霍奇金淋巴瘤治療思考與最新進展

1、未來？未來？降低毒性降低毒性維持有效維持有效.從傳統(tǒng)治療到靶向治療從傳統(tǒng)治療到靶向治療 CD30于即被于即被1985年發(fā)現(xiàn)存年發(fā)現(xiàn)存在于在于霍奇金淋巴瘤和間變性霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤大細胞淋巴瘤表面，然而針表面，然而針對對CD30的非偶聯(lián)抗體的非偶聯(lián)抗體 cAC10 其臨床活性甚微其臨床活性甚微 而細胞毒藥物因為其毒性過而細胞毒藥物因為其毒性過強亦不可以單獨應用，強亦不可以單獨應用，Brentuximab vedotin通過通過偶聯(lián)細胞毒制劑增加了臨床偶聯(lián)細胞毒制劑增加了臨床活性，同時避免了過高的毒活性，同時避免了過高的毒性反應性反應Expert Rev. Hematol. 6(4)

2、, 361373 (2013)J. Clin. Oncol. 25(19), 27642769 (2007).Br. J. Haematol. 146(2), 171179 2009).Brentuximab vedotin的加入能在保證療效的加入能在保證療效的同時降低死亡率？的同時降低死亡率？%(95% CI)IRF(N=102)ORR75(65,83)CR34(25,44)PRSDPD無法評估402231外周感覺神經病變8%Younes A.et al J Clin Oncol 2012.AETHERA：brentuximab vedotin 對比安對比安慰劑治療移植后高危慰劑治療移植后高

3、危復發(fā)難治復發(fā)難治HL的的III期研究期研究NCT01100502 C 隨機，雙盲，安慰劑對照多中心研究18高危難治HL移植后30-45天ECOG 0或1臟器功能正常RBrentuximab vedotin1.8mg/kg q3wk+BSC安慰劑BSC主要終點：PFS次要終點：OS，安全性最多16個周期11.BEACOPP強化方案的毒性譜強化方案的毒性譜治療時5年10年20年生活質量評估，疲乏生活質量評估，疲乏，認知缺陷，認知缺陷.治療相關死亡治療相關死亡HRQL器官毒性（如心臟）繼發(fā)腫瘤PNPsAML/MDS不育，性功能減退TRM.未來治療方案的演變？未來治

4、療方案的演變？.含含Brentuximab vedotin的改良的改良BEACOPPesc方案方案 藥物藥物給藥時間給藥時間6xBEACOPP6XBrECADD博來霉素d810依托泊苷d1-3200150阿霉素d13540環(huán)磷酰胺d212501250長春新堿d81.4Brentuximab vedotind11.8甲基芐肼d1-7100潑尼松d1-1440達卡巴秦d2-3250地塞米松d1-440CCO Formulary - March 2013.6XBRECADD方案急性毒性反應方案急性毒性反應（n38例）例）不良反應不良反應NCIC-CTC分級分級HD18*III/IVN=447無123

5、43/4血液學毒性1(3%)1(3%)4(11%)32(84%)36(95%)404(90.4%)器官毒性16(42%)14(37%)7(18%)1(3%)1(3%)64(14.3%)Peter Borchmannet.al EHA 2014,#S1292.利妥昔單利妥昔單抗在抗在HL中的應用依據中的應用依據Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 385390CD20的表達（IHC） 98 2030 目前多認為，目前多認為，HL中的中的RS細胞來源于細胞來源于B細胞細胞.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應用中的應用德國霍奇金淋巴瘤組（德國霍奇金淋巴瘤組（GHS

6、G）期研究期研究Rehwald U.e t.al. Blood 2003;101(2):4204.375mg/m2，1周1次，共4次隨訪評估 至少1次標準治療后復發(fā)的CD20+HL5家中心14例患者多中心期研究19992002年1. CD20陽性定義為30的腫瘤細胞CD20抗原表達2. 基線，治療后1周，3個月，6個月及1年應用流式細胞技術檢測外周血CD20陽性淋巴細胞數至少完成至少完成2次次R治療患者的治療患者的有效性和安全性有效性和安全性.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應用中的應用德國霍奇金淋巴瘤組（德國霍奇金淋巴瘤組（GHSG）期研究期研究Rehwald U.e t.al. Blo

