心律失常藥物治療中非抗心律失常藥物的應(yīng)用

1、心律失常藥物治療中非抗心律失常藥物的應(yīng)用365 醫(yī)學網(wǎng) 2014-08-26 發(fā)表評論分享作者：李廣平 劉恩照 劉彤（天津醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院）盡管心律失常的介入治療和植入器械治療在心律失常治療中發(fā)揮了重要作用，但心律 失常的治療仍然以藥物治療為基礎(chǔ)。 隨著各種心律失常病理機制研究的深入， 以及各項大規(guī) 模臨床試驗的開展，非傳統(tǒng)抗心律失常藥物的抗心律失常作用日益受到重視， 有關(guān)非抗心律 失常藥物的抗心律失常機制的研究也逐步深入?，F(xiàn)代臨床應(yīng)用的具有抗心律失常作用的非抗心律失常藥物主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI ）/ 血管緊張素 II 受體阻滯劑（ ARB ）、他汀類藥物、多不飽和脂肪酸

2、、醛固酮受體拮抗劑、噻唑烷二酮類藥物、維生素 C, 抗氧化 劑、N-乙酰半胱氨酸、糖皮質(zhì)激素和硝普鈉。1 非抗心律失常藥物與室性心律失常1.1 ACEIs/ARBs 與室性心律失常及心臟性猝死有關(guān) ACEIs 和 ARBs 對室性心律失常防治作用的研究較少， 其結(jié)果也不盡相同 1。一 些研 究提示， ACEIs 和 ARBs 可以降低室性早搏的發(fā)作頻率和復(fù)雜程度，推測可能與 ACEIs糾正心力衰竭患者低鉀血癥和降低交感神經(jīng)活性有關(guān)。一項入選了 15 項隨機對照試驗、共 15104 例近期心肌梗死后患者的薈萃分析顯示， 應(yīng)用 ACEIs 可以使心臟性猝死發(fā)生率下降 20 %，總死亡率下降 17

3、%。另一項入選了 32 項 隨機對照試驗、共 7105 例心力衰竭患者的薈萃分析結(jié)果表明， ACEIs 有減少猝死發(fā)生率的 趨勢，但統(tǒng)計學差異無顯著性。 HOPE 研究的亞組分析提示，對于冠心病高危且不伴顯性 心衰患者應(yīng)用雷米普利 4.5 年可以降低猝死 /心律失常性死亡 /心臟驟停聯(lián)合終點發(fā)生率 21 %。目前，僅有一項研究評價了氯沙坦對高血壓左室收縮功能正?；颊叩目剐穆墒СＷ饔茫Y(jié)果表明氯沙坦未能降低自發(fā)性室性早搏的發(fā)作頻率。ACEIs/ARBs 降低器質(zhì)性心臟病特別是心肌梗死后心臟性猝死的發(fā)生率，這可能與其 改善心肌梗死后心室重構(gòu)和降低交感神經(jīng)激活作用有關(guān)。1.2 n-3PUFAs 與室

4、性心律失常多不飽和脂肪酸（ PUFAs ）, 特別是 n-3PUFAs 具有降低血漿甘油三酯及升高HDL的作用，以往主要作為降脂藥物用于高甘油三酯血癥患者。近年的基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，n-3PUFAs還具有抗心律失常特性 2。 McLennan 等發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用飽和脂肪喂養(yǎng) 3-4 個月的大 鼠進行冠狀動脈結(jié) 扎后 40 %出現(xiàn)室顫，而使用富含 n-3 PUFAs 的飼料喂養(yǎng)大鼠冠狀動脈結(jié)扎后很少出現(xiàn)室顫。這種現(xiàn)象在犬心肌梗死模型中也得到了證實。 GISSI 研究入選 11324 近期心肌梗死患者，隨訪 3.5 年發(fā)現(xiàn) n-3PUFAs 治療使總死亡率下降 20 %，其中猝死發(fā)生 率下降 44%。

5、但是， Merrit 等將 ICD 植入后患者給予魚油治療，平均隨訪 718 天，結(jié)果顯 示魚油并未能降低需要ICD 治療的室速 /室顫發(fā)生率。 SOFA 研究（ n-3PUFAs 和室性心律失常研究）共入選 546 例既往發(fā)作室速 /室顫并且植入 ICD 的患者，平均隨訪 356 天，魚油 治療后需 要 ICD 干預(yù)的室速 / 室顫發(fā)生率無顯著性降低。由此可見，植入ICD 后患者應(yīng)用n-3PUFAs 并不能減少需要 ICD 治療的室性心律失常的發(fā)生。2 非抗心律失常藥物與心房顫動2.1 ACEIs/ARBs 與心房顫動隨機對照試驗分析提示， ACEIs 和 ARBs 可以減少心力衰竭和高血壓

