為催化劑進(jìn)行實驗。1968 年，Heck 就其成功的研究工作，以唯一作者的身份發(fā)表了一系列研究論文2- 6。 他報道了以鈀為催化劑， 首先與氯苯生成苯基氯化鈀，后者與乙烯發(fā)生加成反應(yīng)， 隨后發(fā)生消除反應(yīng)， 最終將苯環(huán)連接到乙烯分子上， 從而得到苯乙烯。苯乙烯是塑料聚苯乙烯的主要單體。四年后的 1972 年， 經(jīng)過進(jìn)一步的優(yōu)化研究， Heck 發(fā)現(xiàn)了以他的名字命名的 Heck 反應(yīng)7， 擴大了該反應(yīng)在有機合成中的應(yīng)用范圍，成為構(gòu)建碳 - 碳單鍵最重要的反應(yīng)之一 。 在 Heck 反應(yīng)中， 以鈀為催化劑，鈀首先與含有鹵原子（如氯原子）的鹵代烴結(jié)合，然后再與含有碳碳雙鍵的烯烴結(jié)合 。也就是說，鈀提

12、供了碳原子的會合點，碳原子與鈀原子連接， 所連接的位置正是反應(yīng)期望發(fā)生的部位 。1968 年，F(xiàn)itton 發(fā)現(xiàn)了芳基鹵化物與 Pd(0)生成芳基鈀鹵化物的反應(yīng)8- 9， Heck 利用該反應(yīng)制備了偶聯(lián)反應(yīng)所需要的芳基鈀鹵化物，由此，以鈀為催化劑， 完成了烯烴的芳基化反應(yīng)。 Heck 反應(yīng)及其機理。Heck 反應(yīng)與 Grignard 反應(yīng)相比，具有更好的化學(xué)選擇性 。Grignard 反應(yīng)是第一個獲得諾貝爾化學(xué)獎的有機化學(xué)反應(yīng)，通過格氏反應(yīng)成鍵的方法在有機化學(xué)反應(yīng)中極其重要，格氏試劑使用的是有機鎂鹵化物與極性不飽和鍵化合物反應(yīng) 。但是在構(gòu)建大分子時，格氏反應(yīng)有其局限性，由于格氏試劑的高度活潑性

13、，會與幾種不同的碳原子反應(yīng)，因而反應(yīng)選擇性較差， 產(chǎn)生過多的不需要的副產(chǎn)。Richard Heck 使用了有機鈀鹵化物與非極性的烯烴類化合物，烯烴中的碳原子本身具有弱的活潑性，當(dāng)它與鈀原子結(jié)合后，活潑性增加， 更容易與其它碳原子反應(yīng)， 因而顯示出更好的化學(xué)選擇性 。Heck 反應(yīng)已被用于 100 多種不同的天然產(chǎn)物和生物活性物質(zhì)的合成 。 例如，通過分子內(nèi)的 Heck 反應(yīng)，構(gòu)建了嗎啡的分子骨架，其產(chǎn)物經(jīng)過若干步反應(yīng)后轉(zhuǎn)變?yōu)閱岱龋?Morphine） 10，根岸英一（Ei- ichi Negishi） 和鈴木章（Akira Suzuki） 二人均曾經(jīng)與 1979 年的諾貝爾化學(xué)獎得主 Herb

14、ert Brown 共事， 他們擴展了 Heck 反應(yīng)的應(yīng)用范圍， 改變了 Heck 反應(yīng)對第二個參與反應(yīng)的分子的結(jié)構(gòu)要求。Heck 反應(yīng)中所要求的含有雙鍵的烯烴分子分別被有機鋅分子（Negishi 反應(yīng)） 和有機硼分子（Suzuki反應(yīng)）代替。1976 年 Ei- ichi Negishi 開始研究用于鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的化學(xué)選擇性更好的有機金屬化合物。 他首先使用了有機鋅化合物和有機鋁化合物，理想的實驗結(jié)果促使他嘗試選擇反應(yīng)活性更低的有機金屬化合物，最終在 1977 年， Negishi 以有機鋅化合物作為鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的親核試劑，取得了突破性的進(jìn)展12-13。使用有機鋅化合物代替烯烴分子后，