7、od 2003;101(2):4204.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應用中的應用德國霍奇金淋巴瘤組（德國霍奇金淋巴瘤組（GHSG）期研究期研究Rehwald U.e t.al. Blood 2003;101(2):4204.1. 11例患者（79）觀察到輸注不良反應，最常見的不良反應為 寒顫(10)，發(fā)熱(7)，鼻炎(3)，惡心(3)，皮膚瘙癢(3)，白細胞減少(2)和頭暈2. 中位有效持續(xù)時間未達到（20月）.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應用中的應用美國美國Stanford研究組開展的研究組開展的期研究期研究Blood. 2003 Jun 1;101(11):4285-9.3

8、75mg/m2，1周1次，共4次隨訪評估 CD20+，CD15，CD30的初治或經治(n10)的HL22例(ECOG 0-2)來自斯坦福和華盛頓大學醫(yī)院19992002年4周期R治療后個月隨訪1次.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應用中的應用美國美國Stanford研究組開展的研究組開展的期研究期研究 中位隨訪中位隨訪13個月，個月，ORR率率100 治療開始中位隨治療開始中位隨訪訪9個月，個月，9例患例患者復發(fā)，其中者復發(fā)，其中7例例來自于來自于PR的患者的患者 復發(fā)患者多有組復發(fā)患者多有組織學轉化，只有織學轉化，只有3例為復發(fā)例為復發(fā)LPHLBlood. 2003 Jun 1;101(

9、11):4285-9.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應用中的應用美國美國Stanford研究組開展的研究組開展的期研究期研究J Clin Oncol. 2014 Mar 20;32(9):912-8.CD20+，CD15，CD30,CD45+的初治或經治(n18)的HL39例(ECOG 0-2)R治療(n=23)R+MR(n=16)主要終點：主要終點：PFS次要終點：次要終點：CR和和ORRA組B組1. R用法：375mg/m2，1周1次，共4次2. R維持用法：375mg/m2，1周1次，4周，6個月間隔，維持2年來自斯坦福和華盛頓大學醫(yī)院19992006年.利妥昔單利妥昔單抗在抗在L

10、PHL中的應用中的應用美國美國Stanford研究組開展的研究組開展的期研究期研究J Clin Oncol. 2014 Mar 20;32(9):912-8. ORR率率100，26例例(67%)患者患者達達CR，13例例(33%)PR 初治和經治患者初治和經治患者間間ORR相似相似.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應用中的應用美國美國Stanford研究組開展的研究組開展的期研究期研究R組中位隨訪組中位隨訪年，年，R+MR組中位隨訪組中位隨訪5年，兩組年，兩組中中位位PFS分別為分別為3年和年和年年兩組兩組OS均未達到均未達到兩兩組治療相關不良反應很少，組治療相關不良反應很少，無無34級

11、不良反應級不良反應.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應用中的應用美國美國Stanford研究組開展的研究組開展的期研究期研究在初治患者中，在初治患者中，R組與組與R+MR組中位組中位PFS分別為分別為年年和和年（年（P）初治患者經治患者在經治患者中，在經治患者中，R組與組與R+MR組中位組中位PFS分別為分別為年年和和年年.利妥昔單利妥昔單抗在抗在LPHL中的應用中的應用美國美國Stanford研究組開展的研究組開展的期研究期研究在初治患者中，在初治患者中，R組與組與R+MR組中位組中位OS均未達到均未達到初治患者經治患者在經治患者中，在經治患者中，R組與組與R+MR組中位組中位OS均未達

12、到均未達到.研究結論研究結論利妥昔單抗在初治和經治NLPHL中均有活性，與惰性NHL一致，R維持治療似乎可以延長緩解時間，但研究樣本量小，結論尚不確定R單藥并不能治愈NLPHL，主要考慮在復發(fā)NLPHL中應用；考慮到NLPHL發(fā)病率低，相關隨機對照臨床研究的開展充滿挑戰(zhàn)鑒于R單藥在NLPHL中出色的有效率和安全性，未來R聯(lián)合化療可能是臨床研究者的合理考慮另外，應注意NLPHL轉化為侵襲性B細胞淋巴瘤的風險，所以強調在長期隨訪中再次活檢的重要性J Clin Oncol. 2014 Mar 20;32(9):912-8.利妥昔單抗在利妥昔單抗在cHL中的應用中的應用Cancer Treatment

13、 Reviews 37 (2011) 385390.正在進行中正在進行中Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 385390. Phase II R-ABVD Versus ABVD for Advanced Stage Classical Hodgkin Lymphoma(NCT00654732) Rituximab in Primary Lymphocyte Predominant Hodgkin s Disease(RIPL) (NCT00346684) Study of Rituximab and Brentuximab Vedotin for Relapsed Classical Hodgkin Lymphoma (NCT01900496) Rituximab and Combinat