6、患者房顫的發(fā)生 率。研究表明， 腎素-血管緊張素系統(tǒng) （RAS ）激活在心房顫動 （房顫） 的發(fā)生和維持中發(fā) 揮重要作用， 應(yīng)用ACEIs和ARBs阻斷RAS可逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)，減輕間質(zhì)纖維化，使房顫持續(xù)時間縮短。此外，ACEIs 或 ARBs 還可能通過抑制交感神經(jīng)活性、抗炎、抗氧化及對離 子通道的直接作用等途徑發(fā)揮其抗心律 失常作用。一些隨機對照試驗結(jié)果表明，ACEIs 和ARBs 可以預(yù)防房顫電轉(zhuǎn)復(fù)后的復(fù)發(fā)。一項入選了11 項隨機對照試驗、共 56308 例患者的薈萃分析顯示應(yīng)用 ACEIs 和 ARBs 可使房顫總體危險下降 28 %，其中心力衰竭、心肌梗死 后左室功 能不全及高血壓左室肥

7、厚患者的獲益最大3。此外，動物實驗也提示 ACEIs 或ARBs 可能通過逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)性重構(gòu)預(yù)防房顫的發(fā)生。我們的研究 4表明厄貝沙坦能夠有效預(yù)防犬心房快速起搏導(dǎo)致的心房有效不應(yīng)期縮短及不應(yīng)期離散度增加，使房顫誘發(fā)率下降，提示ARBs 可以有效地阻止心房電重構(gòu)的發(fā)生。ARBs 通過降低血壓、減輕左室肥大、減輕心力衰竭和降低 B 型鈉尿肽水平從而全面預(yù)防房 顫的發(fā)生。 2007 ESH/ESC 高血壓指南中指出，房顫是 ARBs 的適應(yīng)證之一， ARBs 是復(fù) 發(fā)房顫首選的抗高血壓 藥。關(guān)于 ARBs 對房顫一級預(yù)防的研究中，LIFE 和 VALUE 研究顯示 ARBs 治療后新發(fā)房顫率

8、低于 B 受體阻滯劑和鈣拮抗劑。SOLVD 、CHARM 和 Val-HeFT 研究顯示 ARBs 治療后新發(fā)房顫率低于安慰劑。關(guān)于 ARBs 對房顫二級預(yù)防的研究中， ARBs 對房顫復(fù)發(fā)的預(yù)防 作用優(yōu)于安 慰劑和鈣拮抗劑。我們近期的研究顯示RAS 抑制劑對房顫相關(guān)的心房鉀電流及房顫病理基質(zhì) -心房纖維化均有明顯影響，從而可能從一定程度上降低房顫發(fā)生風險5,6 。此外，對于無心臟手術(shù)病史的患者而言，ACEI 及 ARB 與低心室率存在相關(guān)關(guān)系。2.2 他汀類藥物與心房顫動多項研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)， CRP 、IL-6 等炎癥因子和房顫的發(fā)生與維持相關(guān)，房顫心房組織存在炎癥反應(yīng) 7-9。糖皮質(zhì)激素、他

9、汀、RAS 抑制劑對房顫的預(yù)防作用與抑制炎癥過程有關(guān)。 1997 年， Bruins 等最早觀察到炎癥與房顫存在相關(guān)性，研究者發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋術(shù)后 2-3 天是房顫發(fā)生的高峰期，而且與炎癥因子 CRP 的峰值呈明顯相關(guān)；孤立性持續(xù)性房顫患者 的心房組織存在單核細胞浸潤等炎性改變；炎癥標志物 CRP 可能預(yù)測未來房顫的發(fā)生、持 續(xù)、轉(zhuǎn)復(fù)成功率和轉(zhuǎn)復(fù)后復(fù)發(fā)及血栓栓塞危險。我們的薈萃分析發(fā)現(xiàn)， CRP 水平增高與成 功電轉(zhuǎn)復(fù)后房顫復(fù)發(fā)風險增加相關(guān)8,9 。有研究顯示阿托伐他汀使 CRP 明顯下降，且能減少心肌炎性細胞浸潤和間質(zhì)纖維化，進而縮短房顫持續(xù)時間。動物實驗證實，辛伐他汀可以逆轉(zhuǎn)心房快速起搏誘發(fā)的