15、碳原子變得更加的不活潑但是鋅原子可以幫助碳原子與鈀原子結(jié)合，隨后，當(dāng)與鈀原子結(jié)合的碳原子遇到另一個碳原子時， 它們很容易發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)，在反應(yīng)中顯示出高度的精確性， 因而得到較少的副產(chǎn)物， 是選擇性更好的反應(yīng)。與其它的有機金屬化合物，有機鎂化合物或有機鋰化合物反應(yīng)相比， 使用有機鋅化合物，收率更高。因此， Negishi 反應(yīng)也成為構(gòu)建碳碳單鍵的非常重要的方法。Negishi 反應(yīng)同樣被經(jīng)常用于天然物的合成。 例如，來自于海洋中的天然抗病毒物質(zhì) hennoxazole A14（見圖 6） 和 5- HT1A 拮抗劑 15（1997 年禮來公司開發(fā)， 見圖 6） 均采用了 Ne

16、gishi 反應(yīng)。1978 年 Negishi 注意到了在鈀催化劑存在下，有機硼化合物與鹵代烴的反應(yīng)， 但是沒有對其進(jìn)行深入研究。 1979 年， Suzuki 及其合作者在兩篇論文中分別報道了在鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中，在堿存在條件下，有機硼化合物與乙烯基鹵化物和芳基鹵化物的反應(yīng)17- 18， 該反應(yīng)被稱之為 Suzuki 反應(yīng)。 有機硼試劑被堿活化為硼酸酯中間體， 使得有機分子從硼原子轉(zhuǎn)移到鈀原子上更為容易。 Suzuki 反應(yīng)后來被擴展到鹵代烴的偶聯(lián)。 Suzuki 反應(yīng)式如圖 8 所示。 更進(jìn)一步的進(jìn)展是發(fā)現(xiàn)芳基硼酸能夠參與鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，而且所使用的堿，其堿性越弱，反應(yīng)效果越好。 有機

17、硼化合物的穩(wěn)定性及其弱的親核性使該反應(yīng)具有更高的實用價值。 硼是到目 前為止發(fā)現(xiàn)的最溫和的活化試劑， 且毒性比鋅低。 尤其在大規(guī)模應(yīng)用時， 低毒顯示出特別的優(yōu)勢， Suzuki 反應(yīng)廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)。例如， Suzuki 反應(yīng)已用于生產(chǎn)數(shù)以千噸的保護農(nóng)作物的抗病毒農(nóng)藥 Boscalid19- 20（ 1997 年 BASF 公司）（見圖 9）?？共《镜匿宕胚嵘飰A dragmacidin F ,由生活在意大利海濱的海綿體內(nèi)分離得到， 早期實驗室研究表明 dragmacidin F 能影響皰疹病毒和 HIV 病毒的代謝21， dragmacidin F 的合成采用了 Suzuki反應(yīng)（見圖

18、9） 。由于Suzuki 反應(yīng)可以在非常溫和的條件下進(jìn)行，Boscalid 和 dragmacidin F 分子中的很多官能團都可得以穩(wěn)定存在， 因而具有高度的化學(xué)選擇性。化學(xué)家使用鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)來修飾天然藥物， 以提高其藥效 。 萬古霉素（Vancomycin） 是其中一例， 萬古霉素最早于 20 世紀(jì) 50 年代由采自 婆羅洲叢林中的泥土樣品中分離得到 。 現(xiàn)在，萬古霉素用于抗金黃色葡萄球菌和腸球菌， 這些細(xì)菌已經(jīng)對我們常用的抗生素產(chǎn)生了抗藥性 。 這兩種細(xì)菌通常是無害的，但是在移植手術(shù)后也會引起傷口感染等一些問題， 因此， 科學(xué)家正試圖修飾萬古霉素的結(jié)構(gòu)， 使之能有效應(yīng)用于對萬古霉素

19、具有抗藥性的菌株 。通過使用鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)， 他們已經(jīng)合成得到了萬古霉素的類似物， 并用于耐受菌 。正如奇跡般地運用鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成了海洋生物海綿毒素 discodermolide，鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)已成為尋找新藥的重要手段 。 現(xiàn)在， 全球的科學(xué)家都把海洋視為一個巨大的藥物庫 。 他們從海洋生物中分離得到了上千種的物質(zhì)， 對于這些物質(zhì)的研究將帶來進(jìn)一步的科學(xué)發(fā)現(xiàn) 。除了 discodermolide，化學(xué)家還通過鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)， 人工合成了 diazonamide A ，這是一種存在于某種菲律賓海鞘類動物體內(nèi)的物質(zhì) 。 實驗室研究結(jié)果已經(jīng)證明， diazonamide A 能有