10、犬心房有效 不應(yīng)期縮短，降低 房顫易感性，縮短房顫持續(xù)時間。并且辛伐他汀預(yù)防快速起搏引起的 L- 型鈣通道 a 單位表達下調(diào)。 Shiroshita-Takeshita 等評價了辛伐他汀對快速心室起搏誘發(fā)的 犬心力衰竭 模型房顫發(fā)生和心房重構(gòu)的影響， 辛伐他汀通過抑制心房纖維母細胞增生和減輕 左室功能不全可減輕 AF 基質(zhì) - 心房纖維化。 Siu 等最先發(fā)現(xiàn)應(yīng)用他汀類藥物可使孤立性持續(xù) 性房顫患者轉(zhuǎn)復(fù)后房顫復(fù)發(fā)危險下降 31 %。隨后的一項研究也提示應(yīng)用他汀類藥物的冠心 病患者發(fā)生房顫的危險下降，且與血漿膽固醇下降無關(guān)。 Loffredo 等人的薈萃分析也表明房 顫患者電轉(zhuǎn)復(fù)術(shù)后應(yīng)用他汀類藥

11、物可降低房顫復(fù)發(fā)率10, 11 。一項隨機單盲安慰劑對照研究，入選 80 例陣發(fā)性房顫患者，阿托伐他汀治療可降低陣發(fā)性房顫復(fù)發(fā)危險，并且房顫發(fā)作減少與 CRP 的降低相關(guān)。 此外，一項研究入選 48 例準 備進行轉(zhuǎn)復(fù)的房顫患者，結(jié)果顯示阿托伐他汀治療組房顫的復(fù)發(fā)危險下降19 %。 ARMYDA-3研究是首個關(guān)于他汀對心臟外科手術(shù)后房顫預(yù)防作用的隨機對照試驗， 發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀降低心臟手術(shù)后房顫風險 61 %。而對于準備進行復(fù)律的房顫患者，普伐他汀治療不能降低轉(zhuǎn)復(fù)后房顫的復(fù)接受心臟外科手術(shù)、14。但是一項研究入選共發(fā)危險。另一項薈萃分析表明， 應(yīng)用他汀降低既往房顫病史、經(jīng)電轉(zhuǎn)復(fù)竇律、左室功能不全或

12、冠心病患者房顫的發(fā)生和復(fù)發(fā)8659 例患者、平均隨訪 2 年，發(fā)現(xiàn)增大他汀劑量未能使房顫進一步減少。一項大規(guī)模隊列研究，共入選 13783 例冠心病患者，其中他汀類藥物未能降低總體房 顫發(fā)生率，但是使合并心力衰竭患者房顫發(fā)生減少。 阿托伐他汀治療的冠脈搭橋術(shù)患者患者 住院期間房顫發(fā)生率也明顯降低。另有研究顯示他汀類藥物預(yù)防陣發(fā)房顫患者 DDDR 起搏 器植入術(shù)后房顫復(fù)發(fā)。 ATAHEB 研究 13顯示阿托伐他汀降低心動過緩患者植入心房或雙腔 起搏器 術(shù)后房顫發(fā)生。關(guān)于 ICD 植入術(shù)后房顫的預(yù)防，他汀類藥物并未顯示理想效果。此 外，氟伐他汀可降低腎功能不全患者房顫風險。 我們完成的一項有關(guān)他汀

13、類藥物預(yù)防房顫的 薈萃分析顯示，他汀治療有效降低心臟術(shù)后房顫發(fā)生率， 但尚缺乏充足證據(jù)支持廣泛應(yīng)用他汀藥物預(yù)防房顫 15 2.3 脂肪細胞因子、氧化應(yīng)激、噻唑烷二酮類藥物與心房顫動Shimano 等 16發(fā)現(xiàn)房顫患者循環(huán)脂聯(lián)素水平與心房重構(gòu)之間有潛在關(guān)聯(lián)。該研究序貫入選304 例患者測定血漿脂聯(lián)素水平、血清 I 型膠原羧基端末肽（ CITP ）和 III 型前膠原 N 端肽（ PIIITP ） 的水平。血漿脂聯(lián)素水平和血清 CITP 水平在持續(xù)性房顫組顯著高于陣發(fā) 性房顫組和對照組。此外，持續(xù)性房顫組脂聯(lián)素水平與 CITP 水平之間存在正相關(guān)。目前的證據(jù)表明心房重構(gòu)是房顫發(fā)生和持續(xù)的主要機制，

14、同時炎癥和氧化應(yīng)激也參與 這一過程。而非通道阻滯劑的多效性， 包括抗炎和抗氧化機制可能有助于改善心房重構(gòu)。 噻 唑烷二酮類藥物 （TZDs ）主要作用于 PPA Y ，除了其胰島素增敏作用外， 此類藥物還有抗 炎、抗氧化、 改善內(nèi)皮功能等多效性作用，其多效性可能帶來有益的心血管保護效應(yīng)， 尤其 是其抗炎和抗氧化機制。 Korantzopoulos 等 17簡要描述了 2 型糖尿病患者經(jīng)羅格列酮治療 后陣發(fā) 性房顫會有顯著的改善。據(jù)此我們推測 TZDs 有助于治療房顫是合理的 18 。在肥胖、 糖尿病和動 脈粥樣硬化患者中均可見到脂肪細胞因子 （脂聯(lián)素、瘦素和內(nèi)臟脂肪素）、 TNF- a 和 I

15、L-6 水平的變化。肥胖、糖尿病和代謝綜合征與房顫風險顯著相關(guān)。匹格列酮能夠改善快速起搏心力衰竭兔的心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)，降低TGF- B1 和 TNF- a 蛋白表達，減少房顫的發(fā)生。因此，我們推測 TZDs 的抗炎、抗氧化和改善心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)作 用有助于糖尿病患者房顫的預(yù)防18:。TZDs也可能通過影響脂肪細胞因子（脂聯(lián)素、瘦素和內(nèi)臟脂肪素），TNF- a和IL-6的水平來降低房顫發(fā)生的風險19:。Shimano 等20通過心室快速起搏建立兔充血性心力衰竭的實驗?zāi)Ｐ停u價匹格列酮 與坎地 沙坦在改善致心律失常性心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)方面的效果。匹格列酮治療后縮短了房顫的持續(xù)時間，縮短了房間傳導(dǎo)時間，改善

16、了心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)，減輕了心房纖維化，其療效與坎地沙坦相當。匹格列酮與坎地沙坦均可降低TGF- 3 1 TNF- a和活化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶的表達，但均不影響 p38-激酶或c-Jun N-端激酶的活化。因此，匹格列酮與坎地沙坦能夠改善充血性心力衰竭導(dǎo)致的心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)，減少 AF 的發(fā)生，推測 PPAR- 丫可能是人類房顫潛在的治療靶點。這些藥物改善心房重構(gòu)的作用機制仍然未被闡明。2.4 n-3PUFAs 與心房顫動Da Cunha 等應(yīng)用犬心房快速起搏模型評價了 n-3PUFAs 對心房電生理特性的急性作 用，結(jié)果顯 示 n-3PUFAs 可以顯著減輕心房快速刺激導(dǎo)致的心房有效不應(yīng)期縮短，

17、即具有 改善心房電重構(gòu)的作用 21 。此外， n-3PUFAs 的抗房顫作用還可能與其穩(wěn)定動脈粥樣硬化 斑塊、抗炎抗氧化、對離子通 道的直接作用及調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能有關(guān)。一項入選了4815 例老年人的前瞻性隊列研究顯示，食用富含大量 PUFAs 的魚類可以降低房顫發(fā)生率， Berry JD等的研究也得出了同樣的結(jié)論 22 。但另一項更大規(guī)模的前瞻性研究未能發(fā)現(xiàn)食用PUFAs與房顫或心房撲動危險下降的相關(guān)性。一項研究發(fā)現(xiàn)，準備進行冠脈搭橋術(shù)的患者，術(shù)前 7 天開始服用 PUFAs 可使術(shù)后房顫發(fā)生率下降 54.4 %，并且明顯縮短住院時間 23 。目前， n-3PUFAs 對心房顫動的防治作用的研

18、究結(jié)果尚存在爭議， 仍需要更多的大規(guī)模隨機對照試 驗的研究結(jié)果 24。2.5 醛固酮受體拮抗劑與心房顫動 動物實驗表明，醛固酮受體拮抗劑能夠預(yù)防心肌纖維化，對室性及房性心律失常均有 一定的預(yù)防作用 25 。依普利酮可以抑制快速心室起搏犬心力衰竭模型房性心律失常的發(fā) 生。 RALES 研究將 1663 例心力衰竭患者隨機分為安體舒通組和安慰劑組， 隨訪 24 個月發(fā) 現(xiàn)安體舒通可以降低猝死發(fā)生率29 %，降低總死亡率 30 %。評價選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮的 EPHESUS 研究入選了 6642 例急性心肌梗死后心力衰竭患者，在心力衰竭標準 治療的基 礎(chǔ)上隨機分為依普利酮組和安慰劑組，隨訪 16 個月后結(jié)果顯示應(yīng)用依普利酮組使 猝死發(fā)生率下降 21 %，總死亡率下降 15 % 26。2.6 其他非抗心律失常藥物與心房顫動一項研究入選 100 例擬