20、效對抗結(jié)腸腫瘤細(xì)胞， 并且不具有其它抗癌藥物的副作用 。三、鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的研究進(jìn)展盡管自 Richard Heck 發(fā)現(xiàn) Heck 反應(yīng)已經(jīng)過去了 40 余年，鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)仍在發(fā)展之中 。Heck 反應(yīng) 、Negishi 反應(yīng)和 Suzuki 反應(yīng)以及其后衍生出的許多反應(yīng)已經(jīng)極大地提高了有機合成化學(xué)的效率， 很少有反應(yīng)能夠像鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)這樣對于學(xué)術(shù)研究和工業(yè)生產(chǎn)都具有極其重要的意義 。 利用這些反應(yīng)， 已經(jīng)成功生產(chǎn)了大量的與人們?nèi)?常生活許多方面密切相關(guān)的復(fù)雜分子，包括藥物 、農(nóng)藥和高科技材料， 天然物和生物活性物質(zhì)， 人類因此而獲益匪淺， 這也是這三個反應(yīng)獲得諾貝爾化學(xué)獎

21、的原因所在， 考慮到世界范圍內(nèi)的不斷發(fā)展， 這些反應(yīng)在未來將有可能變得更加重要。在 有 機 合 成 中 " 以 過 渡 金 屬 絡(luò) 合 物 催 化 進(jìn) 行 高選擇性合成 的 研究 一 直 是 一 個活躍的 領(lǐng)域+ 用 普通合 成 手 段 難 于 實 現(xiàn) 的 反 應(yīng)" 有 時 使 用 過 渡 金 屬 絡(luò) 合物 能 夠 在 溫和 條件下 一 步 完 成+ 因 此" 采用金屬絡(luò)合物 作 催 化 劑 來 開 發(fā) 高 選 擇 性6 高 轉(zhuǎn) 化 率 的 有 機 合 成反應(yīng)" 是 十 分令 人感 興 趣的。有 機 合 成 中 一 般 常 用 的 過 渡 金 屬 有 鎳

22、6 鈀6 銅6釕6 銠6 錳 等" 而 其 中 鈀 絡(luò) 合 物 顯 示 出 多 樣 性 催 化 功能。鈀催 化偶 聯(lián)反應(yīng)種 類很 多 " 這里 就 幾類常 用 的 交叉 偶 聯(lián) 反 應(yīng) 催 化 劑 的 研 究 進(jìn) 展 進(jìn) 行 綜 述" 這 幾 類 反應(yīng)這 些 反 應(yīng) 在 合 成天 然 產(chǎn) 物6 聚 合物6 功 能 材料6 液晶6 藥 物 分子 及 生 物活性化合物 中 均 有 廣 泛 的 用 途 E% F 5G鈀催 化交叉偶 聯(lián)反應(yīng)具 有 選擇性好 " 產(chǎn) 率 高 " 合成 步 驟 短 等 優(yōu) 點 # 因 而 在 有 機 合 成 中 的 應(yīng) 用

23、 不 斷 擴展 然 而 # 要 想 進(jìn)一 步 擴 大 此類反應(yīng)的 應(yīng)用 價值需要 繼 續(xù) 在 催 化 劑 的 研 究 方 面 多 做 工 作 開 發(fā) 出 高 性能 " 高 選 擇 性 " 廉 價 的 催 化 劑 來 進(jìn) 行 有 機 合 成相信這方面的 工 作 將 有 利 于 擴 大 此類反應(yīng)的 應(yīng)用 范 圍參考文獻(xiàn)：(1) (a) Schmidt, A. W.; Reddy, K. R.; Kno lker, H.-J. Chem. Rev. 2012,112, 3193 3329(2) Bian, M.; Wang, Z.; Xiong,X.; Sun, Y.; Mate

24、ra, C.; Nicolaou, K. C.; Li, A. J. Am. Chem. Soc. 2012,134, 8078 8081. (3) The 3D representation of 1 was obtained using B3LYP/6-31G*calculations (geometry optimization), using MacSpartan software.(4) Bradshaw, B.; Etxebarria-Jardí, G.; Bonjoch, J. Org. Biomol. Chem.2008, 6, 772 778.(5) For reviews regarding heta